一种正电子药物[18F]FDOPA的新型制备方法及其中间体

摘要

本发明涉及一种正电子药物[18F]FDOPA的新型制备方法及其中间体，具体涉及一种[18F]FDOPA的合成方法，包括如下步骤：(1)式I化合物与合适的18F源反应生成式II化合物(2)式II化合物经过脱保护基操作生成[18F]FDOPA；其中R1、R2各自独立地为羟基保护基；R3选自任选被卤素取代的烷基或芳基，或者两个R3一起形成5‑8元环；R4为羧基保护基；R5、R6各自独立地选自H或氨基保护基。

权利要求

1.一种[18F]FDOPA的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)式I化合物与合适的18F源反应生成式II化合物

(2)式II化合物经过脱保护基操作生成[18F]FDOPA；

其中R1、R2各自独立地为羟基保护基；R3选自任选被卤素取代的烷基或芳基，或者两个R3一起形成5-8元环；R4为羧基保护基；R5、R6各自独立地选自H或氨基保护基。

2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于R1、R2各自独立地选自Me、Et、MeOCH2、i-Pr、MOM、TBDPS、TBS、Bn、Boc或R1与R2一起形成(CR8R9)n，R8、R9各自独立地选自H、卤素，n＝1-5的整数；R3优选Me、CF3 、Ph、 或者两个R3一起 形成R4选自Me、Et、Bn；R5、R6各自独立地选自H、

Boc、Fmoc或R5与R6一起为Phth。

3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中式I化合物与合适的18F源反应生成式II化合物的反应条件优选如下条件：式I化合物与合适的18F源于有机溶剂中，密封，加热120-140℃，反应5-15min，有机溶剂优选DMF或DMSO，合适的18F源选自[18F]KF/K222或[18F]Et4NF。

4.一种用于合成[18F]FDOPA的中间体，其特征在于所述中间体具有式I所示结构：其中R1、R2各自独立地为羟基保护基；R3选自任选被卤素取代的烷基或芳基，或者两个R3一起形成5-8元环；R4为羧基保护基；R5、R6各自独立地选自H或氨基保护基。

5.权利要求4所述的式I中间体，其特征在于其特征在于R1、R2各自独立地选自Me、Et、MeOCH2、i-Pr、MOM、TBDPS、TBS、Bn、Boc或R1与R2一起形成(CR8R9)n，R8、R9各自独立地选自H、卤素，n＝1-5的整数；R3优选Me、CF3、Ph、 或者两个R3一起形成R4选自Me、Et、Bn；R5、R6各自独立地选自H、

Boc、Fmoc或R5与R6一起为Phth。

6.权利要求4-5任一项所述的式I中间体，选自如下化合物1-48：该权利要求所述的式I中间体还包括将化合物1-48中Et基团替换为Me、Bn的中间体。

说明书

18

一种正电子药物[ F]FDOPA的新型制备方法及其中间体

技术领域

[0001] 本发明属分子医学影像技术领域，具体涉及一种正电子药物[18F]FDOPA的新型制备方法及其中间体。

背景技术

[0002] 帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人的慢性神经系统变性疾病。由 Parkinson于1817年首先报道，故得此名。该病属原发性中枢神经系统变性疾病，可散在发病，也可家族遗传发病，是一种缓慢发生的选择性的中脑黑质多巴胺能神经元丧失和纹状体多巴胺含量显著减少，当多巴胺减少到70％以后，会导致锥体外系的一系列症状，以运动减少、肌强直、震颤和姿势调节障碍为主要临床表现的疾病。

[0003] 帕金森病的早期诊断，可为医生提供准确的疾病信息，以便进行合理用药、外科手术或理疗，缓解和控制症状，延缓疾病的进展。然而帕金森病早期的非运动症状并不典型，比如便秘、抑郁、嗅觉改变等，而早期对抗帕金森病药物治疗也不敏感，容易使医生误诊为颈椎病、脑梗塞、抑郁症等其它疾病，从而影响帕金森病的及时治疗。PET正电子发射断层显像技术通过借助不同的正电子示踪剂，可以在分子水平上反映体内组织中的各种异常，如代谢异常、血流异常、受体异常、酶功能异常等，从而直接体现组织的生物学特性，达到早期诊断的目的。

