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2020-03-03

作为MGLUR4的调节剂的3-(4-乙炔基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮衍生物转让专利

申请号 : CN201680007470.8

文献号 : CN107207481B

文献日 :

基本信息:

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法律信息:

相似专利:

发明人 : 芭芭拉·比曼斯 , 沃尔夫冈·古帕 , 乔治·耶施克 , 让-马克·普朗谢 , 安东尼奥·里奇 , 丹尼尔·吕厄 , 埃里克·维埃拉 , 菲奥·奥哈拉

申请人 : 豪夫迈·罗氏有限公司

摘要 :

本发明涉及式I的化合物，其中Y是C‑R1’；R1’是氢、F或Cl；R1是F或Cl；R2是氢或低级烷基；R3是苯基、吡啶基或异噻唑基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置，任选地被一个或多个卤素原子取代；R4是氢或低级烷基；Het是5元杂芳基，其含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被低级烷基、环烷基、低级烷氧基烷基、其中杂原子是O的杂环烷基或被羟基取代的低级烷基取代，或者是二环杂芳环，其含有两个或三个N‑杂原子，选自基团(II)、(III)、(IV)或(V)；或者涉及其药用盐或酸加成盐，涉及外消旋混合物，或涉及其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

权利要求 :

1.一种式I的化合物

其中

Y是C-R1’；

R1’是氢、F或Cl；

1

R是F或Cl；

R2是氢或C1-7烷基；

R3是苯基、吡啶基或异噻唑基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置，任选地被一个或两个卤素原子取代；

R4是氢或C1-7烷基；

Het是5元杂芳基，所述5元杂芳基含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被以下各项取代：C1-7烷基，环烷基，C1-7烷氧基烷基，其中杂原子是O的杂环烷基，或被羟基取代的C1-7烷基，或者是二环杂芳环，所述二环杂芳环含有两个或三个N-杂原子，选自以下基团：或其药用盐或外消旋混合物。

2.根据权利要求1的式IA的化合物，

其中

Het是5元杂芳基，所述5元杂芳基含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被以下各项取代：C1-7烷基，环烷基，C1-7烷氧基烷基，其中杂原子是O的杂环烷基，或被羟基取代的C1-7烷基；

Alk是C1-7烷基；

或其药用盐或外消旋混合物。

3.根据权利要求2的式IA的化合物，所述化合物是(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氢嘧啶-2,

4-二酮

(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-甲基咪唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-4-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-

2,4-二酮

(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-羟基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基三唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噁唑-5-基-六氢嘧啶-2,

4-二酮

(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-3-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-

2,4-二酮

(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噁唑-3-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-

2,4-二酮

(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噁唑-5-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-

2,4-二酮

(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-5-基-六氢嘧啶-2,

4-二酮

(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-5-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-

2,4-二酮

(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-1,6-二甲基二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6S)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮，或(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氢呋喃-3-基]吡唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮。

4.根据权利要求1的式IB的化合物

其中

Het是二环杂芳环，所述二环杂芳环含有两个或三个N-杂原子，选自以下基团：Alk是C1-7烷基；

或其药用盐或外消旋混合物。

5.根据权利要求4的式IB的化合物，所述化合物是(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-六氢嘧啶-2,4-二酮，或(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。

6.根据权利要求1的式IC的化合物

其中

R3是苯基、吡啶基或异噻唑基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置，并且其中苯基被一个或两个卤素原子取代；

Het是5元杂芳基，所述5元杂芳基含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被以下各项取代：C1-7烷基，环烷基，C1-7烷氧基烷基，其中杂原子是O的杂环烷基，或被羟基取代的C1-7烷基；

Alk是C1-7烷基；

或其药用盐或外消旋混合物。

7.根据权利要求6的式IC的化合物，所述化合物是(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-异噻唑-4-基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[4-[2-(2,5-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-

4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮

(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-

4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮

(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮，或(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。

8.根据权利要求1的式ID的化合物

其中

R1是Cl或F；

Y是CH或CCl；

Het是5元杂芳基，所述5元杂芳基含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被以下各项取代：C1-7烷基，C1-7烷氧基烷基或被羟基取代的C1-7烷基；

Alk是C1-7烷基；

或其药用盐或外消旋混合物。

9.根据权利要求8的式ID的化合物，所述化合物是(6S)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮，或(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物，其中，所述药用盐是酸加成盐。

11.一种用于制备如权利要求1至10中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：a)在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中用R2-I烷基化式I-1的化合物，得到式I-2的化合物

2

其中R是C1-7烷基并且其余取代基如权利要求1中所述，或者如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或b)使式5的化合物

与NaH在THF或DMF中反应，

得到式I-1的化合物

其中所述取代基如权利要求1中所述，或

如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或c)使式9的化合物

与式2的化合物

在Bis-(tpp)-Pd(II)Cl2、Et3N、TPP、CUI存在下在DMF或THF中反应，得到式I-1的化合物

其中所述取代基如权利要求1中所述，或

如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。

12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物和药用赋形剂。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、mGluR4介导的癌症、抑郁症和2型糖尿病。

说明书 :

