一种马来酸阿法替尼片的制备方法

摘要

本发明公开一种马来酸阿法替尼片的制备方法，其包含以下步骤：1)按重量份计，分别称取各原料，2)将马来酸阿法替尼、稀释剂、聚乙二醇和内加硫酸钙混合均匀，加热至60～70℃，达到预定温度后保温10～15min，室温冷却，整粒后再加入崩解剂、外加硫酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片，3)将片剂进行包衣即得，所得片剂质量稳定、含量均匀，具有良好体外溶出行为。

权利要求

1.一种马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：（1）按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼25 40份、稀释剂100 150份、聚乙二醇30 40~ ~ ~份、硫酸钙10 20份、崩解剂3 5份、硬脂酸镁0.1 0.5份、二氧化硅1 2份、胃溶型薄膜包衣预~ ~ ~ ~混剂5 6份，备用；

~

（2）将马来酸阿法替尼、稀释剂、聚乙二醇和内加硫酸钙混合均匀，加热至60 70℃，达~到预定温度后保温10 15min，室温冷却，整粒后再加入崩解剂、外加硫酸钙、硬脂酸镁、二氧~化硅混合均匀，压片；

（3）将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片；

所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素PH101以4 6:1的质量比组成；

~

所述的聚乙二醇为聚乙二醇PEG6000；

所述的崩解剂为交联聚维酮。

2.根据权利要求1马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，所述的内加硫酸钙和外加硫酸钙的质量比为1:2 4。

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3.根据权利要求2马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，所述的内加硫酸钙和外加硫酸钙的质量比为1:3。

4.根据权利要求1马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素PH101以5:1的质量比组成。

5.根据权利要求1马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，所述的胃溶型薄膜包衣预混剂为欧巴代®295B680002。

说明书

一种马来酸阿法替尼片的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼片的制备方法。

背景技术

[0002] 马来酸阿法替尼由勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)研发，于2013年7月12日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2013年9月25日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，于2014年1月17日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由勃林格殷格翰上市销售，商品为

[0003] 马来酸阿法替尼的化学名称为：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐，结构式为：

[0004]

[0005] 分子式：C32H33ClFN5O11，分子量：718.1，为白色至棕黄色粉末，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙腈中不溶。目前在美国市场上销售的剂型为片剂，主要用于治疗表皮生长因子(EGFR)受体1突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

[0006] 经研究表明，马来酸阿法替尼在高温条件下可能发生氧化反应，产生氧化杂质12，故常需在处方中加入抗氧化剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，防止氧化反应产生，所述的氧化杂质12结构式为：

[0007]

[0008] 另一方面，马来酸阿法替尼在高湿条件下极易水解，化学稳定性较差，易产生杂质A，使得活性成分减少，水解降解产物增加，所述的杂质A结构式为：

[0009]

[0010] 因此，阿法替尼片剂常见的制备工艺有：粉末直接压片法或干法制粒压片法，如公开号为：CN 105456222A的中国专利申请“马来酸阿法替尼片及其制备方法”采用粉末直压片的方法制备片剂，工艺简单，操作简便，但马来酸阿法替尼盐呈细针状形态，导致针状物的随机排列及长度而造成的堆积密度的较小和流动性较差，采用直接压片法进行制备，易造成在直接压缩制程期间片剂的顶裂或迭层、可压缩性差，同时降低片剂的含量均匀性。

[0011] 另有公开号为：CN 106074427 A的中国专利申请“一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法”，采用干法制粒压片法制备片剂，改善了流动性，但干法制粒是在机械力的作用下制粒，制粒过程质量控制比较困难，颗粒性质的重复性比较差，易产生细粉，制得的颗粒一般较硬且不规则、压制的片剂脆碎度也很高，易出现麻面现象。

[0012] 热熔制颗粒法是近年来国外新兴的一种制粒技术，是将熔点较低的固体熔化后作为液体粘合剂使粉末成粒的一种技术。制粒过程不必使用水或有机溶剂，可避免药物水解和有机溶剂残留；免除干燥步骤，节能省时，一步制粒，大大地缩短生产周期。目前没有关于应用热熔制颗粒法制备马来酸阿法替尼片的相关报道。

