一种介孔材料及用作药物载体的用途

摘要

本发明公开了一种介孔材料及用作药物载体的用途，该介孔材料为介孔二氧化硅纳米粒，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，以有机溶剂水溶液为溶剂体系，使硅源在碱催化下反应形成，所述模板剂还包括异噻唑啉酮，为由十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比4‑6:1组成的复配模板剂；所述有机溶剂水溶液为二甲基亚砜的水溶液，二甲基亚砜的体积百分浓度为18‑22％。本发明提供的介孔二氧化硅纳米粒对药物的装载能力高，可以提高药物装载量，在作为载体制备药物时可以减少用量，从而降低患者的服用压力；以吉西他滨为例，本发明介孔二氧化硅纳米粒对吉西他滨的装载量约60％，显著优于现有技术。

权利要求

1.一种介孔二氧化硅纳米粒用作药物载体的用途，所述药物为盐酸吉西他滨，其特征在于，该介孔二氧化硅纳米粒通过如下步骤制备得到：步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比4-6:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为18-22%的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂6-8克；

步骤S2，向上述溶液中添加浓氨水搅拌均匀，1升二甲基亚砜水溶液添加24-26mL；

步骤S3，40-50℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加14-16mL，搅拌均匀后恒温静置熟化20-30小时；

步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，540-560℃煅烧4-6小时即得。

说明书

一种介孔材料及用作药物载体的用途

技术领域

[0001] 本发明属于生物材料领域，具体涉及一种介孔材料及用作药物载体的用途。

背景技术

[0002] 介孔二氧化硅材料因其结构稳定而在药物传递方面的应用越来越多。介孔二氧化硅具有粒径可控、易被细胞吞噬、生物相容性好、易于表面功能化、粒子表面积及孔道容量大、载药量大等优点，并且对药物的选择性小，制备方法简便，将有望成为一种理想的药物载体。

[0003] 介孔二氧化硅的合成中主要有四种原料：无机硅源，一般是硅酸钠等无机物或正硅酸乙酯等有机物；表面活性剂，作为模板物质，主要有阳离子型(长链烷基季铵盐等)、阴离子型、非离子型(嵌段共聚物、长链有机胺等)表面活性剂；溶剂：酸或碱。四种物质之间不同的相互作用形成具有特殊形貌结构的介孔二氧化硅。介孔二氧化硅的合成方法有很多，如室温合成法、干粉合成法、微波合成等，但其主要合成过程还是一个溶胶-凝胶过程。对于介孔二氧化硅粒子的合成主要分两步：1、具有亲水亲油性质的表面活性剂，在酸性或碱性溶液里与无机硅源自组装形成有机-无机液晶相，无机硅源水解缩聚形成含表面活性剂的二氧化硅材料；2、通过高温煅烧或其他物理化学方法，除去表面活性剂，即得到介孔二氧化硅材料。

[0004] 但是，目前来讲，介孔二氧化硅材料的载药量仍偏低，如载姜黄素介孔氧化硅纳米粒对乳鼠心肌细胞的保护作用(药学学报，2017)中，介孔二氧化硅纳米粒对姜黄素的装载量仅为14.7％；如载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价(中国现代应用药学，2017)中，介孔二氧化硅对吉西他滨的装载量为(37.31±1.25)％。目前，绝大多数公开的文献中，介孔二氧化硅的载药量约在30％左右，基本没有超过50％的报道。

[0005] 载药量低直接导致患者在使用等剂量的药物活性成分治疗时需要给与更大剂量的药物总量(介孔二氧化硅载体使用量占比太高)，一定程度上增加了患者的用药负担。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提供一种介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法，以显著提高其对药物的装载能力，提高其载药量，用作药物载体时降低患者的用药负担。

[0007] 本发明由如下技术方案得以实现：

[0008] 一种介孔二氧化硅纳米粒，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，以有机溶剂水溶液为溶剂体系，使硅源在碱催化下反应形成，所述模板剂还包括异噻唑啉酮，为由十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比4-6:1组成的复配模板剂；所述有机溶剂水溶液为二甲基亚砜的水溶液，二甲基亚砜的体积百分浓度为18-22％。

