一种龙血素B的衍生物及其制备和应用

摘要

本发明公开了一种龙血素B的衍生物及其制备和应用。该龙血素B的衍生物，具有如下所示结构：。本发明对龙血素B结构进行了修饰改造，所设计生产的衍生物除了要保留龙血素B的镇痛活性外，其结构稳定性要远远高于龙血素B，并且阻断自身免疫疾病相关的电压门控性钾通道Kv1.3的活性也显著提高。

权利要求

1.龙血素B的衍生物作为靶向Kv1.3钾通道的免疫抑制剂的用途；

其中，所述龙血素B的衍生物具有如下所示结构：

2.龙血素B的衍生物用于制备预防和治疗自身免疫性疾病药物的用途；

其中，所述龙血素B的衍生物具有如下所示结构：

3.龙血素B的衍生物同时作为Nav1.7钠通道阻断剂和Kv1.3钾通道阻断剂的用途；其中，所述龙血素B的衍生物具有如下所示结构：

4.龙血素B的衍生物用于制备治疗类风湿性关节炎的药物的用途；

其中，所述龙血素B的衍生物具有如下所示结构：

说明书

一种龙血素B的衍生物及其制备和应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物应用领域，具体涉及一种龙血素B的衍生物及其制备和应用。

背景技术

[0002] 疼痛极大威胁人类健康，严重影响患者生活质量。目前临床上使用最多的镇痛药物是吗啡类化合物，这类作用于阿片受体的镇痛药物最大的副作用是易引起使用者成瘾，停药后产生的戒断症状对病人是极大的伤害。开发无或弱成瘾性、靶点明确的镇痛药物是医药研发领域的热点，该类镇痛药物也具有较大的潜在市场开发价值。电压门控性钠通道Nav1.7选择性表达在哺乳动物外周感觉神经元上，阻断该通道后，则外周痛觉感受器被抑制从而不能向中枢传递痛觉信息，又由于Nav1.7不在中枢神经系统表达，所以Nav1.7的特异性阻断剂除了能发挥较好的镇痛活性外，尚不引起患者的成瘾性副作用，Nav1.7钠通道被国际公认为开发无成瘾性镇疼药物的优良靶标。

[0003] 哺乳动物初级感觉神经元河豚毒素敏感性电压门控性1.7钠通道蛋白是国际公认的镇痛药物作用新靶点。

[0004] 龙血素B是来源于傣药龙血竭的一种查尔酮类化合物，有研究发现龙血素B具有很强的镇痛活性，由于分子结构中酚羟基的存在，导致龙血素B酚羟基容易氧化成醌型结构，导致龙血素B结构稳定性差，影响了其药理活性。另外目前龙血素B主要是从傣药龙血竭中提取，来源受限，提取龙血素B也不利于对稀有植物资源龙血树的保护。

发明内容

[0005] 为了解决上述技术问题，本发明对龙血素B 结构进行了修饰改造，所设计生产的衍生物除了要保留龙血素B的镇痛活性外，其结构稳定性要远远高于龙血素B。

[0006] 本发明提供了一种龙血素B的衍生物，其具有如下所示结构：

[0007] 。

[0008] 本发明提供上述的龙血素B的衍生物作为Nav1.7钠通道阻断剂的用途。

[0009] 本发明提供上述的龙血素B的衍生物用于制备镇疼药物的应用。

[0010] 本发明提供上述的龙血素B的衍生物作为靶向Kv1.3钾通道的免疫抑制剂的用途。

[0011] 本发明提供上述的龙血素B的衍生物用于制备预防和治疗自身免疫性疾病药物的用途。

[0012] 本发明提供上述的龙血素B的衍生物同时作为Nav1.7钠通道阻断剂和Kv1.3钾通道阻断剂的用途。

[0013] 本发明提供上述的龙血素B的衍生物用于制备治疗类风湿性关节炎的药物的用途。

[0014] 本发明提供上述的龙血素B的衍生物的制备方法，包括如下步骤：

[0015] 1）龙血素B与乙酰化试剂在在有机溶剂中进行反应；其中，所述乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、乙酸与浓硫酸摩尔比为1:0.05 0.1的混合物或乙酸-二环己基碳二亚胺摩尔比~为1:1.0 1.5的混合物；
~

