2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧庚酸酯的制备方法

摘要

本发明提供了化合物2‑二乙氨基‑1‑甲基乙基‑7‑环己基‑7‑氧‑庚酸酯(1)及其合成方法，该化合物1具有以下结构式：此外，本发明还提供了将化合物1作为监控罗西维林原料药合成的杂质对照品的用途。采用环庚酮为起始原料经四步反应合成化合物1，所得产物各步骤后处理简单，产物方便易得，适合大量合成，为罗西维林原料药合成的质量研究提供有关物质或杂质对照品。

权利要求

1.如下式1所示的化合物1：

2.如权利要求1所述的化合物1的合成方法，包括以下步骤：

1)以环庚酮2为起始原料，经氧化剂3氧化得到环酯4；2)环酯4依次和化合物5、化合物6反应生成醇7；3)醇7经氧化反应得到羧酸8；4)羧酸8和化合物9的缩合得到化合物1，合成路线为：

3.如权利要求2所述的化合物1的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的氧化剂3为选自过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸的过氧化物。

4.如权利要求3所述的化合物1的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的氧化剂3为间氯过氧苯甲酸。

5.如权利要求2所述的化合物1的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，环酯4依次和化合物5、化合物6反应生成醇7；步骤2)的操作为“一锅法”操作。

6.如权利要求2所述的化合物1的合成方法，其特征在于，所述步骤3)的氧化反应为：醇

7经过四甲基哌啶氮氧化物氧化得到中间体醛，再经林德格伦氧化反应得到羧酸8。

7.如权利要求6所述的化合物1的合成方法，其特征在于，所述步骤3)的氧化反应为四甲基哌啶氮氧化物氧化和林德格伦氧化反应，该两步骤通过“一锅法”操作。

8.如权利要求6或7所述的化合物1的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，四甲基哌啶氮氧化物氧化的反应条件为：以次氯酸钠为氧化剂，四甲基哌啶氮氧化物为催化剂，溴化钠为助催化剂，在-10℃～10℃下，二氯甲烷和水两相溶剂作为反应溶剂，醇氧化为醛。

9.如权利要求6或7所述的化合物1的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，林德格伦氧化反应的反应条件为：以亚氯酸钠为氧化剂，30％双氧水为次氯酸消除剂，叔丁醇为均相反应溶剂，饱和磷酸二氢钠水溶液提供适宜体系pH，在室温下，醛氧化成酸。

10.如权利要求2所述的化合物1的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)以环庚酮2为起始原料以间氯过氧苯甲酸为氧化剂3经氧化得到化合物4；2)化合物4经一锅法，依次与化合物5、化合物6反应生成醇7；3)醇7经一锅法，先经过四甲基哌啶氮氧化物氧化得到中间体醛，再经林德格伦氧化反应得到羧酸8；4)最后将羧酸8和化合物9的缩合得到目标产物1。

11.根据权利要求1所述的化合物1其作为监控罗西维林原料药合成的杂质对照品的用途。

说明书

2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧庚酸酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学药物合成领域，具体涉及罗西维林的有关物质，2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯的制备方法。

背景技术

[0002] 罗西维林(Rociverine)，化学名为2-二乙氨基-1-甲基乙基-顺-1-羟基[二环己基]-2-羧酸酯，分子式C20H37NO3，商品名为里拉通。作为解痉镇痛药，具有独特的双重作用机制，一方面具有直接的平滑肌松弛作用，另一方面还具有抗胆碱作用；适用于泌尿生殖道及胆道的解痉、镇痛、动力学难产、产褥期子宫收缩疼痛以及痛经等。其结构式如下所示：

[0003]

[0004] 文献主要报道了两条罗西维林的合成路线。

[0005] 专利GB1167386报道的合成路线是：以2-羟甲基环己酮为起始原料经过5步反应得到罗西维林。首先2-羟甲基环己酮和格氏试剂苯基溴化镁反应，得中间体顺-1-苯基-2-羟甲基环己醇；经碱性高锰酸钾氧化得顺-1-苯基-1-羟基环己基-2-甲酸；经氧化铂催化氢化还原苯环得顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-甲酸，再和1,2-二溴丙烷缩合得到1-甲基-2-溴-乙基-顺-1-羟基[二环己基]-2-羧酸酯，最后和二乙胺缩合得到目标产物罗西维林。