作为MGLUR4的调节剂的3-(4-乙炔基苯基)六氢嘧啶-2,4-二

酮衍生物

[0001] 本发明涉及式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] Y是C-R1’；
[0005] R1’是氢、F或Cl；
[0006] R1是F或Cl；
[0007] R2是氢或低级烷基；
[0008] R3是苯基、吡啶基或异噻唑基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置，任选地被一个或两个卤素原子取代；
[0009] R4是氢或低级烷基；
[0010] Het是5元杂芳基，其含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被以下各项取代：低级烷基，环烷基，低级烷氧基烷基，其中杂原子是O的杂环烷基，或被羟基取代的低级烷基，或者是二环杂芳环，其含有两个或三个N-杂原子，选自以下基团：
[0011] 或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
[0012] 已经惊人地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。
[0013] 代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。
[0014] 其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
[0015] 第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。
[0016] mGluR4 PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的治疗剂以及帕金森病中的疾病调节剂出现。
[0017] 帕金森病(Parkinson’s disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质(SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)，运动不能(akinesia)，震颤(tremor)，步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂，左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。
[0018] 激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放来降低抑制性和兴奋性突触后电势。
[0019] 寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体的退化的新型药物是尤其让人感兴趣的。正构mGluR4激动剂L-AP4在PD的6-OHDA啮齿动物模型中已经显示神经保护作用并且第一个正变构调节剂(-)-PHCCC在用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。这些研究提供了有说服力的临床前证据，其表明mGluR4激活剂不仅对于PD的症状治疗，而且还潜在地作为用于此适应症的疾病调节剂，构成有效的方法。
[0020] 选择性mGluR4调节剂的神经保护作用也被描述于Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003和J.Neurosci.26(27),7222-9,
2006和Mol.Pharmacol.74(5),1345-58,2008中。
[0021] 焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生(Prediger R,等Neuropharmacology 2012；62:115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的一个重要特征。基于mGluR4在涉及焦虑和情绪障碍以及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触前定位，mGluR4激活剂可以代表新一代的抗焦虑治疗剂(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
[0022] Addex在2010年报道了ADX88178在两个焦虑的临床前啮齿动物模型中具有活性：小鼠中的埋珠实验(marble burying test)和小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178还在大鼠EPM实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。
[0023] mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
[0024] 此外，mGluR4调节剂还被证明涉及胰高血糖素分泌抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖尿病的潜力。
[0025] 此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或结直肠癌(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中。mGluR4调节剂因此还可以具有潜在的治疗癌症的作用。
[0026] 提出的mGluR4 PAM的其他作用可以预期用于治疗呕吐(emesis)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、厌食症(anorexia)和自闭症(autism)。
[0027] 式I化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。
[0028] 作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应证有帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症(depression)和2型糖尿病(diabetes type 2)。
[0029] 本发明涉及式I化合物及其药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，其制备方法以及其在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病，并且涉及包含式I化合物的药物组合物。
[0030] 本发明的另一个目的是用于治疗或预防帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I化合物。
[0031] 此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或旋光异构体，或者含有氢、氟、碳、氧或氮的同位素的类似物。
[0032] 不管所述术语是单独出现还是组合出现，以下对本说明书中使用的通用术语的定义都适用。
[0033] 如本文中使用的，术语"低级烷基"表示含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
[0034] 术语“环烷基”表示具有3至6个碳原子的环状烷基。
[0035] 如本文中使用的，术语“低级烷氧基”表示与O原子连接的如上所定义的低级烷基。
[0036] 如本文中使用的，术语“低级烷氧基烷基”表示与低级烷基连接的如上所定义的低级烷氧基。
[0037] 术语“5元杂芳基，其含有两个或三个选自N、O或S的杂原子”涵盖以下基团：
[0038]
[0039]
[0040] 术语“二环杂芳环，其含有两个或三个N-杂原子”涵盖以下基团：
[0041]
[0042] 术语“其中杂原子是O的杂环烷基”表示4或5元环烷基，其中一个碳原子被O代替，例如氧杂环丁烷-3-基或四氢呋喃-3-基。
[0043] 术语"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
[0044] 优选这样的式I的化合物，其中R1和R1’都是氟。
[0045] 本发明的一个实施方案是式IA的化合物
[0046]
[0047] Het是5元杂芳基，其含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被以下各项取代：低级烷基，环烷基，低级烷氧基烷基，其中杂原子是O的杂环烷基，或被羟基取代的低级烷基；
[0048] Alk是低级烷基；
[0049] 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
[0050] 例如以下化合物
[0051] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0052] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0053] (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0054] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0055] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0056] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0057] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0058] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0059] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-甲基咪唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0060] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0061] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0062] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-4-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0063] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0064] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0065] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0066] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0067] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0068] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-羟基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0069] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0070] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0071] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0072] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0073] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0074] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0075] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0076] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0077] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基三唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0078] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0079] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6- 唑-5-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0080] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-3-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0081] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0082] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异 唑-3-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0083] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异 唑-5-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0084] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-5-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0085] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-5-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0086] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0087] (S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-1,6-二甲基二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0088] (6S)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0089] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0090] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
[0091] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
[0092] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮，或
[0093] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氢呋喃-3-基]吡唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮。
[0094] 本发明的另一个目的是式IB的化合物
[0095]
[0096] 其中