发明内容

[0013] 本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种马来酸阿法替尼片的制备方法，所得片剂质量稳定、含量均匀，具有良好体外溶出行为。

[0014] 具体地，本发明通过以下技术方案实现以上目的：

[0015] 一种马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

[0016] (1)按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼25～40份、稀释剂100～150份、聚乙二醇30～40份、硫酸钙10～20份、崩解剂3～5份、硬脂酸镁0.1～0.5份、二氧化硅1～2份、胃溶型薄膜包衣预混剂5～6份，备用；

[0017] (2)将马来酸阿法替尼、稀释剂、聚乙二醇和内加硫酸钙混合均匀，加热至60～70℃，达到预定温度后保温10～15min，室温冷却，整粒后再加入崩解剂、外加硫酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片；

[0018] (3)将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片。

[0019] 进一步地，所述的内加硫酸钙和外加硫酸钙的质量比为1:2～4。

[0020] 优选地，所述的内加硫酸钙和外加硫酸钙的质量比为1:3。

[0021] 进一步地，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素PH101以4～6:1的质量比组成。

[0022] 优选地，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素PH101以5:1的质量比组成。

[0023] 进一步地，所述的聚乙二醇为聚乙二醇PEG4000、聚乙二醇PEG6000、聚乙二醇PEG8000、聚乙二醇PEG10000、聚乙二醇PEG20000中的至少一种。

[0024] 优选地，所述的聚乙二醇为聚乙二醇PEG6000。

[0025] 进一步地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、多甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的至少一种。

[0026] 优选地，所述的崩解剂为交联聚维酮。

[0027] 进一步地，所述的胃溶型薄膜包衣预混剂为 295B680002。

[0028] 具体地，上述步骤(2)中的热熔制粒过程是在流化床中进行，具体的参数为：设置风机频率为30～50Hz，物料温度为60～70℃，加热时间为10～15min。

[0029] 本发明人在马来酸阿法替尼片的制备过程中，采用热熔制粒工艺进行颗粒的制备，意外发现使用流动性较差的甘露醇结合微晶纤维素作为稀释剂，制得的片剂具有较佳的性能，外观光洁，硬度较好，脆碎度较低，片重差异少，含量均匀，而以流动性较佳的乳糖或甘露醇的类似物山梨醇替换甘露醇，并结合微晶纤维素作为稀释剂，制得片剂各方面性能明显降低，尤其以山梨醇结合微晶纤维素作为稀释剂使用，制得的片剂各方面性能降低最为明显。推测甘露醇在热熔过程中发生由结晶体转变为无定形的变化，进一步与马来酸阿法替尼、内加硫酸钙和聚乙二醇相互作用，形成球形度较高的颗粒。

[0030] 此外，本发明人将硫酸钙以内加和外加的方式应用于马来酸阿法替尼片的制备，结果发现，内加硫酸钙可显著改善热熔制粒工艺制得的颗粒的完整性，而外加硫酸钙可显著改善片剂的可压性，使制得的片剂具有较佳的含量均匀度和体外溶出性能，且质量稳定，杂质形成少，取得了意料不到的技术效果。

[0031] 另一方面，本发明人证实采用本发明所示的热熔制粒工艺，制得的片剂成品体外溶出性能与原研片剂 相似，溶出性良好，且其水解杂质A无增长趋势(详见附图2)，显著优于采用湿法制粒工艺制备马来酸阿法替尼片(水解杂质A呈明显增长趋势，详见附图1)，表明采用热熔制粒工艺制得的马来酸阿法替尼片具有较佳的稳定性，可有效抑制水解杂质A的生成。同时，采用本发明的处方以干法制粒压片法工艺进行制备，制得的马来酸阿法替尼片溶出RSD％较大，明显大于采用本发明工艺制得的马来酸阿法替尼片和原研片剂 表明采用热熔制粒工艺制得的马来酸阿法替尼片具有较佳的溶出性能。