[0009] 优选地，硅源优选正硅酸乙酯。

[0010] 优选地，所述碱优选氢氧化钠或浓氨水，或氢氧化钠和浓氨水的混合物。

[0011] 一种介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：

[0012] 步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比4-6:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为18-22％的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂6-8克；

[0013] 步骤S2，向上述溶液中添加氢氧化钠搅拌溶解，1升二甲基亚砜水溶液添加8-12克；

[0014] 步骤S3，40-50℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加14-16mL，搅拌均匀后恒温静置熟化20-30小时；

[0015] 步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，540-560℃煅烧4-6小时即得。

[0016] 一种介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：

[0017] 步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比4-6:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为18-22％的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂6-8克；

[0018] 步骤S2，向上述溶液中添加浓氨水搅拌均匀，1升二甲基亚砜水溶液添加24-26mL；

[0019] 步骤S3，40-50℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加14-16mL，搅拌均匀后恒温静置熟化20-30小时；

[0020] 步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，540-560℃煅烧4-6小时即得。

[0021] 异噻唑啉酮作为模板剂在制备高载药量的介孔二氧化硅纳米粒中的应用。

[0022] 上述介孔二氧化硅纳米粒用作药物载体的用途。

[0023] 本发明的优点：

[0024] 本发明提供的介孔二氧化硅纳米粒对药物的装载能力高，可以提高药物装载量，在作为载体制备药物时可以减少用量，从而降低患者的服用压力；以吉西他滨为例，本发明介孔二氧化硅纳米粒对吉西他滨的装载量约60％，显著优于现有技术(如文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)。

附图说明

[0025] 图1为实施例1制备的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜TEM图；

[0026] 图2为实施例4制备的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜TEM图；

[0027] 图3为实施例1-6和对比实施例1-2制备的介孔二氧化硅纳米粒的药物载药量比较。

具体实施方式

[0028] 下面结合实施例详细介绍本发明的实质性技术方案。

[0029] 实施例1本发明介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0030] 一、实验材料

[0031] 十六烷基三甲基溴化铵，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0032] 异噻唑啉酮，扬州冠扬化工科技有限公司，分析纯；

[0033] 二甲基亚砜，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0034] 氢氧化钠，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，分析纯；

[0035] 正硅酸乙酯，曲阜晨光化工有限公司，分析纯；

[0036] 盐酸吉西他滨，江苏豪森制药有限公司。

[0037] 二、实验方法

[0038] 1、介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0039] 包括如下步骤：

[0040] 步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比5:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为20％的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂7克；

[0041] 步骤S2，向上述溶液中添加氢氧化钠搅拌溶解，1升二甲基亚砜水溶液添加10克；

[0042] 步骤S3，45℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加15mL，搅拌均匀后恒温静置熟化25小时；

[0043] 步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，550℃煅烧5小时即得。

[0044] 2、介孔二氧化硅纳米粒的表征

[0045] 介孔二氧化硅纳米粒的形态应用透射电子显微镜进行观察，使用Formar为支撑膜的铜网，样品通过悬滴法制备。将铜网浸入聚合物溶液中，用滤纸吸去多余的水，晾干，进行观察。介孔二氧化硅纳米粒的粒径和电位采用纳米激光粒度仪测定，即取少量纳米粒分散于超纯水，以1：40的比例稀释成具有均一散射强度的混合物后，于粒度仪测定。

[0046] 纳米粒的形态学特征采用透射电子显微镜测定。

[0047] 3、载药纳米粒的制备(制备方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0048] 精密称取盐酸吉西他滨10mg至10mL量瓶中，用pH7.0PBS溶解并定容。精密称取10mg介孔二氧化硅纳米粒，加入盐酸吉西他滨溶液5mL，在常温下搅拌24h。2000r·min-1高速离心10min，除去未反应的盐酸吉西他滨，PBS离心洗涤2遍，冻干，即得载药纳米粒。

[0049] 4、药物载药量的测定(测定方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0050] 取少量载药纳米粒分散于超纯水，于4℃条件下，14000r·min-1高速离心30min，取上清液，流动相稀释至适当浓度，于252nm处UV测定游离盐酸吉西他滨的含量。