[0006]

[0007] 合成路线1

[0008] 专利US4336398报道的合成路线是：以2-羟甲基环己酮为起始原料经过5步反应得到罗西维林。首先2-羟甲基环己酮和格氏试剂苯基溴化镁反应，得中间体顺-1-苯基-2-羟甲基环 己醇；经碱性高锰酸钾氧化得顺-1-苯基-1-羟基环己基-2-甲酸；经氧化铂催化氢化还原苯环得顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-甲酸；得到的顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-甲酸直接和N,N-二乙基-2-氯-丙胺缩合得到罗西维林。

[0009]

[0010] 合成路线2

[0011] 本发明人深入研究了现有的两条合成罗西维林的路线，两条路线共同点在于最后一步骤反应操作都需要加热操作，将罗西维林和罗西维林的位置异构体的混合物在最后一步热转换成罗西维林，除了制备获得罗西维林的目标产物外，还发现了一个未知的杂质。

[0012] 任何影响药物纯度的物质统称为杂质，或称为有关物质，杂质的研究是药品研发的一项重要内容。杂质是否能得到合理有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性，国家食药监局SFDA为此对药品制定了严格的质量标准。

[0013] 有关物质的研究至关重要，在罗西维林粗品的气相色谱GC分析中发现，在保留时间44.976min位置有个未知杂质，含量较少，通过常规分离操作及HPLC制备分离等方法均无法得到。通过气质联用GC-MS图谱分析，获知该未知杂质的分子量只有339，没有其他分子量峰，而罗西维林的分子量也为339，因此推断该杂质的分子量与罗西维林的分子量一致。

[0014] 发明人深入研究了相关步骤的反应机理，发现最后一步骤反应操作都需要加热操作，推断在最后制备罗西维林中的操作工艺中，高温加热可能导致得到的罗西维林中的羟基位碳原子与其相邻位碳原子开环，进而形成化合物1为2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯(1)，结构式：

[0015]

[0016] 杂质是否能得到合理有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性，有关物质的研究至关重要。为了开发出高品质的罗西维林原料药，有必要进一步研究此有关物质。为此，发明人自行设计合成路线并定向合成了该有关物质，通过气相对比，出峰位置一致，且质谱MS比对峰一致；此外还通过NMR核磁数据，确认该有关物质为发明人此前推断的结构式1。该化合物1无任何相关文献报道，是全新化合物。

发明内容

[0017] 一方面，本发明提供了化合物1，如以下结构式：

[0018]

[0019] 化学结构为式1的化合物可命名为2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯。

[0020] 另一方面，本发明提供了化合物1的合成方法，包括以下步骤：

[0021] 1)以环庚酮2为起始原料，用氧化剂3氧化得到环酯4；2)环酯4依次和化合物5、化合物6反应生成醇7；3)醇7经氧化反应得到羧酸8；4)羧酸8和化合物9的缩合得到化合物1，参考以下合成路线。

[0022]

[0023] 合成路线3

[0024] 以下进一步提供本发明中上述各步骤的优选的实施方式及实施条件。

[0025] 在上述合成化合物1的路线中，所述步骤1)中的氧化剂3为过氧化物，例如过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸；优选间氯过氧苯甲酸。当用氯过氧苯甲酸为氧化剂，步骤1)的氧化反应也被称之为Baeyer-Villiger氧化，是将环状酮的羰基位置插入氧原子的氧化反应，反应得到相应的酯化合物。

[0026] 在所述步骤2)中，所述环酯4和化合物5反应得到Weinreb酰胺中间体10，所述Weinreb酰胺中间体10再与化合物6反应生成醇7。上述步骤2)的操作优选“一锅法”操作，即无 需对所述环酯4和化合物5反应得到Weinreb酰胺进行分离纯化，直接在所得的反应液中添加化合物6，反应进一步得到所述的醇7。

