一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物

摘要

本发明公开了一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，属于药物结晶技术领域。本发明将盐酸黄连素、原儿茶酸和氢氧化钠按比例溶解于乙醇水溶液中形成所述原儿茶酸黄连素一水合物晶体。本发明制备方法简便易行，成本低，晶体产率高；且所制得的原儿茶酸黄连素一水合物晶体无引湿性，并且在水中溶解度适中，溶解速率较快，可用来开发其在心血管疾病和抗癌方面的应用。

权利要求

1.一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，其特征在于：其X-射线粉末衍射图案，以衍射角2θ° ± 0.1 表示为：6.3°, 8.6°, 9.5°, 12.5°, 16.8,° 17.2°, 

17.6°, 18.2°, 18.9°, 19.1°, 19.5°, 20.5°, 21.9°, 22.9°, 24.1°, 24.5°, 24.9°, 

25.5°, 26.2°, 27.8°, 29.0°, 30.7°, 31.0°, 31.7°, 34.8°, 36.9°, 37.9  °处有特征衍射峰；

所述结构单元中包括黄连素阳离子、原儿茶酸阴离子和水分子，它们之间的摩尔比为

1:1:1；该水合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：a = 7.9849(5) Å，b = 10.5437(5) Å，c = 14.3621(5) Å，α = 77.983(4)º，β =  82.900(4) º，γ= 78.024(4) º，V = 

1152.82(10) Å3，Z = 2，Dc = 1.462 g/cm3，分子式为 [C20H18NO4]+·[ C7H5O4]-·H2O；

所述结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物在37 ℃的纯水中溶解度为740 mg/L；

150毫克的所述结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物粉末，在900 毫升的纯水中，在100转/分的搅拌条件下，1小时内全部溶解。

2.根据权利要求1所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，其特征在于：在50-130 ℃范围内失去水分子，通过差示扫描量热法测量在200-212 ℃处有一个熔融分解峰。

3.一种如权利要求1所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，其特征在于：无引湿性，在 80 % R.H条件下，仅吸收 0.29 % 的水分。

4.一种如权利要求1 3中任一条所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物~的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）将盐酸黄连素、原儿茶酸和氢氧化钠以摩尔比为1:1:1在 95 vt%的乙醇溶液中混合，在60 ℃加热条件下搅拌1小时；

（2）将步骤（1）所得沉淀过滤，用95 vt%乙醇洗涤，晾干；

（3）将步骤（2）所得固体在无水乙醇中重结晶，得黄色晶体。

说明书

一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物

技术领域

[0001] 本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物。

背景技术

[0002] 药物分子的结晶形式是固体制剂药物发挥药效的关键制约因素。对于特定的药物，盐形、水合物、多晶型等不同的结晶形式决定了不同的药学效果，一种结晶形式可能优于另外一种结晶形式。如，碱性药物的结晶盐通常比游离碱具有更好的溶解性、结晶性、稳定性。用来成盐的常见酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、乳酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、马来酸等。近期，将两种不同的药物分子组合在一起形成药物-药物有机盐，成为一种新的选择（J. Pharm. Sci. 2015, 104, 4207-4216; CrystEngComm. 2014, 16, 7393-7396）。这种具有明确结构的结晶形式比简单的药物组合具有明显的优势。

[0003] 盐酸黄连素具有显著的抑菌作用，是一种经典的治疗肠道感染药物。近年来的研究表明，盐酸黄连素还具有显著的抗心律失常、降低血糖及血脂、抗肿瘤作用。盐酸黄连素水溶性很好，但生物利用度很差，严重制约了其在心血管疾病和抗癌方面的临床应用。另外，盐酸黄连素高的水溶性也造成了极强的苦味和副作用。盐酸黄连素本身具有引湿性，它的不同水合物之间也存在相互转换。因此，寻找黄连素新的结晶形式，成为开发其在心血管疾病和抗癌方面应用的重要突破口。

[0004] 原儿茶酸是一种天然有机酸，具有显著的抑菌性能。原儿茶酸是雪梨、丁香叶、一点红、鸡血藤、丹参等诸多中药材中的有效成分。近年来的研究表明，原儿茶酸除了抑菌作用，还具有抗氧化、抗肿瘤、防治心血管疾病等效果。

[0005] 因此，将黄连素与原儿茶酸这两种天然产物形成药物-药物有机盐的结晶形式，进而改善其溶解性和稳定性，对开发黄连素在心血管疾病和抗癌方面的临床应用具有重要意义。目前尚未有黄连素与原儿茶酸有机盐一水合物结晶形式的公开报道。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提供一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，其制备方法简便易行，晶体结构明确，同时包含黄连素和原儿茶酸两种药物分子，无引湿性，在常规湿度范围水分子可以稳定存在，在水中溶解度适中，溶解速率快，是一种优良的黄连素结晶形式。