[0051] 载药量按文献公式计算。

[0052] 三、实验结果

[0053] 将介孔二氧化硅纳米粒分散于去离子水后，电压加至5kV，透射电镜观察样品外观。结果显示，介孔二氧化硅纳米粒形貌呈近球形，粒径均一，分散均匀，无明显团聚现象，结果见图1所示。介孔二氧化硅纳米粒直径约150nm。

[0054] 药物载药量的测定结果见效果实施例。

[0055] 实施例2本发明介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0056] 一、实验材料

[0057] 十六烷基三甲基溴化铵，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0058] 异噻唑啉酮，扬州冠扬化工科技有限公司，分析纯；

[0059] 二甲基亚砜，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0060] 氢氧化钠，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，分析纯；

[0061] 正硅酸乙酯，曲阜晨光化工有限公司，分析纯；

[0062] 盐酸吉西他滨，江苏豪森制药有限公司。

[0063] 二、实验方法

[0064] 1、介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0065] 包括如下步骤：

[0066] 步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比4:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为18％的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂6克；

[0067] 步骤S2，向上述溶液中添加氢氧化钠搅拌溶解，1升二甲基亚砜水溶液添加8克；

[0068] 步骤S3，40℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加14mL，搅拌均匀后恒温静置熟化30小时；

[0069] 步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，540℃煅烧6小时即得。

[0070] 2、介孔二氧化硅纳米粒的表征

[0071] 介孔二氧化硅纳米粒的形态应用透射电子显微镜进行观察，使用Formar为支撑膜的铜网，样品通过悬滴法制备。将铜网浸入聚合物溶液中，用滤纸吸去多余的水，晾干，进行观察。介孔二氧化硅纳米粒的粒径和电位采用纳米激光粒度仪测定，即取少量纳米粒分散于超纯水，以1：40的比例稀释成具有均一散射强度的混合物后，于粒度仪测定。

[0072] 纳米粒的形态学特征采用透射电子显微镜测定。

[0073] 3、载药纳米粒的制备(制备方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0074] 精密称取盐酸吉西他滨10mg至10mL量瓶中，用pH7.0PBS溶解并定容。精密称取10mg介孔二氧化硅纳米粒，加入盐酸吉西他滨溶液5mL，在常温下搅拌24h。2000r·min-1高速离心10min，除去未反应的盐酸吉西他滨，PBS离心洗涤2遍，冻干，即得载药纳米粒。

[0075] 4、药物载药量的测定(测定方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0076] 取少量载药纳米粒分散于超纯水，于4℃条件下，14000r·min-1高速离心30min，取上清液，流动相稀释至适当浓度，于252nm处UV测定游离盐酸吉西他滨的含量。

[0077] 载药量按文献公式计算。

[0078] 三、实验结果

[0079] 将介孔二氧化硅纳米粒分散于去离子水后，电压加至5kV，透射电镜观察样品外观。结果显示，介孔二氧化硅纳米粒形貌呈近球形，粒径均一，分散均匀，无明显团聚现象，与实施例1表征结果基本一致。介孔二氧化硅纳米粒直径约150nm。

[0080] 药物载药量的测定结果见效果实施例。

[0081] 实施例3本发明介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0082] 一、实验材料

[0083] 十六烷基三甲基溴化铵，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0084] 异噻唑啉酮，扬州冠扬化工科技有限公司，分析纯；

[0085] 二甲基亚砜，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0086] 氢氧化钠，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，分析纯；

[0087] 正硅酸乙酯，曲阜晨光化工有限公司，分析纯；

[0088] 盐酸吉西他滨，江苏豪森制药有限公司。

[0089] 二、实验方法

[0090] 1、介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0091] 包括如下步骤：

[0092] 步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比6:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为22％的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂8克；

[0093] 步骤S2，向上述溶液中添加氢氧化钠搅拌溶解，1升二甲基亚砜水溶液添加12克；

[0094] 步骤S3，50℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加16mL，搅拌均匀后恒温静置熟化20小时；

