一种伏立康唑药物组合物

摘要

本发明公开了一种伏立康唑药物组合物。该药物组合物由活性成份伏立康唑、包合剂环糊精衍生物或其可药用盐、增溶剂15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯组成，磺丁基醚‑β‑环糊精或其可药用盐与15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:0.2～4；伏立康唑与磺丁基醚‑β‑环糊精或其可药用盐和15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯的混合物的重量比为1:5～30。该药物组合物对伏立康唑具有协同增溶作用，可显著减少磺丁基醚‑β‑环糊精或其可药用盐在伏立康唑注射剂中的用量，有利于减少磺丁基醚‑β‑环糊精或其可药用盐在患者体内的蓄积，为中度到重度肾功能损伤患者用药安全提供保障。

权利要求

1.一种伏立康唑药物组合物，由活性成分伏立康唑、包合剂磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐、增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯组成；

其中，磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:

1.0～4；

伏立康唑与磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的混合物的重量比为1:12～20；

其制备方法包括有如下步骤：

①称取处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，加入伏立康唑，于30～50℃水浴进行搅拌

0.5～3小时；

②称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐，加入占终体积40%的注射溶水将其溶解；

③将步骤②所得液体加入到步骤①中搅拌0.5～8小时后加入注射用水至所需体积。

2.根据权利要求1所述伏立康唑药物组合物，其特征在于，所述磺丁基醚-β-环糊精的可药用盐优选磺丁基醚-β-环糊精钠盐。

说明书

一种伏立康唑药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种伏立康唑药物组合物及溶液的制备方法。

背景技术

[0002] 伏立康唑是由美国辉瑞公司开发研制的第二代三唑类广谱抗真菌药，具有较广的抗菌谱，对新生隐球菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌和白色念珠菌等均有较好的抗菌活性且对烟曲霉菌感染也有较好的治疗。伏目前伏立康唑已成为临床抗真菌药物的首选之一。

[0003] 伏立康唑在水中的溶解度很低，难于以原药形式开发成注射剂。CN103251565A采用环糊精包合技术将酸化的伏立康唑与羟丙基-β-环糊精制备成可供注射用的冻干粉针剂，伏立康唑与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:12；CN1261287A利用磺丁基醚-β-环糊精作为增溶剂通过环糊精的包合作用增溶伏立康唑，将其制备成注射用冻干粉针剂，其中伏立康唑与磺丁基醚-β-环糊精的重量比为1:16；然而使用环糊精包合技术增溶伏立康唑时环糊精衍生物的用量较大，环糊精衍生物在患者体内大量蓄积以致在临床应用过程中对中度及重度肾功能障碍患者造成严重的肾毒性，严重威胁患者健康。因此，如何提高伏立康唑在水中的溶解度，并降低伏立康唑注射剂中磺丁基醚-β-环糊精的用量是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

[0004] 针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种伏立康唑药物组合物及溶液的制备方法，解决伏立康唑在水中溶解难的问题，并降低伏立康唑注射剂中磺丁基醚-β-环糊精的用量，以显著减轻体内环糊精蓄积为目标，为中度到重度肾功能损伤患者用药安全提供保障。

[0005] 实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

[0006] 一种伏立康唑药物组合物，由活性成分伏立康唑、包合剂磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐、增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯组成。

[0007] 本发明所述伏立康唑药物组合物，磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:0.2～4；伏立康唑与磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的混合物的重量比为1:5～30。

[0008] 优选的，所述伏立康唑药物组合物，磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:0.3～2；伏立康唑与磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的混合物的重量比为1:10～20。

[0009] 优选的，所述伏立康唑药物组合物，所述环磺丁基醚-β-环糊精的可药用盐优选磺丁基醚-β-环糊精钠盐。

[0010] 本发明伏立康唑药物组合物溶液，增加伏立康唑在水中的溶解度的方法，含有如下步骤：①称取处方量的5-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，加入伏立康唑，于30～50℃水浴进行搅拌0.5～3小时；②称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐，加入占终体积40％的注射溶水将其溶解；③将步骤②所得液体加入到步骤①中搅拌0.5～8小时后加入注射用水至所需体积。