[0007] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0008] 一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，其结构单元中包括黄连素阳离子、原儿茶酸阴离子和水分子，它们之间的摩尔比为1:1:1。该水合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：a = 7.9849(5) Å，b = 10.5437(5) Å，c = 14.3621(5) Å，α = 77.983(4)º，β = 82.900(4) º，γ=78.024(4)º，V=1152.82(10)Å3，Z=2，Dc=1.462 g/cm3, 分子式为 [C20H18NO4]+·[ C7H5O4]-·H2O。

[0009] 所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，其X-射线粉末衍射图案，以衍射角2θ°±0.1 表示为：6.3°, 8.6°, 9.5°, 12.5°, 16.8,° 17.2°, 17.6°, 18.2°, 18.9°, 19.1°, 19.5°, 20.5°, 21.9°, 22.9°, 24.1°, 24.5°, 24.9°, 25.5°, 26.2°, 
27.8°, 29.0°, 30.7°, 31.0°, 31.7°, 34.8°, 36.9°, 37.9 °处有特征衍射峰。

[0010] 所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，原儿茶酸阴离子和水分子存在氢键作用。

[0011] 所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，在50-130 ℃范围内可失去水分子，通过差示扫描量热法测量在200-212 ℃开始展现出一个熔融分解峰。

[0012] 所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，无引湿性，在 80 % R.H条件下，仅吸收 0.29 % 的水分。

[0013] 所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，在37 ℃的纯水中溶解度为 740 mg/L 左右，比盐酸黄连素的溶解度显著降低， 但符合用药标准。

[0014] 所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，在水中溶解速率较快，150毫克的样品（含100毫克黄连素）在900 毫升的纯水中，在100转/分的搅拌条件下，1小时内能够全部溶解。

[0015] 所述的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物的制备方法，包括以下步骤：

[0016] （1）将盐酸黄连素、原儿茶酸和氢氧化钠（摩尔比为1:1:1）在 95 vt% 乙醇溶液中混合，在60 ℃加热条件下搅拌1小时；

[0017] （2）将步骤（1）所得沉淀过滤，用95 vt% 乙醇洗涤，晾干；

[0018] （3）将步骤（2）所得固体在乙醇中重结晶，得黄色晶体。

[0019] 本发明的显著优点在于：

[0020] (1) 本方法首次制备出结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，其制备方法简便易行，晶体结构明确，同时包含黄连素和原儿茶酸两种药物分子；

[0021] (2) 原儿茶酸黄连素一水合物晶体结构中，水分子与原儿茶酸之间存在强的氢键作用，使得该水合物在室温下0-95 % 的相对湿度下非常稳定，无引湿性；

[0022] （3）本发明所制备的结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物，在水中溶解度适中，溶解速率快，是一种优良的黄连素结晶形式。

附图说明

[0023] 图1是实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体的x-射线粉末衍射（XRD）图；

[0024] 图2是实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体中的原儿茶酸和水分子之间的氢键作用；

[0025] 图3是实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体的差示扫描量热法(DSC) 图；

[0026] 图4是实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体25 ℃的动态水蒸汽吸附（DVS）图。

具体实施方式

[0027] 为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。实施例

[0028] 将1.86 g盐酸黄连素、0.77 g原儿茶酸及0.2 g氢氧化钠在在60 ℃加热条件下溶于50 mL 95 vt%的乙醇溶液，搅拌1小时，冷却，得到大量黄色沉淀，抽滤，将所得沉淀用95 vt% 乙醇洗涤，晾干；所得粉末在无水乙醇中重结晶，得到原儿茶酸黄连素一水合物晶体。

[0029] 图1是本实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体的XRD图。由图1可知，所制备的晶体，以衍射角2θ°±0.1 表示为： 6.3°, 8.6°, 9.5°, 12.5°, 16.8,° 17.2°, 17.6°, 18.2°, 18.9°, 19.1°, 19.5°, 20.5°, 21.9°, 22.9°, 24.1°, 24.5°, 24.9°, 25.5°, 
26.2°, 27.8°, 29.0°, 30.7°, 31.0°, 31.7°, 34.8°, 36.9°, 37.9 °处有特征衍射峰。

[0030] 图2是本实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体中原儿茶酸和水分子之间的氢键作用情况。由图2可知，所制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体中，原儿茶酸阴离子中的羟基和羧基之间存在两种氢键作用，水分子与原儿茶酸的羧基之间存在对称的氢键作用。

[0031] 图3是本实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体的DSC 图。由图3可见，原儿茶酸黄连素一水合物在 50-130 ℃范围内失去水分子，并在200-212 ℃开始展现出一个熔融分解峰。

[0032] 图4是实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物晶体的DVS图。由图3可见，原儿茶酸黄连素一水合物的结晶形式，无引湿性，在 80 % R.H条件下，仅吸收 0.29 % 的水分，在低湿度范围内，基本不失水。

[0033] 实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物的结晶，在37 ℃的纯水中溶解度为 740 mg/L 左右。

[0034] 实施例制备的原儿茶酸黄连素一水合物的结晶，150毫克的样品（含100毫克黄连素）在900 毫升的纯水中，在100转/分的搅拌条件下，1小时内能够全部溶解。

[0035] 以上所述仅为本发明的较佳实施方式，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。