[0095] 步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，560℃煅烧4小时即得。

[0096] 2、介孔二氧化硅纳米粒的表征

[0097] 介孔二氧化硅纳米粒的形态应用透射电子显微镜进行观察，使用Formar为支撑膜的铜网，样品通过悬滴法制备。将铜网浸入聚合物溶液中，用滤纸吸去多余的水，晾干，进行观察。介孔二氧化硅纳米粒的粒径和电位采用纳米激光粒度仪测定，即取少量纳米粒分散于超纯水，以1：40的比例稀释成具有均一散射强度的混合物后，于粒度仪测定。

[0098] 纳米粒的形态学特征采用透射电子显微镜测定。

[0099] 3、载药纳米粒的制备(制备方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0100] 精密称取盐酸吉西他滨10mg至10mL量瓶中，用pH7.0PBS溶解并定容。精密称取10mg介孔二氧化硅纳米粒，加入盐酸吉西他滨溶液5mL，在常温下搅拌24h。2000r·min-1高速离心10min，除去未反应的盐酸吉西他滨，PBS离心洗涤2遍，冻干，即得载药纳米粒。

[0101] 4、药物载药量的测定(测定方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0102] 取少量载药纳米粒分散于超纯水，于4℃条件下，14000r·min-1高速离心30min，取上清液，流动相稀释至适当浓度，于252nm处UV测定游离盐酸吉西他滨的含量。

[0103] 载药量按文献公式计算。

[0104] 三、实验结果

[0105] 将介孔二氧化硅纳米粒分散于去离子水后，电压加至5kV，透射电镜观察样品外观。结果显示，介孔二氧化硅纳米粒形貌呈近球形，粒径均一，分散均匀，无明显团聚现象，与实施例1表征结果基本一致。介孔二氧化硅纳米粒直径约150nm。

[0106] 药物载药量的测定结果见效果实施例。

[0107] 实施例4本发明介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0108] 一、实验材料

[0109] 十六烷基三甲基溴化铵，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0110] 异噻唑啉酮，扬州冠扬化工科技有限公司，分析纯；

[0111] 二甲基亚砜，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0112] 浓氨水，广州德树化工有限公司(含量25-28％)，分析纯；

[0113] 正硅酸乙酯，曲阜晨光化工有限公司，分析纯；

[0114] 盐酸吉西他滨，江苏豪森制药有限公司。

[0115] 二、实验方法

[0116] 1、介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0117] 包括如下步骤：

[0118] 步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比5:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为20％的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂7克；

[0119] 步骤S2，向上述溶液中添加浓氨水搅拌溶解，1升二甲基亚砜水溶液添加25mL；

[0120] 步骤S3，45℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加15mL，搅拌均匀后恒温静置熟化25小时；

[0121] 步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，550℃煅烧5小时即得。

[0122] 2、介孔二氧化硅纳米粒的表征

[0123] 介孔二氧化硅纳米粒的形态应用透射电子显微镜进行观察，使用Formar为支撑膜的铜网，样品通过悬滴法制备。将铜网浸入聚合物溶液中，用滤纸吸去多余的水，晾干，进行观察。介孔二氧化硅纳米粒的粒径和电位采用纳米激光粒度仪测定，即取少量纳米粒分散于超纯水，以1：40的比例稀释成具有均一散射强度的混合物后，于粒度仪测定。

[0124] 纳米粒的形态学特征采用透射电子显微镜测定。

[0125] 3、载药纳米粒的制备(制备方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0126] 精密称取盐酸吉西他滨10mg至10mL量瓶中，用pH7.0PBS溶解并定容。精密称取10mg介孔二氧化硅纳米粒，加入盐酸吉西他滨溶液5mL，在常温下搅拌24h。2000r·min-1高速离心10min，除去未反应的盐酸吉西他滨，PBS离心洗涤2遍，冻干，即得载药纳米粒。

[0127] 4、药物载药量的测定(测定方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0128] 取少量载药纳米粒分散于超纯水，于4℃条件下，14000r·min-1高速离心30min，取上清液，流动相稀释至适当浓度，于252nm处UV测定游离盐酸吉西他滨的含量。