[0011] 相比现有技术，本发明具有如下有益效果：

[0012] 1、本发明以非离子表面活性剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS 15)和磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐(SBE-β-CD)对伏立康唑进行协同增溶，有效提高伏立康唑的溶解度，同时又可显著降低磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐的用量，从而可显著减轻因环糊精衍生物的体内蓄积所造成的肾毒性，为中度到重度肾功能损伤患者用药安全提供保障。

[0013] 本发明采用非离子表面活性剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯促进磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐对伏立康唑的增溶效果，并证明15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐联合可协同增溶伏立康唑。

[0014] 本发明可显著降低磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐在伏立康唑注射剂处方中的用量，为开发低肾毒性伏立康唑注射剂奠定了良好基础。

[0015] 2、本发明伏立康唑药物组合物溶液的制备方法充分利用了15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐各自的性质。首先利用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯对伏立康唑的增溶作用将伏立康唑分子化，然后利用磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐对伏立康唑的包合作用，最终实现协同增溶。

附图说明

[0016] 图1：不同HS 15和SBE-β-CD比例下伏立康唑的溶解度曲线

[0017] 图2：不同HS 15和SBE-β-CD比例下R值的变化具体实施方案

[0018] 下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

[0019] 实施例1：

[0020] 本发明的实施步骤为：①精确称取处方量的伏立康唑(过量)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS 15)、磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐(SBE-β-CD)、水等；②将伏立康唑与HS 15混合搅拌60min或更长；③加入适量的水溶解SBE-β-CD后，再加入步骤②中继续搅拌
30min或更长；④将步骤③得到溶液用0.22mm微孔滤膜过滤；⑤根据中国药典方法测定伏立康唑的含量。

[0021] 实施例2：SBE-β-CD:HS 15＝5:0；实施步骤同实施例1

[0022] 辅料种类 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5HS 15(mg) 0 0 0 0 0
SBE-β-CD(mg) 40 80 120 160 200
注射用水(mL) 5 5 5 5 5
伏立康唑增溶量(mg/mL) 1.46 1.91 2.29 2.70 3.02
增溶百分比(％) 100 100 100 100 100
伏立康唑:(HS 15+SBE-β-CD) 1:5.48 1:8.38 1:10.48 1:11.85 1:13.25[0023] 注：以SBE-β-CD:HS 15＝5:0为对照，不同浓度下的增溶量为基准，设为100％。

[0024] 实施例3：SBE-β-CD:HS 15＝1:4；实施步骤同实施例1

[0025]

[0026]

[0027] 注：处方6～10增溶百分比，分别以实施例2处方1～5的伏立康唑增溶量为基础计算获得。

[0028] 实施例4：SBE-β-CD:HS 15＝1:1.5；实施步骤同实施例1

[0029]辅料种类 处方11 处方12 处方13 处方14 处方15
HS 15(mg) 16 32 48 64 80
SBE-β-CD(mg) 24 48 72 96 120
注射用水(mL) 5 5 5 5 5
伏立康唑含量(mg/mL) 1.22 2.02 3.05 3.92 4.73
增溶百分比(％) 83.6 105.8 133.2 145.2 156.6
伏立康唑:(HS 15+SBE-β-CD) 1:6.56 1:7.92 1:7.87 1:8.16 1:8.46

[0030] 注：处方11～15增溶百分比，分别以实施例2处方1～5的伏立康唑增溶量为基础计算获得。

[0031] 实施例5：SBE-β-CD:HS 15＝1:0.67；实施步骤同实施例1

[0032] 辅料种类 处方16 处方17 处方18 处方19 处方20HS 15(mg) 24 48 72 96 120
SBE-β-CD(mg) 16 32 48 64 80
注射用水(mL) 5 5 5 5 5
伏立康唑含量(mg/mL) 1.01 1.82 2.64 3.37 4.26
增溶百分比(％) 69.2 95.3 115.3 124.8 141.1
伏立康唑:(HS 15+SBE-β-CD) 1:7.92 1:8.79 1:9.09 1:9.50 1:9.39

