一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法

摘要

本发明公开了一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法。该方法是将兰索拉唑粗品转化为兰索拉唑盐后溶于有机混合溶剂，然后进行减压蒸馏，最后再转化为兰索拉唑析出。本发明方法利用了兰索拉唑盐比兰索拉唑稳定性更高的特点，兰索拉唑精制收率可以达到84.7％以上，而且可以有效去除兰索拉唑中的杂质，精制品中杂质A、杂质B、杂质C和杂质E的含量分别在0.011％、0.013％、0.012％0.015％以下，而杂质D则未检出。

权利要求

1.一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将兰索拉唑粗品溶于有机溶剂中，在15～25℃下超声震荡2～5min；

(2)溶液中加入碱，搅拌30～60min，然后冷却至0～5℃，过滤得到固体，其中碱与兰索拉唑粗品的摩尔比为1:1～5；

(3)将固体溶于水/异丙醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，其中水、异丙醇、乙酸乙酯的摩尔比为6：(2～4)：(3～5)，搅拌并溶解；

(4)溶液中加入活性炭进行脱色后过滤；

(5)对滤液进行减压蒸馏，蒸馏温度为45～55℃，真空度为-100～-40KPa；

(6)将减压蒸馏后溶液调节pH为7～7.5，降温至-10～0℃进行冷冻析晶，析晶时间4～

7h，过滤得到晶体，晶体经洗涤、干燥后，得到兰索拉唑精制品；

所述的兰索拉唑粗品是通过氧化法制备的粗品，所述兰索拉唑粗品中杂质包括兰索拉唑砜、兰索拉唑N-氧化物、兰索拉唑硫醚、1H-2-巯基-苯并咪唑；

步骤(2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中任意一种。

2.根据权利要求1所述有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂为醇类物质，兰索拉唑粗品与醇类物质的质量比为1:(10～14)。

3.根据权利要求2所述有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，其特征在于：所述醇类物质为低级醇，所述的低级醇选自如下的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

4.根据权利要求1所述有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，其特征在于：步骤(3)中所述混合溶剂与兰索拉唑粗品的质量比为(8～16):1。

5.根据权利要求4所述有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，其特征在于：步骤(3)中所述混合溶剂与兰索拉唑粗品的质量比为(10～13):1。

6.根据权利要求1所述有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，其特征在于：步骤(5)中升温速率为1～3℃/min的速率升温，最高温度下保留10～20min。

7.根据权利要求1所述有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，其特征在于：步骤(6)中采用醋酸调节溶液pH。

说明书

一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种有效控制兰索拉唑粗品中各种杂质含量的方法。

背景技术

[0002] 兰索拉唑化学名为：2-[[[3-甲基-4(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，属于取代苯并咪唑类胃酸抑制剂，由日本武田公司在1991年开发上市，该物质通过作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，减少胃酸分泌，从而有效地治疗各种类型的消化性溃疡以及胃酸分泌亢进引起的疾病，治疗效果显著，受性良好。

[0003] 兰索拉唑的化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿等均敏感，研究表明，兰索拉唑的降解产物有严重的过敏反应，兰索拉唑成品中杂质含量过高，会在存放过程中颜色变深，因此，降解杂质，提高兰索拉唑的纯度能降低药物对人体的毒副作用。

[0004] 化学药品中杂质控制是药品质量控制中的一个重要内容，兰索拉唑中的已知杂质主要包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E，现有技术制备兰索拉唑的方法中杂质含量较高，主要是由于氧化步骤中的选择性低，并且由此产生苯并咪唑N-氧化物和相应砜副产物，上述杂质可分别通过氮的氧化和硫化物的过度氧化产生，当按比例放大现有技术的方法时，杂质的控制更加困难。

[0005] 为了避免杂质含量增大，一般将反应产物先通过其它途径处理后再重结晶精制，例如专利CN102367250A公开了先用大孔树脂柱对粗品进行分离纯化，再对洗脱液进行负压结晶，最终获得精制品，但是由于大孔树脂一次处理量小，无法实现大规模的处理。

[0006] CN102659763A通过不对称氧化制备右兰索拉唑，反应完后将反应混合物倒入大量石油醚中，沉淀出油状物，该方法得到的粗品较难分离，析出油状物吸附在反应器壁上，再用乙酸乙酯溶解，再洗涤，离心加入正己烷等析出得产品，操作复杂，经过溶剂反复溶解收率低，总收率仅在40％左右，且后续处理也较难将所有种类的杂质都有效去除。

发明内容

[0007] 鉴于现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种收率高，杂质含量低的兰索拉唑精制方法。

[0008] 为了实现本发明的目的，通过对大量氧化法制备兰索拉唑粗品的精制工艺进行研究，最终获得如下技术方案：一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，包括如下步骤：