[0027] 在所述步骤3)中，所述醇7结构中的端位羟基经适当的氧化操作得到相应的羧酸化合物；优选的氧化操作为：醇7经过TEMPO氧化得到中间体醛，再经Pinnick氧化得到羧酸8，更优选的操作：TEMPO氧化和Pinnick氧化可通过一锅法操作。

[0028] TEMPO氧化是指以次氯酸钠为氧化剂，TEMPO为催化剂，溴化钠为助催化剂，在-10℃～10℃下，二氯甲烷和水两相溶剂中将醇氧化为醛的氧化反应。

[0029] Pinnick氧化是指以亚氯酸钠为氧化剂，30％双氧水为次氯酸消除剂，叔丁醇为均相反应溶剂，饱和磷酸二氢钠水溶液提供适宜体系pH，在室温下，将醛氧化成酸的氧化反应。

[0030] 在所述步骤4)中，所述羧酸8和化合物9缩合得到目标产物1。

[0031] 因此，一种优选的实施方式，本发明提供的化合物1的合成方法，包括以下步骤：

[0032] 1)以环庚酮2为起始原料以间氯过氧苯甲酸为氧化剂3经Baeyer-Villiger氧化得到化合物4；2)化合物4经一锅法，先和化合物5反应生成Weinreb酰胺中间体10，再与化合物6反应生成醇7；3)醇7也经一锅法，先经过TEMPO氧化得到中间体醛，再经Pinnick氧化得到羧酸8；4)最后通过羧酸8和化合物9的缩合得到目标产物1。

[0033] 上述本发明提供的化合物1的合成方法的优选实施方式，本领域常规技术人员可以根据反应类型选择诸如反应温度等具体的操作条件，而反应时间可以通过层析方法例如薄层层析或者气相色谱等常规技术手段跟踪反应获知。

[0034] 进一步地，在上述本发明提供了化合物1的合成方法中，还提供了未被公开或报道过的全新化合物，醇7，即：1-环己基-7-羟基-1-庚酮。

[0035] 第三方面，本发明提供的化合物1(2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯)作为监控罗西维林原料药合成的杂质对照品的用途。

[0036] 本发明的优势在于：采用环庚酮为起始原料经四步反应合成化合物1，所得产物各步骤后处理简单，产物方便易得，适合大量合成，为罗西维林原料药合成的质量研究提供有关物质或杂质对照品。

具体实施方式

[0037] 以下提供一种具体详细的操作过程的具体实施方式及实施例，以进一步阐明本发明。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

[0038] 具体实施方式

[0039] 步骤1)、环酯4的制备：

[0040] 首先将间氯过氧苯甲酸加入反应瓶中，再加入溶剂二氯甲烷，冰浴搅拌降温，降至-5℃～5℃，滴加环庚酮，滴加完后，升温至25℃～40℃，继续搅拌5～10天，反应完后，加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，淬灭完后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤数次，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到化合物4粗品，经过柱得到化合物4。步骤1)中，反应温度优选25℃(室温)，反应时间优选为7天。

[0041] 步骤2)、醇7的制备：

[0042] 将化合物4、N,O-二甲基羟胺盐酸盐、溶剂二氯甲烷依次加入反应瓶，冰盐浴降温，降至-10℃～0℃，滴加2M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，继续低温搅拌1～3h，反应完全后，慢慢滴加1M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液，全部滴加完毕后，升至室温搅拌3～5h，反应完全后，用2M盐酸水溶液淬灭，再经常规后处理得到黄色油状物即醇7粗品，经柱层析得到醇7。步骤2)中，反应物料投料摩尔比优选为化合物4：N,O-二甲基羟胺盐酸盐：异丙基氯化镁：
环己基溴化镁＝1：1：2：8。