[0016] 2）步骤1）反应完毕后得到的混合物经纯化、干燥后得到所述龙血素B的衍生物，即乙酰化龙血素B。

[0017] 优选地，步骤1）中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或四氯化碳中的一种或其组合。

[0018] 优选地，步骤2）为将步骤1）反应得到的混合物依次以碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，再以柱层析分离纯化，得到所述龙血素B的衍生物。

[0019] 本发明结合龙血素B结构不稳定的因素，对其酚羟基进行乙酰化，并提供了出一条全新的乙酰化龙血素B化学合成方法，实现了对龙血素B的乙酰化修饰，并可以进行大量合成。

[0020] 本发明提供了龙血素B的衍生物作为Nav1.7钠通道阻断剂的用途。本发明检测了合成的乙酰化龙血素B对初级感觉神经元电压门控性钠通道Nav1.7的影响，发现乙酰化龙血素B阻断Nav1.7的半数抑制浓度与龙血素B相当,证明乙酰化龙血素B保留了龙血素B的镇疼作用。小鼠急性毒性试验表明，乙酰化龙血素B几乎无毒，使用安全。

[0021] 本发明提供了乙酰化龙血素B作为阻断电压门控性钾通道Kv1.3的阻断剂的用途。乙酰化龙血素B能够浓度依赖性的阻断电压门控性钾通道Kv1.3，而Kv1.3通道阻断剂是治疗类风湿性关节炎的重要先导化合物。表明乙酰化龙血素B对类风湿性关节炎具有标本兼治的优良效果，具体是通过阻断Kv1.3钾通道而抗炎，通过阻断Nav1.7钠通道而镇痛。

[0022] 本发明提供的乙酰化龙血素B所具备的一药多靶的优良特性，在镇痛、尤其是在治疗并缓解类风湿性关节炎患者疼痛方面上比现有临床使用的药物有很大优势。

附图说明

[0023] 图1A是本发明制得的龙血素B的核磁氢谱图。

[0024] 图1B是本发明制得的龙血素B的核磁碳谱图。

[0025] 图2A是本发明制得的乙酰化龙血素B的核磁氢谱图。

[0026] 图2B是本发明制得的乙酰化龙血素B的核磁碳谱图。

[0027] 图3A显示乙酰化龙血素B（ES）对Nav1.7钠通道电流的抑制作用。

[0028] 图3B显示乙酰化龙血素B（ES）对Nav1.7钠通道电流的抑制作用的量效曲线。

[0029] 图3C显示龙血素B（LrB）对Nav1.7钠通道电流的抑制作用。

[0030] 图3D显示龙血素B（LrB）对Nav1.7钠通道电流的抑制作用的量效曲线。

[0031] 图4A显示乙酰化龙血素B（ES）对Kv1.3通道电流的抑制作用。

[0032] 图4B显示乙酰化龙血素B（ES）对Kv1.3通道电流的抑制作用的量效曲线。

[0033] 图4C显示龙血素B（LrB）对Kv1.3通道电流的抑制作用。

[0034] 图4D显示龙血素B（LrB）对Kv1.3通道电流的抑制作用的量效曲线。

具体实施方式

[0035] 下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

[0036] 一、乙酰化龙血素B全新合成路线设计及具体制备方法。

[0037] 1、合成路线如下：

[0038]

[0039] 整个合成路线包括五步反应。第一步是以1，3，5-三甲氧基苯（Ⅰ）为原料，通过Vilsmeier-Haauc 酰化反应制备反应中间体2,4,6-三甲氧基苯甲醛（Ⅳ）；第二步是以对羟基苯乙酮（Ⅱ）和苄基氯（Ⅲ）为原料，通过亲核取代反应制备中间体4-苄氧基苯乙酮（Ⅴ）；第三步以反应中间体（Ⅳ）和（Ⅴ）为原料，通过Claisen-Schmidt缩合反应，制备反应中间体
2，4，6-三甲氧基- 4′-苄氧基查尔酮（Ⅵ）；第四步则是将（Ⅵ）催化加氢还原为2，4，6-三甲氧基- 4′-羟基二氢查尔酮（龙血素B，Ⅶ）；第五步则是对（Ⅶ）进行乙酰化修饰，获得最终产物2，4，6-三甲氧基-4′-乙酰氧基二氢查耳酮（乙酰化龙血素B，Ⅷ）。