[0097] Het是二环杂芳环，其含有两个或三个N-杂原子，选自以下基团：
[0098]
[0099] Alk是低级烷基；
[0100] 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
[0101] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0102] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0103] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-六氢嘧啶-2,4-二酮，或
[0104] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。
[0105] 本发明的另一个目的是式IC的化合物
[0106]
[0107] 其中
[0108] R3是苯基、吡啶基或异噻唑基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置，并且其中苯基被一个或两个卤素原子取代；
[0109] Het是5元杂芳基，其含有两个或三个选自N、O或S的杂原子，任选地被以下各项取代：低级烷基，环烷基，低级烷氧基烷基；其中杂原子是O的杂环烷基，或被羟基取代的低级烷基，
[0110] Alk是低级烷基；
[0111] 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
[0112] 例如以下化合物：
[0113] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0114] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-异噻唑-4-基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0115] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0116] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0117] (6S)-3-[4-[2-(2,5-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0118] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0119] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0120] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0121] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0122] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0123] (6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0124] (6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0125] (6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0126] (6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮，或
[0127] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。
[0128] 本发明的另一个目的是式ID的化合物
[0129]
[0130] 其中
[0131] Y是C-R1’；
[0132] R1’是氢或Cl；
[0133] R1是F或Cl；
[0134] R3是苯基、吡啶基或异噻唑基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置，任选地被一个或两个卤素原子取代；
[0135] Alk是低级烷基；
[0136] 或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
[0137] 例如以下化合物：:
[0138] (6S)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮，或
[0139] (6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。
[0140] 本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1至3中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。
[0141] 式I化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。适用于个体反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，而是，取决于原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料是可商购的或可以通过与以下给出的方法类似的方法，通过说明书中引用的文献所述的或实施例中的方法，或通过本领域中已知的方法制备。
[0142] 本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括：
[0143] a)在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中用R2-I烷基化式I-1的化合物，
[0144]
[0145] 得到式I-2的化合物
[0146]
[0147] 其中R2是低级烷基并且其余取代基如上所述，或
[0148] 如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0149] b)使式5的化合物
[0150]
[0151] 与NaH在THF或DMF中反应，
[0152] 得到式I-1的化合物
[0153]
[0154] 其中取代基如上所述，或
[0155] 如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0156] c)使式9的化合物
[0157]
[0158] 与式2的化合物
[0159]
[0160] 在Bis-(tpp)-Pd(II)Cl2、Et3N、TPP、CUI存在下在DMF或THF中反应，[0161] 得到式I-1的化合物
[0162]
[0163] 其中取代基如上所述，或
[0164] 如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0165] 式I的化合物的制备在方案1至3中和实施例1-64中更详细地进一步描述。
[0166] 方案1
[0167]
[0168] 通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-异噻唑基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物可以例如通过以下方式获得：合适取代的苯胺或氨基吡啶1与合适取代的芳基乙炔2进行Sonogashira偶联以产生所需的式3的乙炔基化合物。使式3的乙炔基化合物与合适取代的式4的氨基酯与光气或光气等效物如三光气或羰基二咪唑(CDI)在存在或不存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如DMF、甲苯或二 烷中反应形成所需的通式5的脲类似物。5用强碱如NaH或KOtBu在溶剂如THF或DMF中闭环形成所需的式I-1的嘧啶-2,4-二酮化合物。经由烷基化引入R2取代基(R2＝低级烷基)形成所需的通式I-2的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-异噻唑基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物(方案1)。
[0169] 一般来说，在某些情况下也可以改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
[0170] 方案2
[0171]
[0172] 通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-异噻唑基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物也可以例如通过以下方式获得：使合适取代的酸7与DPPA反应以形成相应的异氰酸酯，然后使其与合适取代的式4的氨基酯在碱如三乙胺存在下在溶剂如甲苯中反应，得到所需的式8的脲类似物。8用强碱如NaH或KOtBu在溶剂如THF或DMF中闭环形成所需的式9的嘧啶-2,4-二酮化合物。化合物9与合适取代的芳基乙炔2进行Sonogashira偶联得到所需的式2 2
I-1的乙炔基化合物。经由烷基化引入R 取代基(R ＝低级烷基)形成所需的通式I-2的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-异噻唑基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物(方案2)。
[0173] 一般来说，在某些情况下也可以改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
[0174] 方案3
[0175]
[0176] 通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-异噻唑基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物可以例如通过以下方式获得：合适取代的苯胺或氨基吡啶1与合适取代的芳基乙炔2进行Sonogashira偶联以产生所需的式3的乙炔基化合物。使式3的乙炔基化合物与氯甲酸苯酯10反应形成反应性氨基甲酸苯酯11。使中间体11与合适取代的式4的氨基酯在碱如碳酸钾存在下在溶剂如THF或DMF中反应形成所需的通式5的脲类似物。5用强碱如NaH或KOtBu在溶剂如THF或DMF中闭环形成所需的式I-1的嘧啶-2,4-二酮化合物。经由烷基化引入R2取代基(R2＝低级烷基)形成所需的通式I-2的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-异噻唑基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物(方案1)。
[0177] 一般来说，在某些情况下也可以改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
[0178] 生物学测定和数据:
[0179] 利用Ca2+动员体外测定确定对HEK293细胞中表达的重组人mGlu4的EC50值:
[0180] 生成用编码人mGlu4受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu4正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在该培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
[0181] 实验前约24小时，5x104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度的激动剂(2S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(L-AP4)，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录L-AP4的全剂量响应曲线测定L-AP4的EC20。
[0182] 响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-AP4的荧光)，将用使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(实现50％的最大受体激活的药物浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应的％表示的最大响应(见图1)。
[0183] 在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-AP4之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-AP4后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
[0184] 图1：mGlu4PAM Ca2+动员筛选测定和EC50和％Emax值的确定的实验概略的图示。
[0185] 实施例和数据列表：
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196] 式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
[0197] 可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
[0198] 此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
[0199] 如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
[0200] 如之前进一步提及的，式(I)化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的目的。
[0201] 剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
[0202] 制备包含本发明的化合物的药物组合物：
[0203] 以常规方式制备具有以下组成的片剂：
[0204]
[0205] 制备过程
[0206] 1.将成分1、2、3和4以及颗粒与净化水混合。
[0207] 2.将颗粒在50℃干燥。
[0208] 3.使颗粒通过合适研磨设备。
[0209] 4.添加成分5并混合三分钟；在合适压机上压制。
[0210] 制备具有以下组成的胶囊：
[0211]
[0212]
[0213] 制备过程
[0214] 1.将成分1、2和3在合适混合器中混合30分钟。
[0215] 2.添加成分4和5并混合3分钟。
[0216] 3.填充到合适胶囊中。
[0217] 将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器；向其中添加滑石并充分混合。将混合物通过机器填充到合适胶囊例如硬明胶胶囊中。
[0218] 制备具有以下组成的注射液：
[0219] 成分 mg/注射液式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
[0220] 制备过程
[0221] 将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用合适溢额(overage)填充到小瓶中并消毒。
[0222] 实验部分：
[0223] 实施例1
[0224] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0225]
[0226] 步骤1:2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺
[0227] 将二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(826mg，1.18mmol，0.02当量)溶解在100ml THF中。在室温加入2,6-二氟-4-碘苯胺(15g，58.8mmol)和苯基乙炔(7.2g，7.8ml，70.6mmol，1.2当量)。加入三乙胺(29.8g，41ml，0.29mol，5当量)、三苯基膦(617mg，2.35mmol，0.04当量)和碘化铜(I)(112mg，0.58mmol，0.01当量)并将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤三次，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷0:100至40:60梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(12.6g，93％收率)，为黄色固体，MS:m/e＝230.1(M+H+)。
[0228] 步骤2:(R,E)-2-甲基-N-(1-噻唑-2-基亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0229] 将2-乙酰基噻唑(1.5g,11.8mmol)溶解在20ml THF中。加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS 196929-78-9)(1.86g,15.3mmol,1.3当量)和乙醇钛(IV)(5.38g,4.98ml,23.6mmol,2.0当量)并将混合物在65℃搅拌16小时。将反应混合物冷却并加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。形成的悬浮液通过硅藻土过滤并且滤液用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷0:100至60:40梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的(R,E)-2-甲基-N-(1-噻唑-2-基亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.73g,64％收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝231.1(M+H+)。
[0230] 步骤3:(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯[0231] 将乙酸甲酯(1.64g,1.76ml,22.14mmol,3当量)溶解在35ml无水THF中并将溶液冷却至-70℃。在-75℃至-65℃逐滴添加LDA(2.0M，在THF/庚烷/乙苯中)(11ml,22.14mmol,3当量)并在-70℃将混合物搅拌45分钟。在-75℃至-65℃逐滴加入溶解在5ml的无水THF中的三异丙醇氯钛(5.77g,22.14mmol,3当量)并在-70℃将混合物搅拌45分钟。在-75℃至-65℃逐滴加入溶解在10ml的无水THF中的(R,E)-2-甲基-N-(1-噻唑-2-基亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(实施例1，步骤2)(1.7g,7.38mmol)并在-70℃将混合物搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液并将混合物搅拌10分钟。将乙酸乙酯添加至所形成的悬浮液并将混合物搅拌10分钟。形成的悬浮液通过硅藻土过滤并且滤液用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷20:80至100:0梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯(1.72g,77％收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝305.2(M+H+)。
[0232] 步骤4:(3S)-3-氨基-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯
[0233] 将(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯(实施例1，步骤3)(1.7g,5.58mmol)溶解在20ml MeOH中并加入HCl(4N，在二 烷中)(22ml,89.3mmol,15当量)。在室温将混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸发并用饱和Na2CO3溶液萃取和二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过在硅胶柱上利用甲醇:二氯甲烷0:100至10:90梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的(3S)-3-氨基-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯(1.02g,93％收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝201.1(M+H+)。
[0234] 步骤5:(3S)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯
[0235] 将2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)(170mg,0.75mmol,1.5当量)溶解在DMF(2.0ml)中并在室温加入CDI(121mg,0.75mmol,1.5当量)。将混合物在100℃搅拌1小时。向混合物中加入(3S)-3-氨基-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯(实施例1，步骤4)(100mg,
0.50mmol,1.0当量)并在室温搅拌1小时。将反应混合物与 蒸发。将粗产物通过利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的(3S)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯(155mg,68％收率)，为浅黄色固体，MS:m/e＝456.2(M+H+)。
[0236] 步骤6:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-噻唑-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0237] 将(155mg,0.34mmol)(3S)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲酯(实施例1，步骤5)溶解在THF(2ml)中并在室温加入氢化钠(60％，在矿物油中)(20mg,0.51mmol,1.5当量)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。获得所需的(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-噻唑-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮(122mg,85％收率)，为白色固体，MS:m/e＝424.1(M+H+)。
[0238] 步骤7:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0239] 将(122mg,0.29mmol)(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-噻唑-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例1，步骤7)溶解在DMF(2ml)中并在室温加入碳酸铯(141mg,0.43mmol,1.5当量)和碘甲烷(49mg,22ul,0.35mmol,1.2当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物与 蒸发。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮(95mg,76％收率)，为无色油状物，MS:m/e＝438.2(M+H+)。
[0240] 实施例2
[0241] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0242]
[0243] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基咪唑-4-基)丁酸甲酯
[0244] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮开始，获得标题化合物，为褐色油状物，MS:m/e＝198.2(M+H+)。
[0245] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0246] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基咪唑-4-基)丁酸甲酯(实施例2，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝435.3(M+H+)。
[0247] 实施例3
[0248] (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0249]
[0250] 利用类似于实施例1，步骤5和3中描述的化学，通过使用甲苯代替实施例1步骤5中的DMF，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-(2-甲基噻唑-4-基)丁酸二盐酸盐开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝452.2(M+H+)。
[0251] 实施例4
[0252] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0253]
[0254] 步骤1:(R,E)-2-甲基-N-[1-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
[0255] 利用类似于实施例1，步骤2中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酮和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS 196929-78-9)开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝229.1(M+H+)。
[0256] 步骤2:(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙酯
[0257] 将活性锌(0.9g,13.8mmol,3当量)悬浮在15ml THF中并加入氯化铜(I)(470mg,4.6mmol,1当量)。在60℃将混合物搅拌30分钟并逐滴加入2-溴乙酸乙酯(1.3ml,1.96g,
11.5mmol,2.5当量)。在在60℃30分钟之后将混合物冷却至0-5℃并在0-5℃逐滴加入在5ml THF中的(R,E)-2-甲基-N-[1-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺混合物(实施例4，步骤1)(1.05g,4.6mmol)。将混合物在0-5℃搅拌1小时。加入饱和NH4Cl溶液和乙酸乙酯并且将形成的悬浮液通过 过滤。滤液用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷0:100至
100:0梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-
3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙酯(510mg,60％纯度,21％收率)，为黄色油状物，MS:
m/e＝317.2(M+H+)。
[0258] 步骤3:(3S)-3-氨基-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙酯
[0259] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙酯(实施例4，步骤2)开始，获得标题化合物，为浅黄色液体，MS:m/e＝213.1(M+H+)。
[0260] 步骤4:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0261] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，通过利用在甲苯中的三光气代替在DMF中的CDI，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙酯(实施例4，步骤3)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝436.3(M+H+)。
[0262] 实施例5
[0263] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0264]
[0265] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-4-基)丁酸甲酯
[0266] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮，获得标题化合物，为褐色油状物，MS:m/e＝119.1(M+H+)。
[0267] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0268] 利用类似于实施例1，步骤5和6中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-4-基)丁酸甲酯(实施例5，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝421.2(M+H+)。
[0269] 实施例6
[0270] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0271]
[0272] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例5)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝435.3(M+H+)。
[0273] 实施例7
[0274] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0275]
[0276] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(2-甲基吡唑-3-基)丁酸甲酯
[0277] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮开始，获得标题化合物，为橙色油状物，MS:m/e＝199.1(M+H+)。
[0278] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0279] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲基吡唑-3-基)丁酸甲酯(实施例7，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝435.3(M+H+)。
[0280] 实施例8
[0281] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0282]
[0283] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吲唑-3-基)丁酸甲酯
[0284] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酮(CAS 69271-42-7)开始，获得标题化合物，为浅褐色油状物，MS:m/e＝248.2(M+H+)。