[0043] 步骤3)、羧酸8的制备：

[0044] 将醇7、二氯甲烷、水、溴化钠、TEMPO依次加入反应瓶中，搅拌降温至-5℃，然后滴加用饱和碳酸氢钠水溶液调好pH的市售5.2％的次氯酸钠水溶液，滴加完毕后继续搅拌0.5～1.5h，再用2M盐酸水溶液调反应体系pH至6～7，依次加入叔丁醇、30％双氧水，再用饱和磷酸二氢钠水溶液调反应体系pH至4.3左右，最后滴加亚氯酸钠，反应2～4h，加入少量无水亚硫酸钠淬灭，浓缩，得到浓缩液用乙酸乙酯萃取数次，干燥，浓缩即得羧酸8粗品，再用正己烷洗涤，得羧酸8。步骤3)中，反应物料投料摩尔比为醇7：TEMPO：NaBr：NaClO：30％H2O2：NaClO2＝1：(1～2％)：(0.1～0.5)：(1.1～1.4)：(1.5～2)：(1.1～1.4)；饱和碳酸氢钠水溶液调次氯酸钠水溶液的pH优选为8.5～9.5；饱和磷酸二氢钠水溶液调反应体系pH优选为
4.3。

[0045] 步骤4)、2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯(1)的制备：

[0046] 将制备得到的羧酸8溶于异丙醇中，加入催化剂碳酸钾，加热回流，将N,N-二乙基-2-氯-丙胺盐酸盐溶解于异丙醇中并慢慢滴加进上述回流的反应液中，滴完后，继续搅拌1～5h，反应完，过滤，浓缩，得到粗品，经过柱分离得到目标产物1。步骤4)中，反应时间优选为3h。

[0047] 进一步提供以下的实施例。

[0048] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售获得或按照已知文献方法制备。

[0049] 实施例

[0050] 实施例一：环酯4的制备

[0051] 先将85％的m-CPBA(95g,0.55mol,1.8eq)，二氯甲烷(1000ml)依次加入2L的反应瓶中，冰浴降温搅拌，当反应体系温度到达0℃时，开始滴加环庚酮(34g,0.31mol)，滴加期间体系温度基本不变，滴加完毕后撤去冰浴，室温(25℃)继续搅拌，反应7天，期间反应液由透明变成白色浑浊。加饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，淬灭完加10％碳酸氢钠水溶液洗涤数次，饱和食盐水洗涤，有机层干燥，过滤，浓缩得化合物4粗品，再经柱层析得到化合物4(19.5g),收率50.2％。[M+H]+＝129

[0052] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.34(t，2H)，2.53(t，2H)，1.90～1.77(m，4H)，1.64～1.53(m，4H)

[0053] 实施例二：醇7的制备

[0054] 依次将化合物4(0.64g,5mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.4875g,5mmol,1eq)、二氯甲烷(20ml)加入反应瓶中，冰盐浴搅拌降温，当体系温度到达-3～-4℃时，开始滴加2M异丙基氯化镁的THF溶液(5.5ml,11mmol,2.2eq)，滴加完毕后得金黄色液体，继续低温搅拌1h。点板监测反应完全后，开始慢慢滴加1M的环己烷溴化镁的THF溶液(15ml,15mmol,3eq)，体系温度保持在-3.5℃，滴加完毕后室温反应4h，用2M盐酸水溶液(10ml)进行淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，水洗2次，有机层干燥，过滤，浓缩得1.72g黄色油状物，经柱层析得0.2g醇7,收率18.9％。[M+H]+＝213

[0055] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(t，2H)，2.43(t，2H)，2.40-2.25(m，1H)，1.84-1.54(m，9H)，1.41-1.18(m，10H)

[0056] 实施例三：醇7的制备

[0057] 依次将化合物4(1.92g,15mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.46g,15mmol,1eq)、二氯甲烷(60ml)加入反应瓶中，冰盐浴搅拌降温，当体系温度到达-3～-4℃时，开始滴加2M异丙基氯化镁的THF溶液(15ml,30mmol,2eq)，滴加完毕后得金黄色液体，继续低温搅拌1h。点板监测反应完后，开始慢慢滴加1M的环己烷溴化镁的THF溶液(120ml,120mmol,8eq)，体系温度保持在0℃以下，滴加完毕后室温反应2h，用2M盐酸 水溶液(90ml)进行淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，水洗2次，有机层干燥，过滤，浓缩得黄色油状物，经柱层析得1.35g醇7,收率42.5％。[M+H]+＝213

