磷酸泰地唑胺三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型A、制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种磷酸特地唑胺Tris盐及其晶型A、制备方法和应用，本发明的磷酸特地唑胺Tris盐及其晶型A的水溶性和稳定性好、引湿性低，可用于制备口服制剂及注射剂，在制备抗生素药物中具有重要的应用意义。

权利要求

1.一种式(I)化合物的晶型A，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型A在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：6.9±0.2°、15.2±0.2°、16.4±0.2°、18.5±

0.2°、19.4±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°

2.一种如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将三羟甲基氨基甲烷溶于有机溶剂I中，得溶液I；将磷酸泰地唑胺游离酸溶于二甲亚砜中，得溶液II；将溶液I和溶液II混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的式(I)化合物的晶型A。

3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂I为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、C1-C3烷基醇中的一种或多种的组合。

4.根据权利要求3所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂I为甲醇。

5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型A，和一种或多种可药用的载体。

6.一种权利要求1所述的式(I)化合物的晶型A或者权利要求5所述的药物组合物在制备抗生素药物中的应用。

7.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括权利要求1所述的式(I)化合物的晶型A。

8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂或注射剂。

说明书

磷酸泰地唑胺三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型A、制备方法和

应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及磷酸泰地唑胺的三羟甲基氨基甲烷盐(Tris盐)及其晶型A、制备方法和应用。

背景技术

[0002] 自从青霉素问世以来，人类研发了上百个抗菌药物，用于细菌性感染的治疗。随着这些药物的广泛使用及滥用，细菌的耐药性快速上升，尤其是到了20世纪90年代之后，这种速度明显超过了人类研发抗菌药物的速度，人类走了一圈又回到原地，面临“后抗生素时代”的严重威胁。为了避免和现有抗菌药物的交叉耐药，最好能开发具有不同作用机制的全新抗菌药物。

[0003] 噁唑烷酮类抗菌药物就是这一类具有新作用机制的全合成抗菌药物，目前已经有利奈唑胺(2000年)和磷酸泰地唑胺(2014年)两个噁唑烷酮类药物经FDA批准上市。研究结果显示，磷酸泰地唑胺相比利奈唑胺耐药性的发生率更低，剂量更小，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天的使用方法更方便，治疗周期更短，是一种优异的抗耐药菌药物。磷酸泰地唑胺共有口服和冻干粉针两种剂型，口服采用的是磷酸泰地唑胺游离酸，因为游离酸其不溶于水，冻干粉针是将磷酸泰地唑胺游离酸调pH值转化为水溶性二钠盐，磷酸泰地唑胺结构式如式(II)所示：

[0004]

[0005] 晶型研究是现代药学研究的一个必不可少的组成部分。美国特留斯治疗学公司在中国专利CN102439006A公开了磷酸泰地唑胺游离酸的一种晶型。

[0006] 专利WO2015158202中描述了另一种新的磷酸泰地唑胺游离酸晶型，在专利WO2015158202中，为了区别特留斯公司的晶型，将其命名为晶型II，特留斯公司的晶型命名为晶型I，专利WO2015158202同时指出，磷酸泰地唑胺游离酸尤其是晶型I具有引湿性，其采用的分析方法是DVS检测，晶型I在20％-80％相对湿度范围内重量变化为1.58％，晶型II在20％-80％相对湿度范围内重量变化为0.49％。

[0007] 另外，中国专利CN105646582A中也公开了磷酸泰地唑胺游离酸的另一种晶型，该专利中同样指出，特留斯的晶型具有较强的引湿性，而其新的晶型，经过DVS检测发现，在80％相对湿度下引湿增重为0.3％。

[0008] 中国专利CN104530128B中公开了一种磷酸泰地唑胺二钠盐的晶型，该专利描述，磷酸泰地唑胺二钠盐的引湿性甚至强于其游离酸，导致二钠盐不适合做口服剂型，同时二钠盐稳定性较差，注射剂只能做成冻干粉针，该磷酸泰地唑胺二钠盐晶型产品按中国药典引湿性试验检测，80％相对湿度下引湿增重为1.2％-1.7％，分类为略有引湿性，其按照特留斯公司中国专利申请200980140144.4中方法合成的无定形产品引湿增重为16.6％，分类为极具引湿性。

