治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物、药物组合物及应用

摘要

本发明公开了治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物、药物组合物及应用，药物和药物组合物包含单宁酸。本发明通过单宁酸的抗菌、清除自由基和强收敛作用，提高呼吸道表层的张力和平滑度，达到治疗睡眠呼吸暂停综合症的目的。

权利要求

1.一种治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物组合物，其特征在于：由以下组分按重量比组成：单宁酸30 50份、猴耳环10 20份、冰片2 4份、药学上可接受的辅料适量。

~ ~ ~

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物制备成药剂学上可接受的任意剂型。

3.根据权利要求2所述药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、滴剂、喷剂、膏剂和粉剂。

4.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗睡眠呼吸暂停综合症药物中的应用。

说明书

治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物、药物组合物及应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制药领域，特别是治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物、药物组合物及应用。

背景技术

[0002] 睡眠呼吸暂停是指在连续7h睡眠中发生30次以上的呼吸暂停，每次气流中止10s以上（含10s），或平均每小时低通气次数（呼吸紊乱指数）超过5次，进而引起慢性低氧血症及高碳酸血症的临床综合征。据世界呼吸健康日的报道，全球每天约3000人死于该病症，中国每年约12万人死于该病症。

[0003] 当前医疗界一般认为，睡眠呼吸暂停综合症作为一类原因复杂的高危病症，其病理是由于肥胖、呼吸道结构狭窄、老化所引起的肌肉松弛、扁桃腺增生、下颚短小，或长期抽烟导致的呼吸道水肿所造成。据可查资讯，全国在售医药品目录中尚未发现以治疗睡眠呼吸暂停综合症为目标的疗效可靠的药物。

[0004] 根据所掌握信息，当前对于睡眠呼吸暂停综合症的治疗分为三种类型：一是药物治疗，二是仪器治疗，三是手术治疗。综合可查阅信息，三种治疗方法都存在着较大局限性和不确定性。在药物治疗上，一些民间中医采用的主要治疗方法包括：采用针对咽喉部的消炎消肿组方、针对身体采取的减肥组方、针对疲劳采取的补元气、补充营养组方或针对神经衰弱采取的安神组方等，例如：（1）申请号为201510337915.6的专利申请，名称：一种治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的中药组合物，通过治疗痰瘀内阻来实现治疗目的，选用中药太白小紫菀、葫芦七、东风橘根、山矶花、延胡索、川穹、栝楼、还阳草根、血风藤、倒生根，制成汤剂，口服，14天为一个疗程，临床观察总有效率为92%。（2）申请号为201610380773.6的专利申请，名称：治疗睡眠呼吸暂停综合征的中药制剂及其制备方法和应用，通过调节神经系统、改善血液循环来实现治疗目的，组方包括文冠木、金鸡纳、三颗针、青黛、青皮，制成中药制剂，口服，治疗10天，平均有效率在98%以上。这些中医组方没有清晰阐明治疗机理，也没有进入生产及市场，真实疗效无法确认。仪器治疗的局限性在于理论阐述不清晰，作用机理不明确，没有知识产权保护，针时患者开展的小范围调查显示，患者对治疗睡眠呼吸暂停综合症仪器的真实性广泛存疑。手术治疗的局限性在于，手术治疗可以带来短期症状好转，但经过一段较短时期后仍会征状复发，且手术后有较严重的后遗症。总之，当前不管是在药物上还是在仪器、手术治疗上都实际缺乏对睡眠呼吸暂停综合症的有效治疗药物和治疗手段，寻找一种可以有效治疗睡眠呼吸暂停综合症，便于工业化生产，便于促进医药品的储存、流通和成本可控并易于被市场接受的药物对于健全完善中医药品市场，解除无数病患者及家庭的困绕无疑具有重大作用和意义，也具有现实的紧迫性和必要性。