[0058] 实施例四：羧酸8的制备

[0059] 将醇7(1.06g,5mmol)、二氯甲烷(20ml)、TEMPO(0.0156g,0.1mmol,0.02eq)、NaBr(0.05g,0.5mmol,0.1eq)、水(5ml)依次加入反应瓶中，低温搅拌，当体系温度降至-5℃，滴加用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9.2的次氯酸钠(7.15ml,5.5mmol,1.1eq)水溶液，滴加完毕后，TLC监测反应完全，继续搅拌1h，然后用2M盐酸水溶液调体系pH至6～7，依次加入叔丁醇(15ml)，30％双氧水(1ml,10mmol,2eq)，再用饱和磷酸二氢钠水溶液调体系pH至4.3，最后滴加亚氯酸钠(0.79g,7mmol,1.4eq)的20ml水溶液，滴加完毕后，继续反应2.5h，TLC监测反应完全，加入少量亚硫酸钠淬灭，浓缩，用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物，加正己烷打浆得白色固体，烘干后得0.9g，收率80％。[M+H]+＝227，[M+K]+＝265

[0060] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(t，2H)，2.35-2.27(m，3H)，1.81-1.12(m，16H)[0061] 实施例五：化合物1的合成

[0062] 将羧酸8(0.7g,3.1mmol)溶于异丙醇(15ml)中加入反应瓶中，再加入碳酸钾(0.68g,4.9mmol，1.5eq)，加热搅拌至回流，将化合物9(0.56g,3mmol，0.97eq)的异丙醇(15ml)溶液慢慢滴加进反应液中，滴加完毕后，继续回流加热，反应3h，TLC监测，反应完全，冷却，过滤，浓缩得到1g目标产物1粗品，通过柱层析得到0.25g目标产物1,收率24.6％[M+H]+＝340

[0063] 实施例六：化合物1的合成

[0064] 将羧酸8(1.4g,6.2mmol)溶于异丙醇(30ml)中加入反应瓶中，再加入碳酸钾(1.36g,9.8mmol，1.5eq)，加热搅拌至回流，将化合物9(1.12g,6mmol，0.97eq)的异丙醇(30ml)溶液慢慢滴加进反应液中，滴加完毕后，继续回流加热，反应3h，TLC监测，反应完全，冷却，过滤，浓缩得到2.1g目标产物1粗品，通过柱层析得到0.6g目标产物1，收率29.5％[M+H]+＝340

[0065] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98(m，1H)，2.54-2.49(m，5H)，2.43-2.24(m，6H)，1.81-1.52(m，9H)，1.35-1.15(m，10H)，0.98(t，6H)

[0066] 罗西维林原料药产品的气相检测条件：

[0067] 色谱柱：5％-二苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱(30m×0.32mm×0.25um,DB-5MS UI)，柱温180℃，检测器为氢火焰离子化检测器，检测温度为280℃；进样口温度为240℃；分流比为5：1；载气流速为2.0ml/min。

[0068] 按照专利路线的相应条件合成罗西维林粗品，最后一步骤合成罗西维林时，油浴温度在180℃～200℃，反应6小时，制备得到罗西维林。发明人通过对罗西维林进行GC分析，在保留时间为44.976min时有峰面积大于0.1％(0.36％)的杂质，根据反应判断为化合物1。

[0069]

[0070] 自行设计路线，首次定向合成化合物1。经GC证实，合成得到的化合物1在前述气相条件下检测，保留时间为45.777min。在误差范围内，与上述制备得到罗西维林粗品中的有关物质保留时间相同。为此，本发明定向合成了罗西维林原料药的有关物质，所用的合成方法收率较高，能够制备足量的杂质用于罗西维林原料药合成工艺中的质量控制研究。