[0009] (1)将兰索拉唑粗品溶于有机溶剂中，在15～25℃下超声震荡3～5min；

[0010] (2)溶液中加入碱，搅拌30～60min，然后冷却至0～5℃，过滤得到固体，其中碱与兰索拉唑粗品的摩尔比为1：1～5；

[0011] (3)将固体溶于水/异丙醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，其中水、异丙醇、乙酸乙酯的摩尔比为6：(2～4)：(3～5)，搅拌并溶解；

[0012] (4)溶液中加入活性炭进行脱色后过滤；

[0013] (5)对滤液进行减压蒸馏，蒸馏温度为45～55℃，真空度为-100～-40KPa；

[0014] (6)将减压蒸馏后溶液调节pH为7～7.5，降温至-10～0℃进行冷冻析晶，析晶时间4～7h，过滤得到晶体，晶体经洗涤、干燥后，得到兰索拉唑精制品。

[0015] 优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为醇类化合物，兰索拉唑粗品与醇类化合物的质量比为1:(10～14)。

[0016] 优选地，所述醇类物质为低级醇，所述的低级醇选自如下的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

[0017] 优选地，步骤(2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中任意一种。

[0018] 优选地，步骤(3)中所述混合溶剂与兰索拉唑粗品的质量比为(8～16):1。

[0019] 进一步优选地，步骤(3)中所述混合溶剂与兰索拉唑粗品的质量比为(10～13):1。

[0020] 优选地，步骤(5)中升温速率为1～3℃/min的速率升温，最高温度下保留10～20min。

[0021] 步骤(6)中采用弱酸调节溶液pH，优选地，弱酸采用醋酸。

[0022] 优选地，步骤(6)中所述洗涤步骤是在0～5℃下采用冰丙酮对得到的晶体进行淋洗。

[0023] 本发明中提及的兰索拉唑粗品是通过氧化法制备的粗品。具体为以2-氯甲基-3-甲基-4-(三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与2-巯基苯并缩合后以间氯过氧苯甲酸为氧化剂制得兰索拉唑粗品。

[0024] 所述兰索拉唑粗品中杂质包括杂质A(兰索拉唑砜)、杂质B(兰索拉唑N-氧化物)、杂质C(兰索拉唑硫醚)、杂质D(1H-2-巯基-苯并咪唑)和杂质E。

[0025] 本发明相对于现有技术，具有如下技术效果：

[0026] 本发明利用了兰索拉唑盐比兰索拉唑稳定性更高的特点，将兰索拉唑粗品转化为兰索拉唑盐后进行一系列处理，最后再转化为兰索拉唑析出，不但兰索拉唑的精制收率可以达到84.7％以上，而且可以有效去除兰索拉唑中的杂质。

具体实施方式

[0027] 下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

[0028] 本发明实施例中兰索拉唑粗品是通过如下方法制备得到。

[0029] 在50L的反应釜中加入2-巯基苯并咪唑0.9kg，2-氯甲基-3-甲基-4-(三氟乙氧基)吡啶盐酸盐1.38kg和甲醇6L，升温至70℃回流，在回流下滴加氢氧化钠0.8kg的甲醇(6.5L)溶液，2h滴加完，再反应2h，TLC检测反应终点，浓缩除去甲醇，加入7L水于室温下搅拌1h，过滤，用水洗至pH＝7，烘干得到白色固体(2)1.74kg，收率为97％；

[0030] 将1.74kg中间体(2)32L乙酸乙酯加入50L反应釜中，搅拌下降温至-15℃，保持该温度，滴加间氯过氧苯甲酸0.97kg的乙酸乙酯(5L)溶液，2h滴加完毕后在-15℃下反应2h，TLC检测反应，反应结束后，分别加入1mol/L的碳酸钠溶液(5L*2)，水(7L*2)，饱和食盐水(5L)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩去除乙酸乙酯，冷却至0℃搅拌2h，析出结晶，过滤，烘干得到兰索拉唑粗品(3)1.51kg，收率为81％，HPLC检测为：纯度96.34％。

[0031] 实施例1

[0032] 第一步：取兰索拉唑粗品50g溶于635mL甲醇中，在15℃下超声震荡4min；

[0033] 第二步：超声震荡后溶液中加入5.42mL甲醇钠，搅拌30min后冷却至5℃下保持5h过滤得到固体；

[0034] 第三步：将得到的固体溶于水/异丙醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌溶解，其中混合溶剂中水、异丙醇、乙酸乙酯的质量分别是109.50g、122.77g、267.73g；