[0040] 2、具体制备方法：

[0041] 步骤一：以1，3，5-三甲氧基苯（Ⅰ）为原料，通过Vilsmeier-Haauc 酰化反应制备反应中间体2,4,6-三甲氧基苯甲醛（Ⅳ）。

[0042] 在装有搅拌器并放入冰浴的250ml的三口烧瓶中，加入8.76g（0.12mol）DMF，再将9.8g（0.064mol）POCl3缓慢滴加到三口烧瓶中，反应0.5h后形成Vilsmeier配合物，再将
10.10g（0.06mol）1，3，5-三甲氧基苯缓缓加到此络合反应液中。然后撤去冰浴，装上冷凝管，将反应瓶移至30℃的水浴里面搅拌反应3h生成中间体后，将中间体反应液倒入装有
60ml的冰水的烧杯中，用玻璃棒搅拌混匀后，在烧杯口封上封口膜后放入4℃冰箱里冷却析晶，次日抽虑，得米白色粉末状产物8.8g，产率74.68%。

[0043] 步骤二：以对羟基苯乙酮（Ⅱ）和苄基氯（Ⅲ）为原料，通过亲核取代反应制备中间体4-苄氧基苯乙酮（Ⅴ）。

[0044] 室温下，在装有搅拌器的250ml的三口烧瓶中，依次加入DMF（50ml）、对羟基苯乙酮（10g，0.0735mol）、K2CO（3 20.2g，0.147mol）和苄基氯（10.228g，0.0808mol），然后在室温下混合搅拌反应16h，反应毕，将反应混合物倒入装有60ml的冰水烧杯中，冷却，再抽虑得到沉淀，干燥可得16.2g白色粉末状目标产物，产率98.38%。

[0045] 步骤三：以步骤一和步骤二制备的反应中间体（Ⅳ）和（Ⅴ）为原料，通过Claisen-Schmidt缩合反应，制备反应中间体2，4，6-三甲氧基- 4′-苄氧基查尔酮（Ⅵ）。

[0046] 在装有磁力搅拌器及冷凝管的100ml磨口三颈瓶中，依次加入10ml甲醇，4-苄氧基苯乙酮（2.26g，0.01mol），搅拌下加入由30ml甲醇和氢氧化钾 (2.80g,0.10mol) 配成的溶液，加热至50℃,待原料药溶解后，再加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛（1.96g，0.01mol），加热回流，薄层色谱监控反应直到反应完成。停止反应，待冷却，抽滤，滤渣干燥，得黄色粉末状固体物质3.60g，即为目标产物，产率89%。

[0047] 步骤四：将（Ⅵ）催化加氢还原为2，4，6-三甲氧基- 4′-羟基二氢查尔酮（龙血素B，Ⅶ）。

[0048] 在装有磁力搅拌器及冷凝管的100ml磨口三颈烧瓶中，依次加入甲醇（25ml）和2，4，6-三甲氧基-4′-苄氧基查尔酮（1.9g，0.005mol），搅拌下加入甲酸铵(1.8g，0.03mol)，
10%Pd-C（0.2g）和甲醇（25ml），加热至回流，待反应完成后，过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物，加入适量丙酮溶解，过滤除去多余的甲酸铵，再减压浓缩得到油状物，真空干燥，得到淡黄色固体物质，用柱层析分离得到白色固体粉末即龙血素B 1.11g，产率
70%。龙血素B，又称2，4，6-三甲氧基-4′-羟基二氢查耳酮，为白色粉末状固体。所得产物经检测核磁，核磁氢谱如图1A，核磁碳谱如图1B所示，光谱数据如下：