[0005] 单宁酸，又名丹宁酸、鞣酸、没食子鞣酸、鞣质、落叶松栲胶、二倍酸、炭尼酸。单宁酸广泛存在于石榴、山楂、柿子、茶叶、迁君子、盐肤木虫瘿等植物当中，为黄色或淡棕色轻质无晶性粉末或鳞片状物质。单宁酸不是单一的化合物，化学组成比较复杂，大致分为缩合单宁酸，可水解单宁酸，单宁酸的化学组分随原料来源而异。单宁酸微有特殊气味，单宁酸具有强烈的收敛作用，同时具有抗菌、抗病毒以及清除自由基方面的较强作用。单宁酸被广泛运用于工业、医疗、食品等领域。单宁酸在医疗上主要应用于止血、咽喉炎、扁桃腺炎、痔疮、皮肤疱症、腹泻、肠出血等疾病的治疗。由于单宁酸能与金属、生物碱、糖苷等生成沉淀物，因此，也被用于对上述物质中毒时的解毒应用。然而目前未发现单宁酸应用于治疗睡眠呼吸暂停综合症的文献，也无含单宁酸用于治疗睡眠呼吸暂停综合症的民间医方。

发明内容

[0006] 本发明公开了治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物、药物组合物及应用，包含单宁酸的药物和药物组合物能用于制备治疗睡眠呼吸暂停综合症的特效药物，该药物方便存储、流通、使用，疗效极其显著、疗程极短，制药成本低。

[0007] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：

[0008] 一种治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物，由单宁酸组成。

[0009] 进一步的，一种治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物组合物，包含单宁酸和药学上可接受的辅料。

[0010] 本发明所述的单宁酸，包括来自于不同植物的单宁酸。

[0011] 更进一步的，一种治疗睡眠呼吸暂停综合症的药物组合物，还包括猴耳环和冰片。优选的，药物组合物由以下组分按重量比组成：单宁酸30 50份、猴耳环10 20份、冰片2 4~ ~ ~
份、药学上可接受的辅料适量。

[0012] 以上所述的药物或所述的药物组合物，优选的含有10 85wt%的单宁酸作为活性~物质。

[0013] 进一步的，单宁酸或上述含单宁酸的药物组合物制备成药剂学上可接受的任意剂型。优选的，所述剂型包括片剂、滴剂、喷剂、膏剂和粉剂，即以该剂型能直达咽喉部位用药为优选。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

[0014] 本发明所述的药学上可接受的辅料，包括但不限于填充剂、润滑剂、分散剂、粘合剂、增塑剂、湿润剂。

[0015] 本发明认为：睡眠呼吸暂停综合症是由于呼吸道表层粘膜张力减弱甚至丧失造成的。机体老化、肥胖、呼吸道表层粘膜充血、水肿是致使呼吸道表层粘膜张力减弱甚至丧失的重要原因，但不是唯一原因。当病人处于清醒时，由于体位原因以及人在清醒状态下的肌肉张力，呼吸道保持畅通；但在睡眠状态下，人体处于横卧位，咽喉部肌肉彻底松弛，形成咽喉部肌肉组织在呼吸道的堆积，呼吸道表层粘膜的大量细密褶皱产生粘连并产生较强的密闭作用。因此，在肺部扩张（吸入空气）时，使空气无法冲开咽喉部肌肉粘连，从而形成呼吸暂停。

[0016] 单宁酸使用时直达咽喉部位用药，能作用于呼吸道表层，使呼吸道表层肌蛋白沉淀，同时通过强收敛作用形成致密平滑的呼吸道表层，有效提高了呼吸道表层的张力和平滑度，减少呼吸道脂肪与肌肉堆积造成的密闭度，另外，由于单宁酸的抗菌抗病毒和清除自由基功能，还可以在改善呼吸道表层的同时消除咽喉的充血水肿，逐步恢复咽喉的正常形态和功能。在猴耳环和冰片的协同、强化作用下，进而达到标本兼治的作用。