[0035] 第四步：将第三步得到的溶液中加入0.5g活性碳，脱色15min后进行过滤；

[0036] 第五步：将得到的滤液进行减压蒸馏，以1℃/min的速率由常温升高到50℃，真空度-100KPa，在50℃下蒸馏15min；

[0037] 第六步：减压蒸馏结束后剩余溶液恢复至常温常压，采用醋酸为调节剂，调节溶液pH为7后，将溶液降温至0℃进行冷冻析晶，析晶时间7h，过滤得到的晶体在5℃下采用冰丙酮进行淋洗，干燥处理后得到兰索拉唑精制品42.35g，收率84.7％。

[0038] 实施例2

[0039] 第一步：取兰索拉唑粗品80g溶于1410mL乙醇中，在25℃下超声震荡4min；

[0040] 第二步：超声震荡后溶液中加入14.20g乙醇钠，搅拌60min后冷却至0℃下保持2h过滤得到固体；

[0041] 第三步：将得到的固体溶于水/异丙醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌溶解，其中混合溶剂中水、异丙醇、乙酸乙酯的质量分别是142.50g、316.71g、580.79g；

[0042] 第四步：将第三步得到的溶液中加入2.4g活性碳，脱色20min后进行过滤；

[0043] 第五步：将得到的滤液进行减压蒸馏，以3℃/min的速率由常温升高到55℃，真空度-50KPa，在55℃下蒸馏10min；

[0044] 第六步：减压蒸馏结束后剩余溶液恢复至常温常压，采用醋酸为调节剂，调节溶液pH为7.5后，将溶液降温至-10℃进行冷冻析晶，析晶时间4h，过滤得到的晶体在2℃下采用冰丙酮进行淋洗，干燥处理后得到兰索拉唑精制品69.44g，收率86.8％。

[0045] 实施例3

[0046] 第一步：取兰索拉唑粗品100g溶于1520mL乙醇中，在20℃下超声震荡2min；

[0047] 第二步：超声震荡后溶液中加入10.43g氢氧化钠，搅拌45min后冷却至2℃保持4h过滤得到固体；

[0048] 第三步：将得到的固体溶于水/异丙醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌溶解，其中混合溶剂中水、异丙醇、乙酸乙酯的质量分别是185.58g、309.34g、605.08g；

[0049] 第四步：将第三步得到的溶液中加入2g活性碳，脱色25min后进行过滤；

[0050] 第五步：将得到的滤液进行减压蒸馏，以1℃/min的速率由常温升高到45℃，真空度-80KPa，在45℃下蒸馏20min；

[0051] 第六步：减压蒸馏结束后剩余溶液恢复至常温常压，采用醋酸为调节剂，调节溶液pH为7.0后，将溶液降温至-8℃进行冷冻析晶，析晶时间5h，过滤得到的晶体在0℃下采用冰丙酮进行淋洗，干燥处理后得到兰索拉唑精制品88.6g，收率88.6％。

[0052] 实施例4

[0053] 保持其它条件与实施例1相同，混合溶剂用量不变，改变混合溶剂中水、异丙醇、乙酸乙酯的质量，精制品收率如下：

[0054] (1)当混合溶剂中水、异丙醇、乙酸乙酯质量是210.90g、117.19g、171.91g，精制品收率67.3％。

[0055] (2)当混合溶剂中水、异丙醇、乙酸乙酯质量是54.20g、180.70g、265.10g，精制品收率76.8％。

[0056] 实施例5

[0057] 为了进一步验证本发明方法中混合溶剂的配比对兰索拉唑精制品的影响，在实施例1的基础上改变混合溶剂组成，具体如下：

[0058] 当混合溶剂中物质组成为两种时

[0059] (1)混合溶剂为乙醇/乙酸乙酯，其中乙醇含量60wt％、乙酸乙酯含量40wt％，精制品收率74.7％。

[0060] (2)混合溶剂为异丙醇/乙酸乙酯，其中异丙醇含量60wt％、乙酸乙酯含量40wt％，精制品收率67.7％。

[0061] (3)混合溶剂为水/乙醇，其中乙醇含量60wt％、水含量40wt％，精制品收率71.2％。

[0062] (4)混合溶剂为水/异丙醇，其中异丙醇含量60wt％、水含量40wt％，精制品收率63.7％。

[0063] 实施例6

[0064] 考虑减压蒸馏对精制品的影响，本实施例与实施例1的步骤相同，不同处仅仅是本实施例中不进行减压蒸馏处理，而是在步骤(4)后直接对滤液调节pH，兰索拉唑精制品收率57.6％。

[0065] 为了进一步验证减压蒸馏影响，改变减压蒸馏温度为60℃，真空度不变，得到的兰索拉唑精制品收率为67.5％。

[0066] 对比例1

[0067] 取兰索拉唑粗品50g加入至甲醇500g中，加热至50℃搅拌至溶清，降温至30℃，加入甲醇钠7.3g，在45℃搅拌1h，冷却至0℃，搅拌4h，过滤，甲醇洗，所得固体用50％乙醇300g重结晶，得兰索拉唑钠；