[0049] 1H-NMR( 400MHz,DMSO-D6):δ2.78( 2H,dd,J=9.5Hz,J=5.8Hz,-CH2Ar ),2.99( 2H，dd,J=9.6 Hz,J=5.9Hz,-CH2CO ), 3.74( 6H,s,-OCH3 ), 3.76( 3H,s,-OCH3 ), 6.22( 2H,s,H-2,5 ), 6.85( 2H,d,J=8.7Hz,H-3’,5’ ), 7.84( 2H,d,J=8.7Hz,H-2’,6’), 
10.32( 1H,s,OH-4’)；

[0050] 13C-NMR(125MHz，DMSO-d6) δ：198.1（C=O），161.9（C-4’），159.3（C-2,6），158.3（C-4），130.5（C-2’,6’），128.1（1’），115.2（C-3’,5’），108.6（1），90.7（C-3,5），55.6（2,6-OCH3），55.2（4-OCH3），37.9（C-α），18.3（C-β）。

[0051] 经核磁分析，步骤四所得产物的分子式C18H20O5，其核磁图谱与已公开的龙血素B的核磁图谱相符。

[0052] 步骤五：对（Ⅶ）进行乙酰化修饰，获得最终产物2，4，6-三甲氧基-4′-乙酰氧基二氢查耳酮（乙酰化龙血素B，Ⅷ）。

[0053] 在装有磁力搅拌器的250ml磨口三口烧瓶中依次加入30ml CH2Cl2和龙血素B(2.53g，0.001mol)，然后再加入70ml CH2Cl2，滴加几滴吡啶使溶液变澄清，接着用恒压分液漏斗滴加CH3COCl（6.28g，0.08mol），流速控制在1滴/min，薄层色谱监控反应至反应停止。
反应毕，将反应液倒入分液漏斗中，依次用10%碳酸氢钠洗涤（25ml×2），饱和食盐水洗涤（25ml×2），蒸馏水洗涤（25ml×2），再将有机层用无水硫酸钠干燥，抽虑，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物粗品，最后将粗品用柱层析分离得到1.52g白色丝状固体即目标化合物，产率53%。合成的最终产物Ⅷ为白色絮状固体，分子式为C2OH22O6，其核磁氢谱图如图2A，核磁碳谱图如图2B所示，其光谱数据如下：

[0054] 1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ2.30(3H,s,-COCH3), 2.80(2H,m,H-β), 3.00(2H,d,J=8.7Hz,H-α), 3.75(6H,s,-OCH3), 3.76(3H,s,-OCH3), 6.22(2H,s,H-3.5), 7.28(2H,m,H-3’,5’), 8.01(2H,d,J=8.7Hz,H-2’,6’)

[0055] 13C-NMR(600MHz,DMSO-d6):δC198.9(C=O), 38.3(C-α), 18.1(C-β), 108.2(C-1), 158.2(C-2),90.2(C-3),154.0(C-4),90.7(C-5),158.2(C-6),134.0(C-1’),129.6(C-
2’),122.2(C-3’),159.4(C-4’),122.2(C-5’),129.6(C-6’),55.6(2,6-OCH3),55.2(4-OCH3),168.4(C-OAC),20.9(CH3-OAC)

[0056] 从核磁谱图分析可知，此步骤所得产物为乙酰化龙血素B的分子式如下：

[0057] 。

[0058] 第二，上下法测定乙酰化龙血素B的急性毒性试验

[0059] 操作方法及步骤：2000mg/kg剂量水平的限度试验：将受试物分别给予一只小鼠。如果该小鼠死亡，则进行主试验；如果该小鼠存活，依次将两种药物分别给予另外4只小鼠，动物总数为5只。如果一只动物在实验后期死亡，而其他动物存活，应停止对其他动物给药，对所有动物进行观察，是否在相似的观察期间也发生死亡。后期死亡的动物应与其他死亡的动物同样计数，对结果进行如下评价：有三只或三只以上动物死亡时，LD50 小于2000mg/kg；有3只或3只以上动物存活时，LD50 大于2000mg/kg；如果有三只动物死亡，则进行主试验。

[0060] 试验结果：选用五只雌性昆明小鼠（湖北省疾控中心提供），按照上下法每只动物按照2000mg/kg剂量水平对小鼠进行腹腔注射合成的乙酰化龙血素B，结果表明受试的五只实验小鼠均无死亡情况，根据实验方法认为乙酰化龙血素B的使用安全性较高。