[0009] 中国专利CN104558034A中公开了磷酸泰地唑胺二钠盐的三种晶型，专利中未涉及引湿性问题及检测。通常，如果活性成分引湿性太强，在口服固体制剂加工时，压片易粘冲，流动性差，含量产生大的误差。

[0010] 中国专利CN105287407中公开了一种注射用磷酸泰地唑胺，专利描述由于磷酸泰地唑胺游离酸不水溶，在制备冻干粉针时，需将其在碱性条件下转换成二钠盐，然而，磷酸泰地唑胺冻干粉针的水分需要特别控制，否则二钠盐会水解成不溶于水的式III羟基物，可能导致注射剂浑浊，澄清度不合格，带来用药安全性问题。降解方式如下式所示：

[0011]

[0012] 为此，有必要开发新的不易引湿且稳定的磷酸泰地唑胺的可药用水溶性盐类，以解决上述问题。

发明内容

[0013] 本发明的目的在于提供一种水溶性和稳定性更佳，引湿性更低、同时适合做口服制剂和注射剂的磷酸泰地唑胺Tris盐及其晶型。

[0014] 本发明提供了一种磷酸泰地唑胺Tris盐，在此称作式(I)化合物，其结构式如下：

[0015]

[0016] 本发明还提供了一种式(I)化合物的晶型A，在此称作晶型A。本发明的晶型A在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：15.2±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°。

[0017] 优选地，本发明的晶型A在X-射线粉末衍射图谱中还包含以下2θ反射角测定的特征峰：6.9±0.2°、16.4±0.2°、19.4±0.2°、21.9±0.2°。

[0018] 作为优选，本发明的晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。

[0019] 本发明还提供了一种式(I)化合物及其晶型A的制备方法，包括以下步骤：

[0020] 将三羟甲基氨基甲烷溶于有机溶剂I中，得溶液I。将磷酸泰地唑胺游离酸溶于二甲亚砜中，得溶液II。将溶液I和溶液II混合，静置析晶，过滤、干燥得到式(I)化合物晶型A。

[0021] 作为优选，所述的有机溶剂I为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、C1-C3烷基醇(包括甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)中的一种或多种的组合。作为进一步的优选，所述的有机溶剂I为甲醇。

[0022] 本发明还提供了一种药物组合物，其包括式(I)化合物和/或其晶型A，和一种或多种可药用的载体。

[0023] 作为优选，所述一种或多种可药用的载体为惰性无毒载体，其中所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择，包括药学上所用的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及助流剂等，例如淀粉、明胶、交联聚维酮、硬脂酸镁、和胶体二氧化硅等。

[0024] 本发明还提供了式(I)化合物及其晶型A在制备抗生素药物中的应用。

[0025] 本发明还提供了一种药物制剂，其包括本发明所述的式(I)化合物和/或式(I)化合物的晶型A，其中所述药物制剂为口服制剂或注射剂。

[0026] 本发明的式(I)化合物的晶型A在周围环境中很稳定，水溶性和稳定性优于磷酸泰地唑胺二钠盐，而且基本无引湿性，可以同时用于制备口服制剂及注射剂；制备工艺重现性极好，适合工业化生产。

附图说明

[0027] 图1为本发明的式(I)化合物的核磁共振氢谱。

[0028] 图2为本发明的式(I)化合物高分辨质谱。

[0029] 图3为本发明的式(I)化合物晶型A的粉末X-射线衍射图谱。

[0030] 图4为本发明的式(I)化合物晶型A的TG图谱。

[0031] 图5为本发明的式(I)化合物晶型A的DSC图谱。

具体实施方式

[0032] 参照下列实施例说明本发明的具体实施方案，这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。

[0033] 以下实施例中使用的原料磷酸泰地唑胺游离酸购自济南轩德化工有限公司。

[0034] 式(I)化合物核磁氢谱检测条件：

[0035] 浙江大学Brucker AvanceⅢ500型核磁共振仪(以D2O为溶剂，TMS为内标)。

[0036] 式(I)化合物高分辨质谱检测条件：

[0037] 浙江大学AB Sciex Triple TOF 5600+四极杆飞行时间质谱仪。离子源为ESI，正离子模式扫描。

[0038] 式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射光谱测定仪器及测定条件：

[0039] 测定仪器：浙江大学EMPYREAN型衍射仪，PANALYTICAL

[0040] 测定条件：

[0041]