[0017] 本发明通过单宁酸的以下功能综合实现对睡眠呼吸暂停综合症的治疗：（1）由于具有抗菌抗病毒功效，可以治疗咽喉部表层的炎肿充血症状；（2）由于具有清除自由基功能，可帮助咽喉部肌肉有效抗衰老，减少咽喉部肌肉的总体松弛度，恢复咽喉部的正常机能；（3）由于具有强收敛功效，可以高效减少粘膜的表层褶皱，进而减少粘膜表层的粘合度，使肺部在扩张（吸气）时，即使咽喉部的肌肉组织在横体位粘连闭合状态下，由于单宁酸的多重作用，咽喉部表层粘膜张力显著提升，呼吸道表层粘膜在其他条件（肥胖、充血、水肿）不变，粘膜表层仍然发生接触情况下，由于粘膜表层褶皱已经消除，所以呼吸道粘膜间已经无法形成强粘连密闭，空气可以轻易推开粘膜间的接触，通过呼吸道到达肺部，进而达到解决睡眠呼吸暂停的治疗目标。

[0018] 本发明添加的协同、强化治疗效果的组分猴耳环和冰片，其功效如下：猴耳环：功效清热解毒、收湿敛疮，在清热解毒、凉血消肿、去腐生新方面有极佳疗效。研究表明，猴耳环嫩枝叶内包括特利色黄（五羟基黄烷）、杨梅苷、槲皮苷、槲皮素、没食子酸甲酯和没食子酸在内的6个单体化合物。其中，槲皮素对肠胃道有止泻、消炎镇痛的作用，没食子酸有极好的抗炎、抗病毒作用。冰片：用于闭证神昏、目赤肿痛、喉痹口疮、肿痛、溃后不敛等。单宁酸在猴耳环、冰片的协同和强化作用下，进一步提高呼吸道表层的张力和平滑度，突破咽喉粘膜的阻塞环境，达到有效治疗睡眠呼吸暂停综合症的目的。

[0019] 本发明能有效用于治疗或预防睡眠呼吸暂停综合症，且成分明确，用量少，见效快，疗效显著，具备广阔的制药前景。

具体实施方式

[0020] 以下将结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例。

[0021] 实施例1

[0022] 单宁酸0.1g，药用辅料0.15g。

[0023] 按照药学上制备片剂的常规方法，制得以单宁酸为活性成分的片剂，单宁酸的含量为100mg。

[0024] 实施例2

[0025] 单宁酸0.025g，药用辅料0.225g

[0026] 按照药学上制备内服膏剂的常规方法，制得以单宁酸为活性成分的片剂，单宁酸的含量为25mg。

[0027] 实施例3

[0028] 单宁酸0.2125g，药用辅料0.0375g

[0029] 按照药学上制备喷剂的常规方法，制得以单宁酸为活性成分的片剂，单宁酸的含量为212.5mg。

[0030] 实施例4

[0031] 制备含单宁酸的药物组合物，单宁酸0.1g，猴耳环0.0375g，冰片0.0075g，药用辅料0.105g，按照药学上制备片剂的常规方法制成片剂0.25g。

[0032] 实施例5

[0033] 制备含单宁酸的药物组合物，单宁酸0.1g，猴耳环0.033g，冰片0.007g，药用辅料0.11g，按照药学上制备片剂的常规方法制成片剂0.25g。

[0034] 实施例6

[0035] 制备含单宁酸的药物组合物，单宁酸0.1g，猴耳环0.04g，冰片0.008g，药用辅料0.102g，按照药学上制备片剂的常规方法制成片剂0.25g。

[0036] 实施例7

[0037] 制备含单宁酸的药物组合物，单宁酸0.02g，猴耳环0.0075g，冰片0.0015g，药用辅料0.121g，按照药学上制备片剂的常规方法制成片剂0.15g。

[0038] 实施例8

[0039] 制备含单宁酸的药物组合物，单宁酸0.5g，猴耳环0.125g，冰片0.0375g，药用辅料0.1375g，按照药学上制备片剂的常规方法制成片剂0.8g。

[0040] 实施例9

[0041] 临床疗效验证。

[0042] （1）临床观察，自2014年年末起至今共选取126例病例，其中男92人，女34人，年龄在20 70岁之间，使用实施例1和4的片剂，使用方法为每天晚上含服1片，至症状完全消失，~最长不超过14天。