[0032] 此外，本发明人还意外地发现，通过严格控制马来酸阿法替尼热暴露条件(温度不超过70℃，且受热时间(达到预定温度后)不超过15分钟，此后迅速室温下降温)，进行马来酸阿法替尼片的制备，无需加入BHT，即可有效降低杂质的总量，与含有BHT的片剂比较，杂质总量差异不显著，稳定性较佳，取得了较佳的效果。

[0033] 与现有技术相比，本发明的优势在于：

[0034] (1)采用本发明所示工艺制得的马来酸阿法替尼片外观光洁，硬度较好，脆碎度较低，片重差异少，含量均匀，具有良好的体外溶出行为，与原研片剂相似，并且质量稳定，可有效抑制杂质生成，降低杂质总量，提高药物的安全性。

[0035] (2)本发明采用内加和外加硫酸钙的方式用于制备马来酸阿法替尼片，可显著改善热熔制粒工艺制得的颗粒的完整性，改善片剂的可压性，使制得的片剂具有较佳的含量均匀度和体外溶出性能，并可提高片剂稳定性，减少杂质生成。

[0036] (3)采用本发明所示工艺不存在溶剂残留的问题，且免除干燥，节能省时，一步制粒，大大缩短生产周期。

附图说明

[0037] 图1本发明马来酸阿法替尼片与原研片剂溶出曲线图。

[0038] 图2采用湿法制粒压片工艺制得的马来酸阿法替尼片的色谱图。

[0039] 图3采用本发明所示工艺制得的马来酸阿法替尼片的色谱图。

具体实施方式

[0040] 以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。

[0041] 实施例1-3和对比例1-10马来酸阿法替尼片的制备

[0042] 实施例1-3马来酸阿法替尼片的组成见下表所示：

[0043]

[0044]

[0045] 对比例1-7马来酸阿法替尼片的组成见下表所示：

[0046]

[0047] 对比例8-10马来酸阿法替尼片的组成见下表所示：

[0048]

[0049] 实施例1马来酸阿法替尼片的制备：

[0050] (1)按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼29.56g、甘露醇118g、微晶纤维素PH10124g、聚乙二醇PEG6000 30g、硫酸钙10g、交联聚维酮3.6g、硬脂酸镁0.5g、二氧化硅2g、胃溶型薄膜包衣预混剂( 295B680002)5.4g，备用；

[0051] (2)将马来酸阿法替尼、甘露醇、微晶纤维素PH101、聚乙二醇PEG6000和内加硫酸钙(2.5g)混合均匀，加热至70℃，达到预定温度后保温15min，室温冷却，整粒后再加入交联聚维酮、外加硫酸钙(7.5g)、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片；

[0052] (3)将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂( 295B680002)进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片。

[0053] 实施例2和3马来酸阿法替尼片的制备参考实施例1所示。

[0054] 对比例1-7马来酸阿法替尼片的制备参考实施例1所示。

[0055] 对比例8马来酸阿法替尼片的制备：

[0056] (1)按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼29.56g、甘露醇118g、微晶纤维素PH10124g、聚乙二醇PEG6000 30g、硫酸钙10g、交联聚维酮3.6g、硬脂酸镁0.5g、二氧化硅2g、胃溶型薄膜包衣预混剂( 295B680002)5.4g，备用；

[0057] (2)将马来酸阿法替尼、甘露醇、微晶纤维素PH101、聚乙二醇PEG6000和硫酸钙混合均匀，加热至70℃，达到预定温度后保温15min，室温冷却，整粒后再加入交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片；

[0058] (3)将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂( 295B680002)进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片。

[0059] 对比例8的制备与实施例1的制备相似，区别在于，硫酸钙仅以内加的方式进行片剂的制备。

[0060] 对比例9马来酸阿法替尼片的制备(湿法制粒压片法)

[0061] (1)按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼29.56g、甘露醇118g、微晶纤维素PH10124g、聚维酮K90 30g、硫酸钙10g、交联聚维酮3.6g、硬脂酸镁0.5g、二氧化硅2g、胃溶型薄膜包衣预混剂( 295B680002)5.4g，备用；

