一种含有缩醛键的聚乙二醇、衍生物及其合成方法

摘要

本发明公开了一种含有缩醛键的聚乙二醇、衍生物及其合成方法，无水惰性气体条件下，以2‑乙烯氧基乙醇和乙酰氯为底物，合成2‑乙烯氧基乙酸乙酯；然后与丙烯醇在冰水浴条件下反应，加入催化剂对甲苯磺酸水合物，合成2‑（1‑（烯丙氧基）乙氧基）乙酸乙酯；然后在碱性条件下水解，得到2‑（1‑（烯丙氧基）乙氧基）乙醇；最后在催化剂DPMK存在的条件下，加入环氧乙烷聚合，得到含有缩醛键的聚乙二醇。本发明提供了一种合成含有缩醛键的聚乙二醇及其衍生物的制备方法，所合成的聚乙二醇末端的双键可以被巯基等官能团取代，羟基也可以被其他的官能团缩取代掉，从而得到一系列的末端带有不同官能团的聚乙二醇。并且，所用的原料比较常见，合成路线简单，污染性低，反应具有较高的效率，有利于其推广应用。

权利要求

1.一种含有缩醛键的聚乙二醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)2-乙烯氧基乙醇与酰氯反应(1.1)在无水条件下，加入1质量份2-乙烯氧基乙醇，2质量份无水碳酸钠固体，30-40质量份二氯甲烷，冰水浴搅拌；

(1.2)将2质量份乙酰氯溶解在10-20质量份二氯甲烷中，逐滴加入到上述步骤(1.1)溶液中，滴加完后，在室温下搅拌过夜，得到产物2-乙烯氧基乙酸乙酯；

(2)2-乙烯氧基乙酸乙酯与丙烯醇反应

(2.1)将2-乙烯氧基乙酸乙酯取1质量份和30-40质量份二氯甲烷冰水浴下混合，搅拌均匀；

(2.2)加入对甲苯磺酸水合物作为催化剂，得到产物2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯；

(3)2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯的水解(3.1)将1质量份的2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯溶解在30-40质量份的四氢呋喃中；

(3.2)加入氢氧化钠溶液，加热回流，搅拌过夜，得到产物2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙醇；

(4)合成末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇

真空条件下，取1质量份2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙醇，以二苯甲基钾为助引发剂，加入30-40份无水四氢呋喃，10-20份环氧乙烷，30-50℃下搅拌过夜，得到末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇，其结构式为：

n为聚合度，其数值为15-950，数均分子量

在800-45000之间。

2.一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，其特征在于：通过权利要求1所述的含有缩醛键的聚乙二醇的合成方法合成末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇，将聚乙二醇末端的羟基通过反应转变成氰基、羧基或氨基，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：其中，n为聚合度，其数值为15-950，,x为取代基，为下列官能团之一：-COOH、-NH2、-CN。

3.一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，其特征在于：通过权利要求1所述的含有缩醛键的聚乙二醇的合成方法合成末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇，将聚乙二醇末端的双键通过加成、氧化反应，转变成巯基，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：其中，n为聚合度，其数值为15-950，Y为取代基，为-SH。

4.一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，其特征在于：通过权利要求1所述的含有缩醛键的聚乙二醇的合成方法合成末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇，将聚乙二醇末端的双键和羟基同时通过反应转变成其他的官能团，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：其中，n为聚合度，其数值为15-950，X、Y分为取代基，其中X为下列官能团之一：-OH-SH-Cl-Br-COOH-NH2-CN-COCl-CONH2Y为下列官能团之一：

-OH-SH-Cl-Br-COOH-NH2-CN-COCl-CONH2

说明书

一种含有缩醛键的聚乙二醇、衍生物及其合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及聚合物合成技术领域，具体是指一种含有缩醛键的聚乙二醇、衍生物及其合成方法。