[0042] 式(I)化合物晶型A的热分析(TG及DSC)测定仪器及测定条件：

[0043] TG：浙江大学美国TA公司SDT Q600热分析检测仪。α-氧化铝为对照，升温速率：10℃/min。气氛：氮气。

[0044] DSC：浙江大学美国TA公司DSC Q100热分析检测仪。空白铝坩埚为对照，升温速率：10℃/min。气氛：氮气。

[0045] 实施例1 式(I)化合物晶型A的制备

[0046] 三羟甲基氨基甲烷(1.62g，13.37mmoL)与甲醇(80mL)混合，搅拌溶解，得溶液I。磷酸泰地唑胺游离酸(3g，6.66mmoL)与二甲亚砜(9mL)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。得到式(I)化合物晶型A，其结构确证核磁共振图谱、质谱图谱分别如图1和图2所示，其晶型鉴定粉末X-射线衍射图谱、TG图谱及DSC图谱如图3～5所示。

[0047] 式(I)化合物晶型A的粉末X-射线衍射测定数据列于以下表1中。

[0048] 表1

[0049]

[0050]

[0051] 实施例2 式(I)化合物晶型A的制备

[0052] 三羟甲基氨基甲烷(1.62g，13.37mmoL)与甲醇(80mL)混合，搅拌溶解，得溶液I。磷酸泰地唑胺游离酸(3g，6.66mmoL)与二甲亚砜(9mL)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和II室温下混合，再加入丙酮(160mL)搅拌，静止析晶，抽滤，真空干燥，得到式(I)化合物晶型A，其核磁共振图谱、质谱图谱、粉末X-射线衍射图谱、TG图谱及DSC图谱分别与图1、图2、图3、图4及图5一致。

[0053] 实施例3 式(I)化合物晶型A的制备

[0054] 三羟甲基氨基甲烷(1.62g，13.37mmoL)与乙醇(100mL)混合，搅拌溶解，得溶液I。磷酸泰地唑胺游离酸(3g，6.66mmoL)与二甲亚砜(9mL)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥，得到式(I)化合物晶型A，其核磁共振图谱、质谱图谱、粉末X-射线衍射图谱、TG图谱及DSC图谱分别与图1、图2、图3、图4及图5一致。

[0055] 实施例4 式(I)化合物晶型A的制备

[0056] 三羟甲基氨基甲烷(1.62g，13.37mmoL)与乙腈(110mL)混合，搅拌溶解，得溶液I。磷酸泰地唑胺游离酸(3g，6.66mmoL)与二甲亚砜(9mL)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥，得到式(I)化合物晶型A，其核磁共振图谱、质谱图谱、粉末X-射线衍射图谱、TG图谱及DSC图谱分别与图1、图2、图3、图4及图5一致。

[0057] 实验例1 磷酸泰地唑胺Tris盐晶型A(式(I)化合物晶型A)与磷酸泰地唑胺的二钠盐的质量比较

[0058] 对本申请方法制得的式(I)化合物晶型A和按专利CN104530128B制备的磷酸泰地唑胺二钠盐晶型产品及无定形产品进行溶解度、引湿性和加速试验，检测条件为：

[0059] 溶解度试验条件：称取供试品，于25±2℃一定容量的水中。每隔5分钟强力震荡30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，视为完全溶解。极易溶是指1g供试品在不到1mL水中溶解，易溶是指1g供试品在1～10mL水中溶解。

[0060] 引湿性试验条件：于干燥的具塞玻璃称量，于试验前一天置于适宜的恒温干燥器内，设定温度25±1℃，相对湿度80±2％，精密称定重量(m1)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度约为1mm，精密称定重量(m2)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。

[0061]

[0062] 引湿性增重界定：

[0063] 极具引湿性：引湿增重不小于15％；

[0064] 略具引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；

[0065] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

[0066] 加速稳定性试验条件：按双铝包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置3个月，液相色谱检测纯度及有关物质。

[0067] 检测结果如下：

[0068]

[0069] 试验结果表明，本申请的方法得到的Tris盐晶型A在水溶性、稳定性和引湿性方面，效果都明显得到了改善。