[0004] 通过向患者体内注射放射性正电子药物[18F]FDOPA，利用正电子成像技术，在患者还没有任何运动症状或很轻微的时候，检查脑部的多巴胺能神经元功能，就能够提早发现问题，比如患者多巴胺能神经元减少30-50％的时候就能提示可能患有帕金森，而通常患者出现运动症状时，多巴胺能神经元已经减少了70％。这就大大提前了患者的治疗时机，提高了早期诊断帕金森病的准确性，减少了医生对患者的误诊和误治。

[0005] 此外，有研究报道，[18F]FDOPA对神经内分泌肿瘤和胰腺β细胞增生等疾病同样具有提前诊断的作用。因此，有效的制备合成[18F]FDOPA对临床具有重大意义。

[0006] 目前国际上对[18F]FDOPA的合成方法可分为两类：亲电F-18取代(图1A) 和亲核F-18取代(图1B和1C)。图1A中，亲电F-18取代反应总体只需两步，首先利用锡试剂前体与[18F]F2反应，将F-18同位素连接在苯环上，随后进行水解，得到目标分子[18F]FDOPA，这种反应产率较高，但遗憾的是由于[18F]F2具有很强的腐蚀性，而中国的正电子药物生产中心极少配备[18F]F2的生成装置，因此该方法无法在中国大陆地区使用。

[0007] 图1B中，亲核F-18取代反应总体需要五步化学反应，从季铵盐前体出发，在[18F]KF/K222作用下发生亲核取代反应，将F-18连接在苯环上，随后相继发生还原反应、碘化反应、手型基团取代反应及水解反应，得到目标分子[18F]FDOPA；图1C中为目前比较常用的反应，前体为醛类化合物，在[18F]TBAF作用下，活化的芳环发生亲核取代反应离去硝基，随后在mCPBA氧化下生成甲酸酯，酸性条件下脱掉所有保护基得到目标分子。该路线的缺点在于，由于反应路线过长，一般医院或机构的正电子药物生产中心里配备的合成模块无法操作如此多步骤的反应，这就要求相应单位购买价格高昂的特殊模块来实施此步骤；另一方面，反应中涉及很多复杂转化如氧化、还原等，自动化及操作难度大、限制强、重复性差，大多数正电子药物生产人员不具备操作多步反应的能力，即便购买特殊模块，也严重受到操作人员能力限制，因此该方法在中国大陆绝大多数地区依然无法广泛使用。

[0008] 不现实或复杂的合成方法，导致[18F]FDOPA无法在中国得到充分利用，对开展临床工作造成了很大困扰。本专利开发出一种新型的放射合成方法，能够利用亲核取代反应通过较短步骤完成[18F]FDOPA的制备，以方便中国大陆地区各医院加速器中心合成及临床应用。

发明内容

[0009] 本发明提供一种[18F]FDOPA的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

[0010]

[0011] (1)式I化合物与合适的18F源反应生成式II化合物

[0012] (2)式II化合物经过脱保护基操作生成[18F]FDOPA；

[0013] 其中R1、R2各自独立地为羟基保护基；R3选自任选被卤素取代的烷基或芳基，或者两个R3一起形成5-8元环；R4为羧基保护基；R5、R6各自独立地选自 H或氨基保护基。

[0014] 进一步地，上述[18F]FDOPA的合成方法，优选R1、R2各自独立地选自Me、 Et、MeOCH2、i-Pr、MOM、TBDPS、TBS、Bn、Boc或R1与R2一起形成(CR8R9)n， R8、R9各自独立地选自H、卤素，n＝1-5的整数；R3优选Me、CF3、Ph、 或者两个R3一起形成 R4选自Me、Et、Bn；R5、R6各自独立地选自H、
Boc、Fmoc或R5与R6一起为 Phth。