背景技术

[0002] 聚乙二醇在生物医学领域有着非常广泛的应用，因为它具有着以下的优异性质：1.合成方法简单可控，并且通过阴离子聚合技术可以得到末端官能化的聚合物；2.水中溶解性很好，聚乙二醇在水、磷酸盐缓冲溶液、生理盐水中都具有很高的溶解度；3.对人体的毒副作用小，聚乙二醇以获FDA批准用作多种药物制剂添加物或载体。聚乙二醇的毒性很小，分子量大于1kD的口服，静脉注射或是经过皮肤给药时都是没有毒性的，研究表明，人体每天可以接受聚醚最大摄入量为10mg/kg；4.生物相容性很好，在水溶液中对蛋白质的构象和酶的活性均无有害的影响；5.可以提高药物在血液循环中的时间，优化药物的药代动力学和体内分布；6.在人体内不易被蛋白质吸附,聚乙二醇的链端可以很好的填充水分子的间隙，最小程度的扰乱水的结构，从而使疏水相互作用最小化,聚乙二醇在水中呈现液体一样的状态，变性性和移动性都很好，使得蛋白质没有充足的接触时间去吸附；7.聚乙二醇的骨架结构在生理条件下和绝大多数化学反应条件下都很稳定；8.可以被身体排出，而且在排出体外之前不会被降解。

[0003] 基于聚乙二醇上述的优良性质，其成为目前最常用的生物相容性聚合物之一。另外，通过阴离子聚合技术得到的末端官能化的聚合物，具有更加广阔的应用前景。

发明内容

[0004] 本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种含有缩醛键的聚乙二醇，其具有较强的化学稳定性，具有酸性水解基团和可修饰基团，能够被进一步修饰。

[0005] 本发明的第二个目的是提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物。

[0006] 本发明的第三个目的是提供了一种含有缩醛键的聚乙二醇的合成方法。

[0007] 本发明的第四个目的是提供了一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法。

[0008] 为实现本发明的第一个目的，本发明的技术方案是其结构式为

[0009]

[0010] ，n为聚合度，其数值为15-950，数均分子量在800-45000之间。

[0011] 本发明还提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物，其结构式为

[0012]

[0013] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，x为取代基,为下列官能团之一：

[0014] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0015] 本发明还另外提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物，其结构式为：

[0016]

[0017] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，Y为取代基,为下列官能团之一：

[0018] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0019] 本发明还另外提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物，其结构式为：

[0020]

[0021] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，X、Y分为取代基，其中X为下列官能团之一：

[0022] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0023] Y为下列官能团之一：

[0024] 本发明还提供一种含有缩醛键的聚乙二醇的合成方法，包括以下步骤：

[0025] (1)2-乙烯氧基乙醇与酰氯反应

[0026] (1.1)在无水条件下，加入1质量份2-乙烯氧基乙醇，2质量份无水碳酸钠固体，30-40质量份二氯甲烷，冰水浴搅拌；

[0027] (1.2)将2质量份乙酰氯溶解在10-20质量份二氯甲烷中，逐滴加入到上述步骤(1.1)溶液中，滴加完后，在室温下搅拌过夜，得到产物2-乙烯氧基乙酸乙酯；

[0028] (2)2-乙烯氧基乙酸乙酯与丙烯醇反应

[0029] (2.1)将2-乙烯氧基乙酸乙酯取1质量份和30-40质量份二氯甲烷冰水浴下混合，搅拌均匀；

[0030] (2.2)加入对甲苯磺酸水合物作为催化剂，得到产物2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯；

[0031] (3)2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯的水解

[0032] (3.1)将1质量份的2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯溶解在30-40质量份的四氢呋喃中；

[0033] (3.2)加入氢氧化钠溶液，加热回流，搅拌过夜，得到产物2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙醇；

[0034] (4)合成末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇

[0035] 真空条件下，取1质量份2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙醇，以二苯甲基钾为助引发剂，加入30-40份无水四氢呋喃，10-20份环氧乙烷，30-50℃下搅拌过夜，得到末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇，

[0036] 其结构式为：

[0037] n为聚合度，其数值为15-950，数均分子量在800-45000之间.