[0061] 第三，采用膜片钳实验技术检测乙酰化龙血素B对哺乳动物Nav1.7钠通道的抑制作用

[0062] 哺乳动物Nav1.7钠通道是研发无成瘾性镇疼药物的优良靶标，Nav1.7特异性阻断剂是无成瘾性镇疼药物的先导化合物，本研究拟采用膜片钳电生理实验检测乙酰化龙血素B和龙血素B对哺乳动物Nav1.7钠通道的阻断效应。

[0063] HEK293-T细胞株本身不表达Nav1.7钠通道蛋白，是研究外源性Nav1.7通道结构与功能的良好宿主细胞。本实验将HEK293T 细胞(ATCC ACS4500)培养在添加有10%胎牛血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM培养基中  (Life  Technologies, 
GrandIsland, NY, USA)，细胞放置在37°C和5% CO2培养箱中培养。将含有人Nav1.7钠通道编码基因的载体pGFP-C1-SCN9A（购买于美国OriGene Technologies公司，货号NM-002977）转染给HEK293T细胞，转染24-48小时内用于电生理学实验。实验中用于记录Nav1.7钠通道电流的细胞外液成分（mmol/L）为：5 KCl, 140 NaCl, 10 Hepes, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 D-glucose，用NaOH调节外液pH值为7.4。电极内液成分（mmol/L）为：140 KCl, 1 MgCl2, 1 EGTA, 3 Na2ATP, 10 Hepes，用KOH调节pH值到7.2。实验用药均购自Sigma公司(St. 
Louis, MO, USA)。不同浓度的龙血素B和乙酰化龙血素B溶解在用于记录Nav1.7钠通道电流的细胞外液中。采用EPC10放大器系统进行全细胞膜片钳记录，环境温度维持在22-24°C，实验参数的设置、数据的采集和刺激的施加均通过Patch master软件来控制，滤波器1设置为10kHz（Bessel），滤波器2设置为2.9kHz（Bessel）。石英玻璃毛胚管（BF 150-86-10; Sutter 公司，美国)经P-97拉制仪（Sutter 公司, 美国)水平拉制，充灌内液后电极电阻为
2-4 MΩ。对记录用玻璃微电极稍加正压后，借助于MP225微操纵器（Sutter 公司, 美国）移动玻璃微电极并逐步接近细胞，释放正压以利于在电极与细胞膜之间形成高阻封接后, 进行快电容自动补偿（c-fast）, 稍加负压破膜后，再行慢电容自动补偿（c-slow）和串联电阻补偿（R-series）。在全细胞电压钳记录模式下将细胞膜电位钳制在-60mV，每10秒钟给予
100ms步长、+10mV的去极化方波刺激激活细胞膜上Nav1.7钠通道电流，观察细胞外液中不同浓度乙酰化龙血素B和龙血素B对重组表达的Nav1.7钠通道电流影响（以不含药物的细胞外液作为对照（control））。结果如图3A 3D所示，乙酰化龙血素B对外源表达在HEK293-T细~
胞膜上的Nav1.7通道电流表现出与龙血素B类似的抑制作用，并呈现浓度依赖性特点。通过Hill方程对乙酰化龙血素B的量效曲线进行拟合，得到其对外源重组表达的Nav1.7钠通道电流半数抑制浓度为4.33±0.15μM，与龙血素B的3.97±0.08μM半数抑制浓度相当。表明龙血素B经乙酰化修饰得到的衍生物乙酰化龙血素B在增加结构稳定性的同时，很好的保留了龙血素B的镇疼活性，乙酰化龙血素B可以开发成靶向Nav1.7钠通道的无成瘾性镇疼药物。

[0064] 第四，采用膜片钳实验技术检测乙酰化龙血素B对哺乳动物Kv1.3钾通道的抑制作用

[0065] 哺乳动物Kv1.3型钾通道阻断剂能够抑制机体异常增高的免疫反应，是开发治疗自身免疫性疾病药物的先导化合物。由于龙血素B能够阻断哺乳动物Kv1.3型钾通道，本研究拟通过膜片器实验检测经乙酰化修饰的龙血素B衍生物乙酰化龙血素B和龙血素B对哺乳动物Kv1.3型钾通道的阻断作用。