[0015] 上述[18F]FDOPA的合成方法中步骤(1)式I化合物与合适的18F源反应生成式II化合物的反应条件优选如下条件：式I化合物与合适的18F源于有机溶剂中，密封，加热120-140℃，反应5-15min，有机溶剂优选DMF或DMSO，合适的18F源选自[18F]KF/K222或[18F]Et4NF。步骤(2)的反应条件为有机合成中常规的脱保护操作条件，优选酸性条件(盐酸、氢溴酸或氢碘酸)或选自现有技术中合成[18F]FDOPA的脱保护条件。

[0016] 本发明所述的[18F]FDOPA的合成方法适用于手动合成和自动合成。

[0017] 本发明的另一实施方案提供一种用于合成[18F]FDOPA的中间体，其特征在于所述中间体具有式I所示结构：

[0018]

[0019] 其中R1、R2各自独立地为羟基保护基；R3选自任选被卤素取代的烷基或芳基，或者两个R3一起形成5-8元环；R4为羧基保护基；R5、R6各自独立地选自 H或氨基保护基。

[0020] 本发明的另一优选实施方案提供上述式I中间体，其特征在于R1、R2各自独立地选自Me、Et、MeOCH2、i-Pr、MOM、TBDPS、TBS、Bn、Boc或R1与 R2一起形成(CR8R9)n，R8、R9各自独立地选自H、卤素，n＝1-5的整数；R3优选Me、CF3、Ph、 或者两个R3一起形成 R4选自Me、Et、Bn；R5、R6各自独立地选自
H、 Boc、Fmoc或R5与R6一起为Phth。

[0021] 本发明的另一实施方案提供上述式I化合物选自如下化合物1-48：

[0022]

[0023]

[0024]

[0025] 还包括将化合物1-48中Et基团替换为Me、Bn的中间体。

[0026] 本发明所述的“合适的18F源”选自18F-氟化物或18F-标记的合成子，18F-氟化物通过18O(p,n)18F核反应的水溶液获得。为了增加反应性且避免由水的存在产生的羟基化副产物，在该反应之前通常从18F-氟化物中除去水，且氟化反应使用无水反应溶剂进行(Aigbirhio等，1995，J Fluor Chem；70:279-87)。自18F-氟化物除去水称为制备“纯(naked)”18F-氟化物。改善上述用于放射性氟化反应的18F-氟化物的反应性的另一步骤是在除去水之前加入阳离子反荷离子，合适地所述反荷离子在无水反应溶剂内应当具有足够溶解性以保持18F的溶解性。因此，通常使用的反荷离子包括诸如铷或铯的大但软的金属离子、与诸如KryptofixTM的穴状配体络合的钾、或四烷基铵盐，其中优选与诸如KryptofixTM的穴状配体络合的钾或四烷基铵盐。

[0027] 本发明所述的[18F]KF/K222可按照现有技术(例如CN1408705A或“6-[18F]氟 -L-多巴的合成”，唐刚华，等，核化学与放射化学，第23卷第4期，第211-216页， 2001年11月)中记载的方法进行制备，[18F]Et4NF可按照现有技术(“Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics”，Benjamin H.Rotstein，等，NATURE COMMUNICATIONS|5:4365| DOI:10.1038/ncomms5365或“Mechanistic studies and radiofluorination of structurally diverse pharmaceuticals with spirocyclic iodonium(III)ylides”，Benjamin H.Rotstein，等，Chem.Sci.,2016,7,4407)中记载的方法进行制备。

[0028] 本发明所述烷基为直链或支链烷基，优选C1-C8直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、3-甲基-戊基、2-甲基-戊基、2-甲基-己基、3-甲基-己基、3-乙基- 己基；所述芳基为芳烃基，优选单环、双环、稠环芳基，进一步优选含有6-10个碳原子的单环或双环芳基，进一步优选苯基、萘基。

[0029] 本发明所述“羟基保护基”为有机合成中常规的羟基保护基，优选任选被取代的酰基、任选被取代的烷基、任选被取代的硅基；所述酰基优选C1-C6酰基、烷基优选C1-C6烷基、硅基优选C1-C6烷基硅基或C6-C10芳基硅基，所述“任选被取代的”取代基选自一个或多个C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或卤素；任选被取代的酰基进一步优选乙酰基(Ac)、氯乙酰基(AcCl)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基 (Piv)，任选被取代的烷基优选甲基(Me)、乙基(Et)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、对甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧甲基 (MOM)，任选被取代的硅基优选叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三甲基硅基(TMS)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS)。