[0285] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0286] 利用类似于实施例1，步骤5和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吲唑-3-基)丁酸甲酯(实施例8，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝485.2(M+H+)。
[0287] 实施例9
[0288] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0289]
[0290] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁酸甲酯
[0291] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮(CAS 1515505-67-5)开始，获得标题化合物，为橙色油状物，MS:m/e＝249.2(M+H+)。
[0292] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0293] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁酸甲酯(实施例9，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝485.3(M+H+)。
[0294] 实施例10
[0295] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0296]
[0297] 步骤1:1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮[0298] 将1-(1H-吡唑-3-基)乙酮盐酸盐(1g,6.82mmol)溶解在THF(20ml)中并冷却至0-5℃。分批小心地添加氢化钠(60％分散液，在矿物油中)(655mg,15.0mmol,2.2当量)并将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至0-5℃并加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.45ml,1.36g,8.2mmol,1.2当量)并将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物小心地用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。获得所需的1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮(1.38g,84％收率)，为无色油状物，MS:m/e＝241.3(M+H+)。
[0299] 步骤2:(3S)-3-氨基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁酸甲酯[0300] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮(实施例10，步骤1)开始，通过用HCl裂解步骤搅拌仅10分钟代替1小时，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝314.2(M+H+)。
[0301] 步骤3:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
[0302] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁酸甲酯(实施例10，步骤2)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝551.1(M+H+)。
[0303] 步骤4:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0304] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，通过在60℃代替室温搅拌反应持续2小时，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例10，步骤3)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝421.2(M+H+)。
[0305] 实施例11
[0306] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-甲基咪唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0307]
[0308] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(3-甲基咪唑-4-基)丁酸甲酯
[0309] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙酮开始，获得标题化合物，为橙色油状物，MS:m/e＝198.2(M+H+)。
[0310] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-甲基咪唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0311] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(3-甲基咪唑-4-基)丁酸甲酯(实施例11，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝435.3(M+H+)。
[0312] 实施例12
[0313] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0314]
[0315] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例5)和碘乙烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝449.3(M+H+)。
[0316] 实施例13
[0317] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0318]
[0319] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-乙基吡唑-4-基)丁酸甲酯
[0320] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-乙基吡唑-4-基)乙酮开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝213.1(M+H+)。
[0321] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0322] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-乙基吡唑-4-基)丁酸甲酯(实施例13，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝449.3(M+H+)。
[0323] 实施例14
[0324] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0325]
[0326] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-丁酸甲酯
[0327] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酮(CAS 59942-95-9)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝217.2(M-NH2+H+)。
[0328] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0329] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-丁酸甲酯(实施例14，步骤+1)开始，获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝471.3(M+H)。
[0330] 实施例15
[0331] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-4-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0332]
[0333] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-异噻唑-4-基-丁酸甲酯
[0334] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(异噻唑-4-基)乙酮(CAS 88511-36-8)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝201.1(M+H+)。
[0335] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-4-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0336] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-异噻唑-4-基-丁酸甲酯(实施例15，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色泡沫，MS:m/e＝438.2(M+H+)。
[0337] 实施例16
[0338] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0339]
[0340] 步骤1:1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮[0341] 利用类似于实施例10，步骤1中描述的化学，从1-(1H-吡唑-4-基)乙酮开始，获得标题化合物，为浅黄色液体，MS:m/e＝241.2(M+H+)。
[0342] 步骤2:(3S)-3-氨基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲酯[0343] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮(实施例16，步骤1)开始，通过用HCl裂解步骤搅拌仅10分钟代替1小时，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝315.2(M+H+)。
[0344] 步骤3:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
[0345] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲酯(实施例16，步骤2)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝551.3(M+H+)。
[0346] 步骤4:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0347] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-+二酮(实施例16，步骤3)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝421.2(M+H)。
[0348] 实施例17
[0349] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0350]
[0351] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)丁酸甲酯
[0352] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酮(CAS 1638593-63-1)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝249.2(M+H+)。
[0353] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0354] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)丁酸甲酯(实施例17，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝486.3(M+H+)。
[0355] 实施例18
[0356] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0357]
[0358] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-4-基)戊酸甲酯
[0359] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(CAS 1007518-49-1)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝213.1(M+H+)。
[0360] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0361] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-4-基)戊酸甲酯(实施例18，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝449.2(M+H+)。
[0362] 实施例19
[0363] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0364]
[0365] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和2-碘丙烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝463.3(M+H+)。
[0366] 实施例20
[0367] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0368]
[0369] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和1-碘-2-甲氧基乙烷开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝479.2(M+H+)。
[0370] 实施例21
[0371] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0372]
[0373] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和1-溴-3-甲氧基丙烷开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝493.2(M+H+)。
[0374] 实施例22
[0375] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-羟基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0376]
[0377] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和3-碘丙-1-醇开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝479.2(M+H+)。
[0378] 实施例23