[0043] （2）疗效评定标准：显效：夜间打鼾、呼吸暂停及反复憋醒症状明显减轻，白天嗜睡等症状基本消失；有效：夜间打鼾、呼吸暂停及反复憋醒症状减轻，白天嗜睡等症状明显改善；无效：临床症状无明显变化或有加重。

[0044] （3）治疗结果：有12人因不明原因未按照要求服用即停止，6人经查为严重鼻炎导致的睡眠呼吸暂停综合症，均排除在最终的有效统计人数之外，实际临床观察治疗人数为108人。其中使用实施例1的片剂有52人，男39人，女13人，使用实施例4的片剂有56人，男41人，女15人。

[0045]  显效（人） 有效（人） 无效（人） 有效率
实施例1 43 5 4 92.3%
实施例4 52 3 1 98.2%

[0046] 其中无效的5人为不明原因无法联系，情况不明，计入无效。

[0047] 有38人为轻度或中度睡眠呼吸暂停综合症患者，无论是使用实施例1和实施例4的片剂1片后，均在当天夜间打鼾、呼吸暂停及反复憋醒症状完全消失。

[0048] 有57人在服用药物3-5天后夜间打鼾、呼吸暂停及反复憋醒症状完全消失，其中25人使用实施例1的片剂，32人使用实施例4的片剂。

[0049] 有效的8人在服用药物12片后没有继续用药，用药后打鼾、呼吸暂停及反复憋醒症状已减轻，如坚持使用，症状有望全部消失。

[0050] 能保持联系的患者实际有效率为100%。

[0051] 与背景技术中公开的中药组方相比，实施例1和4的药物使用时间短，35%的患者服用一片即可治愈，还有52.8%的患者服用3 5天可治愈，无须如其他中药组方公开的需要10~ ~14天时间，可见本发明显效时间快，用量少，且本发明成分明确，单宁酸也经广泛毒性试验验证，毒性非常低，微量服用不会对人体产生影响。

[0052] 上述少量人员反馈在治愈后因过量饮酒产生呼吸暂停反弹，但症状程度（呼吸暂停次数）较治疗前明显降低，且在经过2 3天的自然恢复后（即未继续服用药片），其症状基~本自然消除。

[0053] （4）典型病例

[0054] 牙某某：男，52岁，企业法人，身体偏瘦，该患者家人反映患者每晚睡眠呼吸暂停约60次，每次暂停20-40秒不等，鼾声过强，严重影响家人休息，因家人强烈要求后求治；患者用药1片后，当晚呼吸暂停及鼾声两项症状基本消除；症状消除后，患者按每天晚上含服1片，第3天后停止含服，治愈。

[0055] 陈某某：男，48岁，某中型电子商务平台法人，身高176CM，体重90公斤，体形肥胖；自述睡眠需张口呼吸，睡眠监测每晚呼吸暂停200多次，心理压力巨大；经服用1个疗程7天后效果显著，呼吸暂停症状明显减轻，主动要求接受第2疗程治疗。

[0056] 袁某某：男，42岁，企业高管，172CM，68公斤；自述受呼吸暂停症状困扰严重，含服1片后治愈，后未再进行治疗。

[0057] 覃某某：女，48岁，156CM，46公斤，偏瘦；自述呼吸暂停不详，鼾声较大，接受治疗含服3片后治愈，无呼吸暂停症状。

[0058] 张某某：男，38岁，168CM，70公斤，正常体形，公务员；自述呼吸暂停严重，鼾声严重；含服10片后治愈，无呼吸暂停症状。

[0059] 田某某：男，48岁，167CM，72公斤，体形偏胖，公务员；每晚呼吸暂停约100次，鼾声十分严重，需要家人夜晚守护；含服3片后治愈，无呼吸暂停症状；有数次饮酒过量发生症状反弹，反弹时间约2-3天，后未经治疗自然康复。