[0129] 载药量按文献公式计算。

[0130] 三、实验结果

[0131] 将介孔二氧化硅纳米粒分散于去离子水后，电压加至5kV，透射电镜观察样品外观。结果显示，介孔二氧化硅纳米粒形貌呈近球形，粒径均一，分散均匀，无明显团聚现象，结果见图2所示。介孔二氧化硅纳米粒直径约150nm。

[0132] 药物载药量的测定结果见效果实施例。

[0133] 实施例5本发明介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0134] 一、实验材料

[0135] 十六烷基三甲基溴化铵，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0136] 异噻唑啉酮，扬州冠扬化工科技有限公司，分析纯；

[0137] 二甲基亚砜，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0138] 浓氨水，广州德树化工有限公司(含量25-28％)，分析纯；

[0139] 正硅酸乙酯，曲阜晨光化工有限公司，分析纯；

[0140] 盐酸吉西他滨，江苏豪森制药有限公司。

[0141] 二、实验方法

[0142] 1、介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0143] 包括如下步骤：

[0144] 步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比4:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为18％的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂6克；

[0145] 步骤S2，向上述溶液中添加浓氨水搅拌溶解，1升二甲基亚砜水溶液添加24mL；

[0146] 步骤S3，40℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加14mL，搅拌均匀后恒温静置熟化30小时；

[0147] 步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，540℃煅烧6小时即得。

[0148] 2、介孔二氧化硅纳米粒的表征

[0149] 介孔二氧化硅纳米粒的形态应用透射电子显微镜进行观察，使用Formar为支撑膜的铜网，样品通过悬滴法制备。将铜网浸入聚合物溶液中，用滤纸吸去多余的水，晾干，进行观察。介孔二氧化硅纳米粒的粒径和电位采用纳米激光粒度仪测定，即取少量纳米粒分散于超纯水，以1：40的比例稀释成具有均一散射强度的混合物后，于粒度仪测定。

[0150] 纳米粒的形态学特征采用透射电子显微镜测定。

[0151] 3、载药纳米粒的制备(制备方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0152] 精密称取盐酸吉西他滨10mg至10mL量瓶中，用pH7.0PBS溶解并定容。精密称取10mg介孔二氧化硅纳米粒，加入盐酸吉西他滨溶液5mL，在常温下搅拌24h。2000r·min-1高速离心10min，除去未反应的盐酸吉西他滨，PBS离心洗涤2遍，冻干，即得载药纳米粒。

[0153] 4、药物载药量的测定(测定方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0154] 取少量载药纳米粒分散于超纯水，于4℃条件下，14000r·min-1高速离心30min，取上清液，流动相稀释至适当浓度，于252nm处UV测定游离盐酸吉西他滨的含量。

[0155] 载药量按文献公式计算。

[0156] 三、实验结果

[0157] 将介孔二氧化硅纳米粒分散于去离子水后，电压加至5kV，透射电镜观察样品外观。结果显示，介孔二氧化硅纳米粒形貌呈近球形，粒径均一，分散均匀，无明显团聚现象，结果见图2所示。介孔二氧化硅纳米粒直径约150nm。

[0158] 药物载药量的测定结果见效果实施例。

[0159] 实施例6本发明介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0160] 一、实验材料

[0161] 十六烷基三甲基溴化铵，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0162] 异噻唑啉酮，扬州冠扬化工科技有限公司，分析纯；

[0163] 二甲基亚砜，百灵威科技有限公司，分析纯；

[0164] 浓氨水，广州德树化工有限公司(含量25-28％)，分析纯；

[0165] 正硅酸乙酯，曲阜晨光化工有限公司，分析纯；

[0166] 盐酸吉西他滨，江苏豪森制药有限公司。

[0167] 二、实验方法

[0168] 1、介孔二氧化硅纳米粒的制备

[0169] 包括如下步骤：

[0170] 步骤S1，以十六烷基三甲基溴化铵和异噻唑啉酮按照质量比6:1作为复配模板剂加入到体积百分浓度为22％的二甲基亚砜水溶液中，常温搅拌使复配模板剂完全溶解；1升二甲基亚砜水溶液添加复配模板剂8克；