[0030] 本发明所述“氨基保护基”为有机合成中常规的氨基保护基，优选氨基甲酸酯类保护基、磺酰胺类保护基、烷基类保护基、邻苯二甲酰类保护基；所述氨基甲酸酯类保护基优选叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、三氯乙氧羰基(Troc)、苄氧羰基(Cbz)、烯丙氧羰基(Alloc)等；所述磺酰胺类保护基优选对甲苯磺酰基(Ts)、邻(对)硝基苯磺酰基、2-(三甲基硅)乙磺酰基(SES)等；所述烷基类保护基优选任选取代的苄基，进一步优选苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、对甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)；所述邻苯二甲酰类保护基为任选取代的邻苯二甲酰基，所述“任选取代的”取代基选自一个或多个C1-C6烷氧基、硝基、氰基或卤素，所述邻苯二甲酰类保护基进一步优选邻苯二甲酰基、四氯邻苯二甲酰基等。

[0031] 本发明所述的“羟基保护基”及其脱除条件，包括“《有机合成中的保护基(原著第五版)-羟基(含1,2-二醇,1,3-二醇)的保护》，许胜，译，华东理工大学出版社，第1版，2016年1月”一书中记载的所有羟基保护基及羟基保护基脱除条件。

[0032] 本发明所述的“氨基保护基”及其脱除条件，包括“《有机合成中的保护基(原著第五版)-氨基、炔氢、磷酸酯的保护》，许胜，译，华东理工大学出版社，第1 版，2016年1月”一书中记载的所有氨基保护基及氨基保护基脱除条件。

[0033] 本发明所述的“羧基保护基”及其脱除条件，包括“《有机合成中的保护基(原著第五版)-酚、羰基、羧基、巯基的保护》，许胜，译，华东理工大学出版社，第1版，2016年1月”一书中记载的所有羧基保护基及羧基保护基脱除条件。

[0034] 与现有技术相比，本发明的优点在于：

[0035] 本发明开发出一种新的用于合成[18F]FDOPA的磺酰基碘叶立德(式I化合物)中间体，该中间体与18F源的反应活性高，可通过自动化合成方法合成 [18F]FDOPA，整个自动转18
化时间小于100分钟，测量得到产物[ F]FDOPA的非衰减校正产率为17±6％(n＝5)，比活度大于4Ci/μmol，得到的[18F]FDOPA产品对映纯度和放化纯度均大于95％。

附图说明

[0036] 图1现有技术中制备[18F]FDOPA的方法

[0037] (A)为亲电取代反应，(B,C)为亲核取代反应制备

[0038] 图2本发明制备的[18F]FDOPA的放射性纯度检测

[0039] 图3本发明制备的[18F]FDOPA的光学纯度检测

[0040] 图4本发明制备的[18F]FDOPA的紫外吸收标准曲线(用以计算比活度)

[0041] 图5本发明自动合成[18F]FDOPA的流程图

具体实施方式

[0042] 为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

[0043] 实施例1本发明式I化合物(以化合物1为例)自动化合成[18F]FDOPA

[0044] 溶液配制：

[0045] 溶液1：将158mg甲酸铵，20mg维生素C溶于100mL水。

[0046] 溶液2：将3mL乙酸，205mg乙酸钠，100mg维生素C溶于1000mL水。

[0047] 反应过程如下图：

[0048]

[0049] (1)利用QMA固相萃取柱捕获氟-18负离子

[0050] 氟-18负离子的生产是通过18O(p,n)18F，应用小体积[18O]H2O靶，用18MeV 的质子束流持续轰击60min。利用Waters Sep-Pak light QMA固相萃取柱(天津德祥茂隆科技有限公司，WAT023525，SEP-PAK LIGHT QMA 50BX)，从[18O]H2O 捕获并分离8.3mCi的高纯度氟-18负离子，具体操作步骤参考文献：J.Labelled Comp.Radiopharm.2008,51,286-292。