[0379] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0380]
[0381] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和2-碘乙醇开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝465.1(M+H+)。
[0382] 实施例24
[0383] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0384]
[0385] 步骤1:(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0386] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-碘苯胺和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-4-基)丁酸甲酯(实施例5，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝461.1(M+H+)。
[0387] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0388] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例24，步骤1)和3-乙炔基吡啶开始，获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝436.2(M+H+)。
[0389] 实施例25
[0390] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-异噻唑-4-基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0391]
[0392] 步骤1:4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异噻唑
[0393] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从4-溴异噻唑和乙炔基三甲基硅烷开+始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝182.1(M+H)。
[0394] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-异噻唑-4-基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0395] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例24，步骤1)和4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异噻唑(实施例25，步骤1)(通过添加1.5当量的TBAF原位裂解为相应的乙炔)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝442.1(M+H+)。
[0396] 实施例26
[0397] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0398]
[0399] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-3-基)丁酸甲酯
[0400] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基吡唑-3-基)乙酮开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝198.1(M+H+)。
[0401] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0402] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-3-基)丁酸甲酯(实施例26，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝435.1(M+H+)。
[0403] 实施例27
[0404] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0405]
[0406] 步骤1:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-3-基)戊酸甲酯
[0407] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-甲基吡唑-3-基)丙酮开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝212.1(M+H+)。
[0408] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0409] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡唑-3-基)戊酸甲酯(实施例27，步骤1)开始，+获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝449.2(M+H)。
[0410] 实施例28
[0411] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0412]
[0413] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例10)和碘乙烷开始，获得标题化合物，为白色半固体，MS:m/e＝449.2(M+H+)。
[0414] 实施例29
[0415] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0416]
[0417] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例10)和2-碘丙烷开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝463.2(M+H+)。
[0418] 实施例30
[0419] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0420]
[0421] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例10)和1-碘-2-甲氧基乙烷开始，获得标题化合物，为白色半固体，MS:m/e＝479.2(M+H+)。
[0422] 实施例31
[0423] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0424]
[0425] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例10)和1-溴-3-甲氧基丙烷开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝493.2(M+H+)。
[0426] 实施例32
[0427] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0428]
[0429] 步骤1:1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酮[0430] 将(2-(叠氮基甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2g,11.5mmol)溶解在40ml的DMF中。添加丁-3-炔-2-酮(1.96g,28.9mmol,2.5当量),三乙胺(8.04ml,5.84g,57.7mmol,5当量)和碘化铜(I)(5.5g,28.9mmol,2.5当量)并将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷0:100至50:50梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酮(1.3g,47％收率)，为白色固体，MS:m/e＝242.2(M+H+)。
[0431] 步骤2:(S)-3-氨基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸甲酯
[0432] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酮(实施例32，步骤1)开始，通过用HCl裂解步骤搅+拌仅10分钟代替1小时，获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝315.2(M+H)。
[0433] 步骤3:(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0434] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸甲酯(实施例32，步骤2)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝552.2(M+H+)。
[0435] 步骤4:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0436] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例32，步骤3)开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝422.2(M+H+)。
[0437] 实施例33
[0438] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基三唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0439]
[0440] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例32，步骤4)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝436.2(M+H+)。
[0441] 实施例34
[0442] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0443]
[0444] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例32，步骤4)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝436.2(M+H+)。
[0445] 实施例35
[0446] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6- 唑-5-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0447]
[0448] 步骤1:(S)-3-氨基-3-( 唑-5-基)丁酸甲酯
[0449] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-( 唑-5-基)乙酮(CAS 1263378-07-9)开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝185.1(M+H+)。
[0450] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6- 唑-5-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0451] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-( 唑-5-基)丁酸甲酯(实施例35，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝422.1(M+H+)。
[0452] 实施例36
[0453] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0454]
[0455] 步骤1:(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0456] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-碘苯胺和(3S)-3-氨基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲酯(实施例16，步骤2)开始，+获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝577.1(M+H)。
[0457] 步骤2:(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0458] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例36，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝447.0(M+H+)。
[0459] 步骤3:(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0460] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例36，步骤2)和3-乙炔基吡啶开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝422.2(M+H+)。
[0461] 实施例37
[0462] (6S)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0463]
[0464] 步骤1:(S)-3-(3-(2-氯-4-碘苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲酯[0465] 利用类似于实施例1，步骤5中描述的化学，通过利用在甲苯中的三光气代替在DMF中的CDI，从2-氯-4-碘苯胺和(3S)-3-氨基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲酯(实施例16，步骤2)开始，获得作为副产物分离的标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝463.1/465.1(M+H+)。
[0466] 步骤2:(S)-3-(2-氯-4-碘苯基)-6-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0467] 利用类似于实施例1，步骤6中描述的化学，从(S)-3-(3-(2-氯-4-碘苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲酯(实施例37，步骤1)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:
m/e＝431.0/432.9(M+H+)。
[0468] 步骤3:(S)-3-(2-氯-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0469] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(S)-3-(2-氯-4-碘苯基)-6-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例37，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化+合物，为无色油状物，MS:m/e＝459.1/461.1(M+H)。