[0171] 步骤S2，向上述溶液中添加浓氨水搅拌溶解，1升二甲基亚砜水溶液添加26mL；

[0172] 步骤S3，50℃条件下向步骤S2所得溶液中添加正硅酸乙酯，1升二甲基亚砜水溶液添加16mL，搅拌均匀后恒温静置熟化20小时；

[0173] 步骤S4，熟化结束后离心，洗涤，560℃煅烧4小时即得。

[0174] 2、介孔二氧化硅纳米粒的表征

[0175] 介孔二氧化硅纳米粒的形态应用透射电子显微镜进行观察，使用Formar为支撑膜的铜网，样品通过悬滴法制备。将铜网浸入聚合物溶液中，用滤纸吸去多余的水，晾干，进行观察。介孔二氧化硅纳米粒的粒径和电位采用纳米激光粒度仪测定，即取少量纳米粒分散于超纯水，以1：40的比例稀释成具有均一散射强度的混合物后，于粒度仪测定。

[0176] 纳米粒的形态学特征采用透射电子显微镜测定。

[0177] 3、载药纳米粒的制备(制备方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0178] 精密称取盐酸吉西他滨10mg至10mL量瓶中，用pH7.0PBS溶解并定容。精密称取10mg介孔二氧化硅纳米粒，加入盐酸吉西他滨溶液5mL，在常温下搅拌24h。2000r·min-1高速离心10min，除去未反应的盐酸吉西他滨，PBS离心洗涤2遍，冻干，即得载药纳米粒。

[0179] 4、药物载药量的测定(测定方法参照文献：载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)

[0180] 取少量载药纳米粒分散于超纯水，于4℃条件下，14000r·min-1高速离心30min，取上清液，流动相稀释至适当浓度，于252nm处UV测定游离盐酸吉西他滨的含量。

[0181] 载药量按文献公式计算。

[0182] 三、实验结果

[0183] 将介孔二氧化硅纳米粒分散于去离子水后，电压加至5kV，透射电镜观察样品外观。结果显示，介孔二氧化硅纳米粒形貌呈近球形，粒径均一，分散均匀，无明显团聚现象，结果见图2所示。介孔二氧化硅纳米粒直径约150nm。

[0184] 药物载药量的测定结果见效果实施例。

[0185] 对比实施例1

[0186] 与实施例1相比，模板剂仅含有十六烷基三甲基溴化铵，但总量相同；其他参数一致。

[0187] 结果，制备得到的介孔二氧化硅纳米粒也呈近球形，但是粒径稍小，约为100nm。

[0188] 药物载药量的测定结果见效果实施例。

[0189] 对比实施例2

[0190] 与实施例1相比，溶剂体系为纯水溶液，但总体积相同；其他参数一致。

[0191] 结果，制备得到的介孔二氧化硅纳米粒也呈近球形，但是粒径稍小，约为100nm。

[0192] 药物载药量的测定结果见效果实施例。

[0193] 效果实施例

[0194] 实施例1-6以及对比实施例1-2制备的载药纳米粒药物载药量的测定结果如表1和图3所示，从下表和图3可以明显看出，本发明提供的介孔二氧化硅纳米粒对药物的装载能力高，可以提高药物装载量。以本发明提供的介孔二氧化硅纳米粒作为载体制备药物时可以减少用量，从而降低患者的服用压力。这种技术效果与模板剂的种类以及溶剂体系有关。

[0195] 表1实施例1-6以及对比实施例1-2制备的载药纳米粒药物载药量的测定结果[0196]  药物载药量(％，n＝3)
实施例1 66.34±2.74
实施例2 63.62±2.98
实施例3 64.85±2.95
实施例4 60.78±3.07
实施例5 58.35±3.16
实施例6 59.09±2.83
对比实施例1 35.34±2.18
对比实施例2 35.94±1.93

[0197] 本发明提供的介孔二氧化硅纳米粒对药物的装载能力高，可以提高药物装载量，在作为载体制备药物时可以减少用量，从而降低患者的服用压力；以吉西他滨为例，本发明介孔二氧化硅纳米粒对吉西他滨的装载量约60％，显著优于现有技术(如文献载吉西他滨介孔二氧化硅纳米粒的制备及其抗肿瘤活性评价，中国现代应用药学，2017)。