[0051] (2)洗脱QMA固相萃取柱上的氟-18负离子

[0052] 将2.0mg四乙基碳酸氢铵(Tetraethylammonium bicarbonate,TEAB,CAS 17351-61-0,Sigma-Aldrich)溶于由0.5mL乙腈和0.5mL水组成的混合溶液中，得到洗脱液；利用
1mL注射器吸取洗脱液后将注射器与步骤(1)中QMA固相萃取柱连接，以6mL/min的流速缓慢推出洗脱液，使之流经QMA固相萃取柱时充分洗脱其上吸附的8-10mCi的氟-18负离子同位素，收集在V形反应瓶中。

[0053] 这里需要指出，用于洗脱F-18的碱性溶液体系包括四丁基甲磺酸铵 (Tetrabutylammonium methanesulfonate，TBAOMs，CAS 65411-49-6,上海瀚鸿化学，SR15010135)，碳酸钾/4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷 (K222)组合，四乙基高氯酸铵(tetraethylammonium perchlorate，TEAOCl4)、草酸钾/K222组合或四乙基三氟甲磺酸铵(Tetraethylammonium trifluoromethanesulfonate,TEAOTf)。

[0054] (3)氟-18负离子的共沸干燥

[0055] 将步骤(2)中V形反应瓶置于110℃进行加热，并同时伴有10mL/min流速的干燥氮气鼓吹，进行5分钟后V形反应瓶中的溶剂完全被吹干，之后向其中加入1mL无水乙腈，继续在110℃加热条件下，并同时伴有10mL/min流速的干燥氮气进行鼓吹，进行5分钟后至溶剂完全被吹干，此过程重复3次，最后一次将V形反应瓶从加热器中取出，氮气鼓吹至体系温度降至室温。

[0056] (4)氟-18负离子与化合物1反应生成带保护基的[18F]FDOPA

[0057] 将化合物1(1.8mg)溶于DMF(1.0mL)中，随后加入步骤(3)中的V 形反应瓶中，体系氩气保护后封口，置于加热器中在120℃下反应12分钟，然后将V形反应瓶从加热器中取出置于冰中冷却30秒后开盖，加入10mL水终止反应。

[0058] (5)过滤粗产物

[0059] Oasis HLB固相萃取小柱(Waters品牌，186005125)用3mL乙醇，5mL 空气，10mL水进行预活化。将步骤(4)中的反应体系缓慢通过HLB小柱中，然后用30mL水洗小柱，用干燥氮气流(10mL/min)吹5分钟至完全干燥。用 1mL乙腈将产物从HLB小柱上洗脱至一个干净的玻璃反应瓶中。

[0060] (6)脱保护操作

[0061] 将反应瓶置于120℃加热器上开口加热3分钟，至乙腈完全蒸干。将反应瓶取出，在空气中稍做降温后，加入0.4mL 57％HI溶液，反应瓶封口后放回加热器上，120℃反应10分钟。反应瓶取出后置于冰浴中冷却3分钟，开口，加入溶液1(1mL)。

[0062] (7)纯化分离及制剂化

[0063] 将上述溶液注入半制备放射性HPLC中，

[0064] 机器：美国沃特世高效液相色谱仪

[0065] 检测器：沃特世2487双波长吸收检测器(Waters  2487DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测。

[0066] 半制备色谱柱:Synergi 4μm Hydro-RP 250x 10mm

[0067] 柱温：23℃

[0068] 流动相溶液:溶液2

[0069] 流速:4.0毫升每分钟

[0070] 产物保留时间：7.2分钟

[0071] 收集得到的产物，加入25mL水稀释后通过预活化的C-18固相萃取柱 (Waters Sep-pak C18固相萃取小柱，产品编号WAT043395)。用10mL无菌水冲洗后，用0.8mL乙醇溶液洗脱产物至预先装有20mL的磷酸钠缓冲溶液(浓度为0.02M)小瓶中。溶液通过0.22微米针头式滤器，得到可供注射用的 [18F]FDOPA制剂，pH＝2.5-4。

[0072] 自动化合成反应时间为85分钟，测量得到产物[18F]FDOPA的非衰减校正产率为13±5％(n＝7)，比活度大于148GBq/μmol(4Ci/μmol)。