[0062] (2)将马来酸阿法替尼、甘露醇、微晶纤维素PH101、聚维酮K90和硫酸钙混合均匀，使用纯化水制软材，放入烘箱中60℃干燥，整粒，和交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片；

[0063] (3)将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂( 295B680002)进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片。

[0064] 对比例10马来酸阿法替尼片的制备(干法制粒压片法)

[0065] (1)按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼29.56g、乳糖118g、微晶纤维素PH101 24g、交联聚维酮3.6g、硬脂酸镁0.5g、二氧化硅2g、胃溶型薄膜包衣预混剂(
295B680002)5.4g，备用；

[0066] (2)将马来酸阿法替尼、乳糖、微晶纤维素PH101混合均匀，使用干法制粒机制粒，再加入交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片；

[0067] (3)将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂( 295B680002)进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片。

[0068] 试验例一、马来酸阿法替尼片的质量检测

[0069] 分别对实施例1-3和对比例1-10制得的马来酸阿法替尼片进行外观、硬度、脆碎度、片重差异、累积溶出量(以水为溶出介质)检测，并以原研片剂 的累积溶出量(作为参比制剂)进行比较，结果见下表1和2所示。

[0070] 表1马来酸阿法替尼片的外观、硬度、脆碎度、片重差异检测结果

[0071]组别 外观 硬度 脆碎度 片重差异
实施例1 片面光洁 126N 减重0.2％ ＜±2％
实施例2 片面光洁 125N 减重0.2％ ＜±2％
实施例3 片面光洁 127N 减重0.2％ ＜±2％
对比例1 片面光洁 132N 减重0.5％ ＜±4％
对比例2 偶有麻面 118N 减重0.7％ ＜±5％
对比例3 有麻面 113N 减重1.1％，有裂片 ＜±6％
对比例4 有麻面 110N 减重1.3％，有裂片 ＜±6％
对比例5 片面光洁 122N 减重0.3％ ＜±4％
对比例6 偶有麻面 118N 减重0.4％ ＜±4％
对比例7 片面光洁 128N 减重0.2％ ＜±2％
对比例8 偶有麻面 130N 减重0.5％ ＜±4％
对比例9 片面光洁 126N 减重0.4％ ＜±3％
对比例10 偶有麻面 128N 减重1.5％，有裂片 ＜±6％

[0072] 表2马来酸阿法替尼片的累积溶出量(以水为溶出介质)

[0073]

[0074]

[0075] 由上表1可知，本发明实施例1-3制得的马来酸阿法替尼片的片面光洁，具有合适的硬度，脆碎度检测减重为0.2％，没有出现裂片现象，片重差异＜±2％，显著优于对比例1-10制得的马来酸阿法替尼片。

[0076] 由上表2可知，本发明实施例1-3制得的马来酸阿法替尼片在水中具有较佳的溶出性能，片剂之间的溶出性能稳定，差异小，显著优于对比例1-10制得的马来酸阿法替尼片在水中的溶出性能，尤其以干法制粒压片法制得的马来酸阿法替尼片在水中溶出性能较差，片剂之间的溶出RSD％较大(对比例10)。此外，将实施例1制得的马来酸阿法替尼片在水中不同时间的累积溶出量与原研片剂在水中不同时间的累积溶出量进行拟合，可知两者具有相似的溶出行为(见图1)，但实施例1制得的马来酸阿法替尼片的溶出RSD％优于原研片剂。以上结果表明，采用本发明所示工艺制得的马来酸阿法替尼片质量较佳。

[0077] 试验例二、不同制备工艺对马来酸阿法替尼片水解杂质A生成的影响[0078] 分别对采用本发明所示工艺制得的马来酸阿法替尼片(实施例1)、采用湿法制粒压片法制得的马来酸阿法替尼片(对比例9)、采用干法制粒压片法制得的马来酸阿法替尼片(对比例10)进行杂质A和总杂质含量的测定，结果见下表3、图2和3所示。