[0066] HEK293-T细胞株本身不表达Kv1.3通道蛋白，是研究外源性Kv1.3通道结构与功能的良好宿主细胞。本实验将HEK293T 细胞 (ATCC ACS4500)培养在添加有10%胎牛血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM培养基中 (Life Technologies, GrandIsland, NY, USA)，细胞放置在37°C和5% CO2培养箱中培养。将载体pSP64（由Stephan Grissmer 教授馈赠，University of Ulm, Ulm, Germany）中编码mKv1.3通道蛋白的cDNA经 XhoI/BamH I多克隆位点亚克隆到pIRES2-EGFP (Clontech, Inc., Mountain View, CA, USA)载体中。构建的克隆由DNA测序分析以确定其核苷酸序列的正确性。用Lipofectamine 2000 (Invitrogen)将构建的载体转染给HEK293T细胞， 24小时后用于电生理学实验。实验中用于记录Kv1.3通道电流的细胞外液成分（mmol/L）为：5 KCl, 140 NaCl, 10 Hepes, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 D-glucose，用NaOH调节外液pH值为7.4。电极内液成分（mmol/L）为：140 KCl, 1 MgCl2, 1 EGTA, 3 Na2ATP, 10 Hepes，用KOH调节pH值到7.2。实验用药均购自Sigma公司(St. Louis, MO, USA)。采用EPC10放大器系统进行全细胞膜片钳记录，环境温度维持在22-24°C，实验参数的设置、数据的采集和刺激的施加均通过Patch master软件来控制，滤波器1设置为10kHz（Bessel），滤波器2设置为2.9kHz（Bessel）。石英玻璃毛胚管（BF 
150-86-10; Sutter 公司，美国)经P-97拉制仪（Sutter 公司, 美国)水平拉制，充灌内液后电极电阻为2-4 MΩ。在电极与细胞膜之间形成高阻封接后, 进行快电容自动补偿（c-fast）, 稍加负压破膜后，再行慢电容自动补偿（c-slow）和串联电阻补偿（R-series）。在全细胞电压钳记录模式下将细胞膜电位钳制在-60mV，每10秒钟给予400ms步长、+50mV的去极化方波刺激激活细胞膜上Kv1.3通道电流，观察细胞外液中不同浓度乙酰化龙血素B和龙血素B对重组表达的Kv1.3通道电流影响（以不含药物的用于记录Kv1.3通道电流的细胞外液作为对照液（control）和洗脱液（wash）。洗脱：前述载体转染后的HEK293T细胞在含乙酰化龙血素B的细胞外液中观察到乙酰化龙血素B对重组表达的Kv1.3通道电流影响后，以不含药物的细胞外液对含乙酰化龙血素B的细胞外液进行洗脱，观察乙酰化龙血素B阻断Kv1.3通道电流的效应是否可逆。）。结果如图4A 4D所示，对比图4A 图4D，可看出乙酰化龙血素B~ ~
对外源表达在HEK293-T细胞膜上的Kv1.3通道电流表现出比龙血素B更强的抑制作用，并呈现浓度依赖性特点，抑制作用可以被洗脱，表明是可逆性作用。通过Hill方程对乙酰化龙血素B的量效曲线进行拟合，得到其对外源重组表达的Kv1.3通道电流半数抑制浓度为2.10±
0.39μΜ，强于龙血素B的7.19±0.59μM半数抑制浓度。表明龙血素B经乙酰化修饰得到的衍生物乙酰化龙血素B在增加结构稳定性的同时，对Kv1.3通道的抑制效应也得到提高。乙酰化龙血素B可以开发成靶向Kv1.3钾通道的免疫抑制剂，用于自身免疫性疾病的预防和治疗。

[0067] 综合以上研究方案三和四的实验结果，表明本发明合成的乙酰化龙血素B将在治疗类风湿性关节炎上具有巨大的优势，具体表现在乙酰化龙血素B通过阻断Kv1.3钾通道，用于抑制类风湿性关节炎的炎症反应，起到“治本”的作用；通过阻断Nav1.7钠通道，改善患者的痛觉症状，起到“治标”的作用。

[0068] 以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。