[0470] 步骤4:(6S)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0471] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(2-氯-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例37，步骤3)和苯乙炔开始，获得标题化合物，为浅黄色泡沫，MS:m/e＝433.1/435.2(M+H+)。
[0472] 实施例38
[0473] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-3-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0474]
[0475] 步骤1:(S)-3-氨基-3-(异噻唑-3-基)丁酸甲酯
[0476] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(异噻唑-3-基)乙酮(CAS 88511-35-7)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝201.1(M+H+)。
[0477] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-3-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0478] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-(异噻唑-3-基)丁酸甲酯(实施例38，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝438.2(M+H+)。
[0479] 实施例39
[0480] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0481]
[0482] 步骤1:(S)-3-氨基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丁酸甲酯
[0483] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(2-甲基噻唑-5-基)乙酮(CAS 43040-02-4)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝216.0(M+H+)。
[0484] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0485] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丁酸甲酯(实施例39，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝452.1(M+H+)。
[0486] 实施例40
[0487] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异 唑-3-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0488]
[0489] 步骤1:(S)-3-氨基-3-(异 唑-3-基)丁酸甲酯
[0490] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(异 唑-3-基)乙酮(CAS 88511-37-9)开始，获得标题化合物，为黄色液体，MS:m/e＝185.1(M+H+)。
[0491] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异 唑-3-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0492] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-(异 唑-3-基)丁酸甲酯(实施例40，步骤1)开始，获得+标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝422.1(M+H)。
[0493] 实施例41
[0494] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异 唑-5-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0495]
[0496] 步骤1:(S)-3-氨基-3-(异 唑-3-基)丁酸甲酯
[0497] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(异 唑-5-基)乙酮(CAS 88511-38-0)开始，获得标题化合物，为褐色油状物，MS:m/e＝185.1(M+H+)。
[0498] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异 唑-5-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0499] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-(异 唑-5-基)丁酸甲酯(实施例41，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝422.2(M+H+)。
[0500] 实施例42
[0501] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-5-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0502]
[0503] 步骤1:(S)-3-氨基-3-(噻唑-5-基)丁酸甲酯
[0504] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(噻唑-5-基)乙酮(CAS 91516-28-8)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝201.0(M+H+)。
[0505] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-5-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0506] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-(噻唑-5-基)丁酸甲酯(实施例42，步骤1)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝438.1(M+H+)。
[0507] 实施例43
[0508] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-5-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0509]
[0510] 步骤1:(S)-3-氨基-3-(异噻唑-5-基)丁酸甲酯
[0511] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(异噻唑-5-基)乙酮(CAS 3684-00-2)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝201.1(M+H+)。
[0512] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异噻唑-5-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0513] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-(异噻唑-5-基)丁酸甲酯(实施例43，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝438.1(M+H+)。
[0514] 实施例44
[0515] (6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0516]
[0517] 步骤1:(S)-3-(3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲酯[0518] 将4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸(194mg,0.766mmol,1.2当量)溶解在甲苯(4.0ml)中并在室温添加Et3N(194mg,0.267ml,1.91mmol,3当量)和DPPA(211mg,0.165ml,0.766mmol,1.2当量)。将混合物在100℃搅拌30分钟。在室温向混合物中加入(3S)-3-氨基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲酯(实施例16，步骤2)(200mg,0.638mmol)并搅拌1小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙酯:庚烷10:90至
100:0梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得在此反应中作为副产物形成的所需的(S)-3-(3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲酯(85mg,31％收率)，为无色油状物，MS:m/e＝433.0/435.1(M+H+)。
[0519] 步骤2:(S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-6-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0520] 利用类似于实施例1，步骤6中描述的化学，从(S)-3-(3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲酯(实施例44，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝401.0/402.9(M+H+)。
[0521] 步骤3:(S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0522] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-6-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例44，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝429.0/431.1(M+H+)。
[0523] 步骤4:(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0524] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例44，步骤3)和苯乙炔开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝451.2/453.1(M+H+)。
[0525] 实施例45
[0526] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0527]
[0528] 步骤1:1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0529] 利用类似于实施例10，步骤1中描述的化学，从1H-吡唑-4-甲酸乙酯和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝271.2(M+H+)。
[0530] 步骤2:1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0531] 将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例45，步骤1)(36.3g,107mmol)溶解在300ml的THF和100ml的MeOH中。在室温添加4N NaOH(80.5ml,
322mmol,3当量)并将混合物搅拌4小时。将有机溶剂蒸发掉并将含水混合物用2N HCl酸化至pH 2。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。获得所需的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(29.5g,定量收率)，为浅黄色固体，MS:m/e＝243.1(M+H+)。
[0532] 步骤3:N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
[0533] 将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例45，步骤2)(22.5g,92.8mmol)悬浮在200ml的THF中并在室温加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(13.6g,139mmol,1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(48.6ml,36g,279mmol,3当量)。在冰冷却下在室温逐滴加入丙基膦酸酐溶液(50％，在乙酸乙酯中)(66.3ml,111mmol,1.2当量)。将混合物在室温搅拌2.5小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物直接用于下一步骤。获得所需的N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(20g,76％收率)，为橙色油状物，MS:m/e＝386.2(M+H+)。
[0534] 步骤4:1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮[0535] N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例45，步骤3)(1g,3.5mmol)溶解在10ml的THF中并在0-5℃逐滴加入乙基溴化镁(3M，在二乙醚中)(1.75ml,5.26mmol,1.5当量)。将混合物在0-5℃搅拌4小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物直接用于下一步骤。获得所需的1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(870mg,98％收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝255.2(M+H+)。
[0536] 步骤5:(S)-3-氨基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲酯
[0537] 利用类似于实施例1，步骤2、3和4中描述的化学，从1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(实施例45，步骤4)开始，通过用HCl裂解步骤搅拌仅15分钟代替1小时，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝328.2(M+H+)。
[0538] 步骤6:(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0539] 利用类似于实施例1，步骤5、6和7中描述的化学，从2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(S)-3-氨基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲酯(实施例45，步骤5)开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝565.1(M++H)。