[0079] 表3不同制备工艺制得的马来酸阿法替尼片的杂质含量

[0080]杂质(％) 实施例1 对比例9 对比例10
水解杂质A 0.07 0.09 0.06
总杂质 0.23 0.28 0.24

[0081] 由上表3可知，采用本发明所示工艺制得的马来酸阿法替尼片的水解杂质A和总杂质的含量较低，与采用干法制粒压片法制得的片剂的杂质含量相近，稳定性较佳。

[0082] 由图2和图3可知，采用湿法制粒工艺制备马来酸阿法替尼片，水解杂质A呈明显增长趋势(图2)，明显高于本发明所示工艺制得的马来酸阿法替尼片(图3)。

[0083] 试验例三、高温加速试验对马来酸阿法替尼片杂质的影响检测

[0084] 分别对实施例1和对比例1-10制得的马来酸阿法替尼片在高温加速条件下(40℃，75％RH)进行检测，结果见下表4所示。

[0085] 表4马来酸阿法替尼片的杂质检测(高温加速试验)

[0086]

[0087]

[0088] 由上表4可知，采用本发明所示工艺进行马来酸阿法替尼片制备，可有效抑制片剂在高温条件下杂质生成，处方中含有BHT(对比例7)和不含有BHT(实施例1)，制得的片剂成品进行高温加速试验，最大单个杂质含量以及总杂质含量差异不显著，表明采用本发明所示工艺进行马来酸阿法替尼片制备，可有效抑制杂质的生成，不需要在处方中额外添加抗氧化剂BHT。此外，由对比例1-2和对比例5-6可知，处方中稀释剂的组成对片剂在高温下试验的稳定性具有一定的影响。由对比例3、4和8可知，硫酸钙的加入以及其加入方式对片剂的稳定性同样具有一定的影响。由对比例9可知，与湿法制粒压片法比较，本发明制得的片剂稳定性较佳。由对比例10可知，采用本发明所示工艺制得的片剂与采用干法制粒压片法制得的片剂具有同样良好的稳定性。

[0089] 试验例四、长期试验中马来酸阿法替尼片稳定性检测

[0090] 分别对实施例1和对比例1-10制得的马来酸阿法替尼片进行长期稳定性试验(25℃，65％RH)，结果见下表5所示。

[0091] 表5马来酸阿法替尼片的杂质检测(长期稳定性试验)

[0092]

[0093]

[0094] 由上表5可知，采用本发明所示工艺进行马来酸阿法替尼片制备，制得的成品片剂具有较佳的稳定性，在常温条件下进行长期试验，最大单个杂质的含量以及总杂质的含量变化较小，性质稳定。由对比例1-2和对比例5-6可知，处方中稀释剂的组成对片剂在长期试验的稳定性具有一定的影响。由对比例3、4和8可知，硫酸钙的加入以及其加入方式对片剂的稳定性同样具有一定的影响。由对比例7可知，处方中加入BHT和不加BHT(实施例1)，制得的片剂均具有较好的稳定性，额外加入BHT并没有显著提高片剂的稳定性。由对比例9可知，与湿法制粒压片法比较，本发明制得的片剂稳定性较佳。由对比例10可知，采用本发明所示工艺制得的片剂与采用干法制粒压片法制得的片剂具有相似的稳定性，但长期12月后的总杂质含量要低于采用干法制粒压片法制得的片剂。

[0095] 试验例五、马来酸阿法替尼片含量均匀度检测

[0096] 分别对实施例1-3、对比例1-6和对比例8、对比例10制得的马来酸阿法替尼片进行含量均匀度检测，结果见下表6所示。

[0097] 表6马来酸阿法替尼片含量均匀度检测

[0098]

[0099]

[0100] 由上表6可知，本发明实施例1-3制得的马来酸阿法替尼片具有较佳的含量均匀度，显著优于对比例1-6和对比例8、对比例10制得的马来酸阿法替尼片，并以对比例10制得的片剂的含量均匀度最差，表明采用干法制粒压片法进行制备会引起片剂的含量均匀度差异增大。

[0101] 以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。