[0073] (8)放射性纯度检测(图2)

[0074] 机器：美国沃特世高效液相色谱仪

[0075] 检测器：沃特世2487双波长吸收检测器(Waters 2487 DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测。

[0076] 分析型色谱柱：Synergi 4μm Hydro-RP 80A,150x 4.6mm

[0077] 柱温：23℃

[0078] 流动相溶液:溶液2

[0079] 流速:1.0毫升每分钟

[0080] 产物保留时间：6.1分钟

[0081] 检测纯度大于98％。

[0082] (9)光学纯度检测(图3)

[0083] 机器：美国沃特世高效液相色谱仪

[0084] 检测器：沃特世2487双波长吸收检测器(Waters 2487 DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测。

[0085] 手性色谱柱：SUPELCO,Chirobiotic T2 Chiral HPLC column,4.6mm x 25cm[0086] 柱温：23℃

[0087] 流动相溶液：50％acetonitrile:water

[0088] 流速:0.8毫升每分钟

[0089] 产物保留时间：5.1分钟

[0090] 检测纯度大于96％。

[0091] 实施例2

[0092] 按照实施例1中类似的方法，分别以化合物2-48(或将化合物1-48中基团 Et替换为Me或Bn的化合物)替代化合物1均可自动化合成[18F]FDOPA，整个自动转化时间小于100分钟，测量得到产物[18F]FDOPA的非衰减校正产率为17± 6％(n＝5)，比活度大于4Ci/μmol，18
得到的[ F]FDOPA产品对映纯度和放化纯度均大于95％。

[0093] 实施例3化合物1-6的制备

[0094]

[0095] 称取化合物101(4.8g，10mmol)和化合物102(374mg，1mmol)溶于甲苯(25mL)中，加入催化量的Rh2(OAc)2(16.2mg，5％mmol)，加热至40℃反应2小时左右，TLC检测化合物102反应完全，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚 /乙酸乙酯＝15/1至8/1)，得到化合物1(623mg，95.9％，ESI-MS:m/z 672.0[M+Na]+, 673.0[M+1+Na]+)，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,
1H,Ph-H),6.65(s,1H, Ph-H),5.02(m,1H,CH),4.25(m,2H,CH2CH3),3.80(s,6H,OCH3×2), 
3.40-3.35(m,2H,CH2),3.05(s,6H,CH3×2),1.39(s,9H,Boc),1.30(t,J＝7.1Hz, 3H,CH2CH3)。

[0096] 按照上述方法或现有技术(例如Org.Lett.,Vol.10,No.7,2008,1425-1428、 J.AM.CHEM.SOC.2008,130,2118-2119)中记载的方法，分别以化合物201-205：

[0097]替代化合物102，可分别得到化合物2(收率96.7％，ESI-MS:m/z 780.0[M+
Na]+、781.0[M+1+Na]+)、3(收率97.5％，ESI-MS:m/z 796.1[M+Na]+、 797.1[M+1+Na]+)、4(收率95.6％，ESI-MS:m/z 824.1[M+Na]+、825.1[M+1+Na]+)、 5(收率98.2％，ESI-MS:m/z 
864.0[M+Na]+、866.0[M+2+Na]+)、6(收率98.9％，ESI-MS:m/z 684.0[M+Na]+、685.0[M+1++
Na])。

[0098] 实施例4化合物7-48的制备

[0099] 按照实施例3记载的方案，分别以化合物301-323替代实施例3中化合物 101分别与化合物102、201-205反应，可以93.4-98.6％的收率得到相应的碘叶立德化合物7-48以及化合物1-48中Et基团替换为Me、Bn的化合物(即式I 化合物)。

[0100]

[0101]

[0102] 实施例5化合物101、301-323的制备方案

[0103] 化合物101、301-323可按照现有技术中的方法(例如Chem. Commun.(2016),52(54),8361-8364、Chem.Commun.(2013),49(14),1386-1388、 Eur.J.Org.Chem.(2015),2015(3),625-630、WO 2010117435 A1、 WO 2015140572 A1)或按照如下技术路线进行制备：