[0540] 步骤7:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0541] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例45，步骤6)开始，获得标题化合物，为浅黄色泡沫，MS:m/e＝435.2(M+H+)。
[0542] 实施例46
[0543] (S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-1,6-二甲基二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0544]
[0545] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例10)和2-碘乙醇开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝465.2(M+H+)。
[0546] 实施例47
[0547] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0548]
[0549] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例24，步骤1)和1-乙炔基-3-氟苯开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝453.2(M+H+)。
[0550] 实施例48
[0551] (6S)-3-[4-[2-(2,5-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0552]
[0553] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例24，步骤1)和2-乙炔基-1,4-二氟苯开始，获得标题化合物，为白色泡沫，MS:m/e＝471.2(M+H+)。
[0554] 实施例49
[0555] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0556]
[0557] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例24，步骤1)和2-乙炔基-1,4-二氟苯开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝453.2(M+H+)。
[0558] 实施例50
[0559] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0560]
[0561] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例24，步骤1)和1-乙炔基-2-氟苯开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝453.2(M+H+)。
[0562] 实施例51
[0563] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0564]
[0565] 步骤1:(2,6-二氟-4-碘苯基)氨基甲酸苯酯
[0566] 将2,6-二氟-4-碘苯胺(10g,39.2mmol)溶解在100ml的THF中。在室温加入Hunig's碱(7.53ml,5.58g,43.1mmol,1.1当量)和氯甲酸苯酯(5.4ml,6.75g,43.1mmol,1.1当量)并将混合物在60℃搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将剩余物在庚烷中搅拌，滤出并在50℃和<10mbar干燥2小时。获得所需的(2,6-二氟-4-碘苯基)氨基甲酸苯酯(10.3g,70％收率)，为浅褐色固体，MS:m/e＝376.0(M+H+)。
[0567] 步骤2:(S)-3-(3-(2,6-二氟-4-碘苯基)脲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲酯
[0568] 将(2,6-二氟-4-碘苯基)氨基甲酸苯酯(实施例51，步骤1)(1.82g,4.86mmol,1.5当量)溶解在20ml的THF中。在室温加入碳酸钾(1.34g,9.73mmol,3当量)和(S)-3-氨基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲酯(实施例45，步骤5)(1.18g,3.24mmol)并将混合物在60℃搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的(S)-3-(3-(2,6-二氟-4-碘苯基)脲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-+
4-基)戊酸甲酯(300mg,15％收率)，为浅褐色油状物，MS:m/e＝609.1(M+H)。
[0569] 步骤3:(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0570] 利用类似于实施例1，步骤6和7中描述的化学，从(S)-3-(3-(2,6-二氟-4-碘苯基)脲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲酯(实施例51，步骤2)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝591.2(M+H+)。
[0571] 步骤4:(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0572] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例51，步骤3)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝461.0(M+H+)。
[0573] 步骤5:(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0574] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例51，步骤4)和3-乙炔基吡啶开始，获得标题化合物，为白色泡沫，MS:m/e＝436.2(M+H+)。
[0575] 实施例52
[0576] (6S)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0577]
[0578] 将(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)(85mg,0.2mmol)溶解在2ml的1,2-二氯乙烷中。在室温加入环丙基硼酸(35mg,0.4mmol,2当量)、碳酸钠(54mg,0.5mmol,2.5当量)、2,2'-联吡啶(38mg,0.24mmol,1.2当量)和乙酸铜(II)(44mg,0.24mmol,1.2当量)并将混合物在70℃搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用DCM萃取两次。有机层通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度洗脱的急骤色谱法来直接纯化。获得所需的(6S)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(31mg,33％收率)，为白色固体，MS:m/e＝461.3(M+H+)。
[0579] 实施例53
[0580] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0581]
[0582] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例36，步骤2)和1-乙炔基-2-氟苯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝439.2(M+H+)。
[0583] 实施例54
[0584] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0585]
[0586] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例36，步骤2)和1-乙炔基-4-+氟苯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝439.2(M+H)。
[0587] 实施例55
[0588] (6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0589]
[0590] 步骤1:(S)-3-(4-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[0591] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例36，步骤1)和1-乙炔基-2,3-二氟苯开始，获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝587.3(M+H+)。
[0592] 步骤2:(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0593] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(S)-3-(4-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例55，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:+
m/e＝457.2(M+H)。
[0594] 实施例56
[0595] (6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0596]
[0597] 步骤1:(S)-3-(4-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[0598] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例36，步骤1)和1-乙炔基-2,4-二氟苯开始，获得标题化合物，为黄色油状+
物，MS:m/e＝587.3(M+H)。
[0599] 步骤2:(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0600] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(S)-3-(4-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例56，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝457.3(M+H+)。
[0601] 实施例57
[0602] (6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0603]
[0604] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例55，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝471.3(M+H+)。
[0605] 实施例58
[0606] (6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0607]
[0608] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例56，步骤+2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝471.3(M+H)。
[0609] 实施例59
[0610] (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0611]
[0612] 步骤1:(S)-3-(2,6-二氟-4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[0613] 利用类似于实施例1，步骤1中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例36，步骤1)和1-乙炔基-3-氟苯开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝569.3(M+H+)。
[0614] 步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
[0615] 利用类似于实施例1，步骤4中描述的化学，从(S)-3-(2,6-二氟-4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(实施例59，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色泡沫，MS:m/e＝439.2(M+H+)。
[0616] 实施例60
[0617] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0618]
[0619] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和1-碘-2-甲基丙-2-醇开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝493.3(M+H+)。
[0620] 实施例61
[0621] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
[0622]
[0623] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和3-(溴甲基)氧+杂环丁烷开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝491.3(M+H)。
[0624] 实施例62
[0625] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氢呋喃-3-基]吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
[0626]
[0627] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和(RS)-3-溴四氢呋喃开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS:m/e＝491.4(M+H+)。
[0628] 实施例63
[0629] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
[0630]
[0631] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例10)和1-碘-2-甲基丙-2-醇开始，获得标题化合物，为黄色胶状物，MS:m/e＝493.4(M+H+)。
[0632] 实施例64
[0633] (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氢呋喃-3-基]吡唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
[0634]
[0635] 利用类似于实施例1，步骤7中描述的化学，从(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例10)和(RS)-3-碘四+氢呋喃开始，获得标题化合物，为无色胶状物，MS:m/e＝491.4(M+H)。