[0038] 本发明还提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，

[0039] 末端的官能化，将末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇末端的羟基通过反应转变成氰基、羧基或氨基，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：

[0040]

[0041] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，x为取代基,为下列官能团之一：

[0042] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0043] 本发明还提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，其方案是：末端的官能化，将末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇末端的双键通过加成、氧化反应，转变成巯基，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：

[0044]

[0045] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，Y为取代基，为下列官能团之一：

[0046] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0047] 本发明还提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，其方案是：末端的官能化，将末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇末端的双键和羟基同时通过反应转变成其他的官能团，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：

[0048]

[0049] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，X、Y分为取代基，其中X为下列官能团之一：

[0050] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  －CN  -COCl  -CONH2

[0051] Y为下列官能团之一：

[0052] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0053] 本发明的设计依据和创新机理是：

[0054] (1)本发明得到的聚乙二醇(PEG)末端带有双键，可以通过反应转化成巯基或者其它的基团，羟基也可以被其他的官能团缩取代掉转变成别的官能团，从而会得到一系列的末端带有不同官能团的聚乙二醇(PEG)。因此在生物医学上具有更高的使用价值和更广泛的应用前景；

[0055] (2)本发明得到的聚合物具有良好的亲水性，可以用作药物载体等；

[0056] (3)本发明得到的聚乙二醇可以在酸性条件下水解；

[0057] (4)本发明提供了一种合成含有缩醛键的聚乙二醇及其衍生物的制备方法，所用的原料比较常见，合成路线简单，污染性低，反应具有较高的效率，有利于其推广应用。

[0058] 下面结合具体实施方式对本发明做进一步介绍

具体实施方式

[0059] 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限定，该领域的技术工程师可根据上述发明的内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。

[0060] 实施例所述的分均指重量份。

[0061] 实施例1

[0062] 1. 2-乙烯氧基乙酸乙酯的制备：

[0063] 其合成路线如下：

[0064]

[0065] 制备方法：在无水、氮气条件下，向干燥过的三口瓶中加入1质量份2-乙烯氧基乙醇，2质量份无水碳酸钠固体，20质量份二氯甲烷，冰水浴0℃搅拌0.5h。将2质量份乙酰氯溶解在10质量份二氯甲烷中，1h内缓慢的逐滴加入到上述溶液中，滴加完后，在室温下搅拌过夜，得到产物2-乙烯氧基乙酸乙酯。

[0066] 2. 2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯的制备：

[0067] 其合成路线如下：

[0068]

[0069] 制备方法：将上步产物2-乙烯氧基乙酸乙酯取1质量份和20质量份二氯甲烷冰水浴0℃下混合，搅拌0.5h。加入适量的催化剂对甲苯磺酸水合物，要分批加入，0℃下反应过夜，得到产物2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯。

[0070] 3. 2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙醇的制备

[0071] 其合成路线如下：

[0072]

[0073] 制备方法：将1质量份的2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙酸乙酯溶解在20份的四氢呋喃中，30-40℃搅拌1h使其溶解。加入1％量的浓度为50％的NaOH溶液，65℃加热回流，搅拌过夜，得到产物2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙醇。

[0074] 4.含缩醛键的末端带双键的聚乙二醇(PEG)的制备

[0075] 其合成路线如下：

[0076]

[0077] 制备方法：干燥、氮气条件下，取1质量份2-(1-(烯丙氧基)乙氧基)乙醇，1％含量的二苯甲基钾(DPMK)，加入20质量份无水四氢呋喃，22ml环氧乙烷，35℃反应0.5h，40℃反应2h，50℃反应一天，得到含缩醛键的末端带双键的聚乙二醇(PEG)。

[0078] 实施例2

[0079] 本实施例2提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，具体为：

[0080] 末端的官能化，将末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇末端的羟基通过反应转变成氰基、羧基或氨基，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：

[0081]

[0082] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，x为取代基,为下列官能团之一：

[0083] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0084] 实施例3

[0085] 本发明还提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，其方案是：末端的官能化，将末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇末端的双键通过加成、氧化反应，转变成巯基，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：

[0086]

[0087] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，Y为取代基，为下列官能团之一：

[0088] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0089] 实施例4

[0090] 本发明还提供一种含有缩醛键的聚乙二醇衍生物的合成方法，其方案是：末端的官能化，将末端带双键且具有缩醛键的聚乙二醇末端的双键和羟基同时通过反应转变成其他的官能团，形成结构式如下所述的含有缩醛键的聚乙二醇衍生物：

[0091]

[0092] 其中，n为聚合度，其数值为15-950，X、Y分为取代基，其中X为下列官能团之一：

[0093] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2

[0094] Y为下列官能团之一：

[0095] -OH  -SH  -Cl  -Br  -COOH  -NH2  -CN  -COCl  -CONH2