[0104]

[0105] 上述制备中涉及的保护基操作属于本领域技术人员的基本技能，限于篇幅在此不一一赘述。

[0106] 本发明利用三价碘叶立德方法，自动化合成[18F]FDOPA的说明：

[0107] 本发明采用通用电气(GE)公司的TracerLab FXFN装置，利用三价碘叶立德方法，自动化合成[18F]FDOPA，如图5所示，包括如下步骤：

[0108] (1)利用QMA固相萃取柱捕获氟-18负离子

[0109] 使用GE回旋加速器通过18O(p，n)18F核反应产生的放射性氟-18负离子通过阀门v10进入反应模块中，随后通过氦气产生器产生的氦气压力被吸附于 Waters QMA固相萃取柱上。

[0110] (2)洗脱QMA固相萃取柱上的氟-18负离子

[0111] 将2.0mg TEAB溶于由0.5mL乙腈和0.5mL水组成的混合溶液中，预先注入小瓶1中，反应开始后通过真空泵将小瓶1中的TEAB溶液通过阀门v10、QMA 固相萃取柱、阀门v11、v13抽入圆柱形反应瓶中，即将放射性氟-18负离子从 QMA固相萃取柱上洗脱至反应瓶中。

[0112] (3)氟-18负离子的共沸干燥

[0113] 反应瓶处开始85℃进行加热、鼓氮气过程，持续3分钟后，在氦气压力下将预先置于小瓶5中的1mL干燥乙腈溶液注入反应瓶中，85℃下鼓氮气8分钟，之后体系升至110℃，鼓氮气同时进行真空抽气，持续4分钟，确保反应瓶中的溶剂全部蒸干。之后反应体系在空气气流下降温至40℃待加料。

[0114] (4)[18F]F-与式I三价碘叶立德前体反应生成式II

[0115] 预先将1.8mg式I三价碘叶立德前体溶于1.0mL无水乙腈或DMF中，加入小瓶3中，在氦气压力下将小瓶3的该溶液通过阀门v3注入反应瓶中，随后关闭反应瓶周围的阀门v3、v13、v14、v20和v24，反应体系升温至120℃反应 10分钟。反应完毕后利用(3)的步骤迅速除去反应中的溶剂，将预先置于小瓶 4中的57％HI溶液0.4mL加入反应体系，关闭周围阀门后迅速升温至180℃反应10分钟。打开阀门v20和v24，降温至40℃，将预先置于小瓶6中的1mL 溶液1加入反应体系停止反应。

[0116] (5)[18F]FDOPA的分离纯化

[0117] 在瓶14中预先加入2.5mL的HPLC流动相溶剂，反应瓶中的全部溶液由氦气压力经过阀门v14转移至瓶14中，接着将瓶14中的所有溶液通过抽气方式经由阀门v12注射入半制备HPLC设备中，随即开始分离纯化。

[0118] 高效液相色谱法分离纯化条件同前，出峰时间同前。

[0119] (6)萃取、收集

[0120] 将产物峰对应的部分(保留时间为7.2分钟)通过阀门v18收集如大瓶中，大瓶中预先加入了23mL注射用级别的无菌水(United States Pharmacopeia(USP)； Hospira)；大瓶中的溶液在氦气压力作用下通过置于16号位置的C18固相萃取柱(即Waters Sep-pak C18固相萃取小柱，产品编号WAT043395)，并用小瓶7 中预先加入的10mL无菌水冲洗C18固相萃取柱16以去除可能残余的盐类杂质、 HPLC流动相等杂质。最后在氦气压力下利用小瓶8中预先注入的0.8mL注射用乙醇溶液洗脱C18固相萃取柱上的产物，收集至预先加了20mL的磷酸钠缓冲溶液(浓度为0.02M)的产物收集瓶17中。溶液通过0.22微米针头式滤器，得到可供注射用的[18F]FDOPA制剂，pH＝2.5-4。

[0121] 自动化合成完毕后，测量得到产物[18F]FDOPA的非衰减校正产率为17±6％ (n＝5)，比活度大于148GBq/μmol(4Ci/μmol)。

[0122] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考文献，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。