[0068] 将其加入至1000mL纯化水中，再加入兰索拉唑晶种1g，温度20℃下通入二氧化碳气体至溶液pH为7.0，停止通气体，继续在20℃下搅拌1h，过滤、水洗2次，得兰索拉唑湿品；

[0069] 将兰索拉唑湿品加入1g活性炭和5％氨气/乙醇溶液1000g，加热至50℃，搅拌30min，趁热过滤，低于50℃减压农速出溶剂体积的50％，浓缩物降温至0℃搅拌10h，过滤，用50乙醇水溶液30g洗，50℃真空干燥，得到兰索拉唑精制品39.1g，收率76.2％。

[0070] 实施例7

[0071] 检测实施例1-3及对比例1得到的兰索拉唑精制品各杂质具体含量。

[0072] 所用仪器与试药：

[0073] 仪器：Waters2695型高效液相色谱仪，Water2489型紫外检测器，Water2996型PDA检测器

[0074] 试药：兰索拉唑对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100709-201304，纯度99.8％)；杂质A对照品(兰索拉唑砜，美国药典，批号：Lot：HOI193，纯度99.26％)；杂质B对照品(兰索拉唑氮氧化物，中美华世通公司，批号：WS0071-27-03，纯度98.5％)；杂质C对照品(兰索拉唑硫醚，美国药典，批号：Lot：FOJ371，纯度98.9％)，杂质D对照品(1H-2-巯基-苯并咪唑，阿拉丁试剂公司，批号：36129，纯度98.0％)，兰索拉唑杂质E对照品(加拿大MOLCAN公司，批号120619，纯度98.9％)。

[0075] 色谱条件与系统适应性实验

[0076] 以十八烷基键合硅胶为填充剂，以水为A液，混合液V(乙腈)：V(水)：V(三乙胺)＝160:40:1为B液。用磷酸调节pH至7.0，检测波长284nm。流速1mL/min，进样量20μL，从0到
40min，B液由10％到80％；40到50min，B液保持80％；50到51min，B液由80％到10％，51到
60min，B液保持10％，兰索拉唑与兰索拉唑杂质A的分离度大于5，符合要求。

[0077] 测定法

[0078] 避光操作，精确称取兰索拉唑杂质对照品适量置于10mL容量瓶中，用稀释液(V(0.1mol·L-1NaOH)：V(CH3OH)＝75:25)溶解并稀释定容至刻度，0.22μm微孔滤膜过滤，取上述对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15％-20％，记录色谱图，采用自身对照法计算，即得。

[0079] 兰索拉唑杂质线性方程验证：精密称取兰索拉唑杂质A对照品适量，用流动相溶解并稀释制成0.2、0.4、0.8、1.6、3.2、6.4mg/L的溶液，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，以浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，得到线性方程y＝34289x+34.846，r＝0.9991；对兰索拉唑其它杂质做相同处理，均能得到线性方程，且r在0.9979～1.0之间，说明各杂质线性关系良好。

[0080] 分离效果验证：杂质混合物，分别精确称取兰索拉唑杂质A、B、C、D、E和兰索拉唑对照品10mg。置于10mL量瓶中，用稀释液(V(0.1mol·L-1NaOH)：V(CH3OH)＝75:25)溶解并稀释定容至刻度，0.22μm微孔滤膜过滤，取上述对照溶液20μL，注入液相色谱仪，结果发现兰索拉唑和5个主要杂质峰在图中各自标注明显，其分离良好。

[0081] 经实验发现，上述杂质的最低检测限与最低定量限分别为1-2ng与3-4ng，因此可用于兰索拉唑杂质的检查。

[0082] 因此上述液相色谱条件及方法可适用于本发明实施例中兰索拉唑纯度及杂质含量的检测，经检测，结果如下表所示

[0083] 表1兰索拉唑精制品中各杂质含量(％)

[0084]杂质种类 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
杂质A 0.011 未检出 0.010 0.012
杂质B 0.013 0.011 0.010 未检出
杂质C 0.012 0.011 未检出 0.017
杂质D 未检出 未检出 未检出 0.010
杂质E 0.015 0.013 未检出 0.018

[0085] 同时考察了实施例4～6中得到的兰索拉唑精制品中各杂质含量，发现，实施例4～6处理后的兰索拉唑精制品中均含有表1列举的上述杂质，且其中单一杂质的最低含量达到
0.024％，且不同处理方式处理后的兰索拉唑精制品中上述五种杂质的总含量最低达到
0.125％。