[0033] 注：处方16～20增溶百分比，分别以实施例2处方1～5的伏立康唑增溶量为基础计算获得。

[0034] 实施例6：SBE-β-CD:HS 15＝1:0.25；实施步骤同实施例1

[0035] 辅料种类 处方21 处方22 处方23 处方24 处方25HS 15(mg) 8 16 24 32 40
SBE-β-CD(mg) 32 64 96 128 160
注射用水(mL) 5 5 5 5 5
伏立康唑含量(mg/mL) 0.91 1.72 2.36 2.77 3.43
增溶百分比(％) 62.3 90.0 103.1 102.6 113.6
伏立康唑:(HS 15+SBE-β-CD) 1:8.79 1:9.30 1:10.17 1:11.55 1:11.66[0036] 注：处方21～25增溶百分比，分别以实施例2处方1～5的伏立康唑增溶量为基础计算获得。

[0037] 实施例7：SBE-β-CD:HS 15＝0:5；实施步骤同实施例1

[0038] 辅料种类 处方26 处方27 处方28 处方29 处方30HS 15(mg) 40 80 120 160 200
SBE-β-CD(mg) 0 0 0 0 0
注射用水(mL) 5 5 5 5 5
伏立康唑含量(mg/mL) 0.97 1.84 2.73 3.35 4.21
增溶百分比(％) 66.4 96.3 119.2 124.1 139.4
伏立康唑:(HS 15+SBE-β-CD) 1:8.25 1:8.70 1:8.79 1:9.55 1:9.50

[0039] 注：处方26～30增溶百分比，分别以实施例2处方1～5的伏立康唑增溶量为基础计算获得。

[0040] 实施例8：SBE-β-CD:HS 15＝1:0.20；实施步骤同实施例1

[0041] 辅料种类 处方31 处方32 处方33 处方34 处方35HS 15(mg) 6.7 13.4 20.1 26.8 33.5
SBE-β-CD(mg) 33.3 66.6 99.9 133.2 166.5
注射用水(mL) 5 5 5 5 5
伏立康唑含量(mg/mL) 0.95 1.74 2.38 2.80 3.45
增溶百分比(％) 65.1 91.1 103.9 103.7 114.2
伏立康唑:(HS 15+SBE-β-CD) 1:8.42 1:9.20 1:10.08 1:11.43 1:11.59[0042] 注：处方32～35增溶百分比，分别以实施例2处方1～5的伏立康唑增溶量为基础计算获得。

[0043] 参见图1，不同HS 15和SBE-β-CD比例下伏立康唑的溶解度曲线，可见其协同增溶伏立康唑的效果。参见图2，不同HS 15和SBE-β-CD比例下协同增溶伏立康唑的强度R值的变化规律可知，HS 15和SBE-β-CD联合使用时R为正偏差，比例不同时R值不同，当HS 15:SBE-β-CD为2:3时R值最大，表明两者的协同增溶作用最强。

[0044] 实施例9：按确定SBE-β-CD:HS 15比例制备伏立康唑溶液

[0045] 实施步骤为：①精确称取处方量的伏立康唑、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS 15)、磺丁基醚-β-环糊精或其可药用盐(SBE-β-CD)、水等；②将伏立康唑与HS 15混合搅拌60min或更长；③加入适量的水溶解SBE-β-CD后，再加入步骤②中继续搅拌30min或更长至伏立康唑完全溶解，获得澄清透明溶液；④将步骤③得到溶液用0.22mm微孔滤膜过滤。

[0046]

[0047] 实施例10：按确定SBE-β-CD:HS 15比例制备伏立康唑溶液；实施步骤同实施例9[0048]

[0049] 实施例11：按确定SBE-β-CD:HS 15比例制备伏立康唑溶液；实施步骤同实施例9[0050]

[0051] 根据实施例9～11可知，在不同SBE-β-CD和HS 15的比例下，伏立康唑与SBE-β-CD和HS 15的混合物的重量比在一定范围内均能完全溶解伏立康唑形成澄清透明的伏立康唑溶液，这为降低伏立康唑注射剂中磺丁基醚-β-环糊精的用量提供了更多的选择，为开发低肾毒性伏立康唑注射剂奠定了良好基础。

[0052] 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案尤其以该药物组合物及其制备方法为基础而进行的扩展、修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。