一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法

摘要

本发明涉及一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法，属于化学化工分离技术领域。所述的一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法的具体步骤包括：1）吡啶衍生物粗品的分离：在拉唑生产步骤中的氮氧化或硝化或氯化或醚化的反应后，加入适当比例纯水，并调控体系中水层或有机层的pH，添加有机溶剂萃取，经过常压分馏分离出未反应的吡啶衍生物粗品；2）所得吡啶衍生物粗品进行减压精馏，精馏过程中持续补水，精馏得到吡啶衍生物和水的混合液，经分层分离得到高纯度的吡啶衍生物。采用该工艺分离回收吡啶衍生物，操作简单，工艺易于控制，吡啶衍生物回收率97%以上，产品纯度高达99.5%。

权利要求

1.一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法，其特征在于，所述的一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法的具体步骤包括：

1)吡啶衍生物粗品的分离：在拉唑生产步骤中的氮氧化或硝化或氯化或醚化的反应后，从目标物料中分离出未反应的吡啶衍生物粗品；

2)吡啶衍生物的精制：所得的吡啶衍生物粗品加入精馏塔塔釜，进行减压精馏，精馏过程中持续补水，保持水含量10-20％，塔顶精馏得到吡啶衍生物和水的混合液，静置分层，得到高纯度吡啶衍生物；

步骤1)中在氮氧化或硝化或氯化后从目标物料中分离出未反应的吡啶衍生物粗品的步骤包括：(1)在氮氧化或硝化或氯化结束后，在体系中加入3-3.2倍体积的纯水，调节pH 2-5，加入2-10倍体积的有机溶剂一，进行萃取，萃取结束分离有机层和水层，有机层继续下一步拉唑生产反应，水层待用；

(2)调节水层pH 9-14，加入2-10倍体积的有机溶剂二，进行萃取，所得有机层通过常压分馏回收有机溶剂，同时得到吡啶衍生物粗品；

在步骤1)中在醚化后从目标物料中分离出未反应的吡啶衍生物的步骤包括：(1)在醚化反应结束后，在体系中加入3-3.2倍体积的纯水，调节体系pH9-14，加入2-10倍体积的有机溶剂二，进行萃取，分离有机层和水层；

(2)调节有机层的pH 2-5，搅拌后静置分层，吡啶衍生物进入水层；

(3)调节水层的pH 9-14，加入2-10倍体积的有机溶剂二，进行萃取，所得有机层通过常压分馏回收有机溶剂，得到吡啶衍生物粗品；

所述的拉唑生产步骤是以2，3，5-三甲基吡啶为原料生产奥美拉唑的生产步骤；所述的吡啶衍生物为2，3，5-三甲基吡啶；

步骤2)中所述的精馏条件为：真空度-0.094MPa到-0.096Mpa，釜温120-130℃，顶温92-

95℃，塔顶回流比1:3。

2.根据权利要求1所述的一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法，其特征在于：所述的有机溶剂一为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法，其特征在于：所述的有机溶剂二为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、苯中的一种。

说明书

一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学化工分离技术领域，具体地说，涉及一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法。

背景技术

[0002] 拉唑类药物是用于治疗消化道溃疡的质子泵抑制剂。因为神奇的效果，奥美拉唑系列药物需求量的不断扩大，对未被反应转化的吡啶衍生物的回收越来越重要。

[0003] 一般拉唑类药物都是有含吡啶环的氯化物与相对应的苯并咪唑物的衍生物这两个重要的中间体缩合制得。拉唑类药物重要中间体含吡啶环的氯化物的合成过程都由吡啶衍生物经过氮氧化、硝化(或者氯代)、醚化、重排、氯化这几工序制得。首先用双氧水将吡啶衍生物氧化成吡啶衍生物的氮氧化物，而这个反应过程中吡啶衍生物的转化率仅为90％左右，仍有较多原料未能反应，未能反应的原料带到后面的工序，不仅影响目标产物的提纯、直接影响产品收率，还增加环境处理的负荷。

[0004] 目前常用精馏的方法从废液中回收吡啶衍生物，但是由于吡啶衍生物的沸点较高，精馏时，用传统的精馏方式精馏，内温高，体系成分复杂，风险性大，而且普通精馏时带出杂质，精馏釜底残留较多，只能得到含吡啶衍生物50％左右的混合液，还需进一步进行精制提纯，工艺复杂，产品收率低。

发明内容

[0005] 本申请发明中所提及的含量除特殊说明的之外，其余均为质量百分含量。

[0006] 为了克服背景技术中存在的问题，本发明提供了一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法，具体技术方案如下：

[0007] 所述的一种拉唑生产中吡啶衍生物的分离方法的具体步骤包括：

[0008] 1)吡啶衍生物粗品的分离：在拉唑生产步骤中的氮氧化或硝化或氯化或醚化的反应后，加入适当比例纯水，并调控体系中水层或有机层的pH，添加有机溶剂，萃取出未反应的吡啶衍生物，经常压分馏得到吡啶衍生物粗品；

[0009] 2)吡啶衍生物的精制：所得的吡啶衍生物粗品加入精馏塔塔釜，进行减压精馏，精馏过程中持续补水，保持水含量10-20％，得到吡啶衍生物和水的混合液，静置分层，得到高纯度吡啶衍生物。

[0010] 进一步，步骤1)中在氮氧化或硝化或氯化后从目标物料中分离出未反应的吡啶衍生物粗品的步骤包括：

[0011] 1)在氮氧化或硝化或氯化结束后，在体系中加入3-3.2倍体积的纯水，调节pH 2-5，加入2-10倍体积的有机溶剂一，进行萃取，萃取结束分离有机层和水层，有机层继续下一步拉唑生产反应，水层待用；

[0012] 2)调节水层pH 9-14，加入2-10倍体积的有机溶剂二，进行萃取，所得有机层通过常压分馏回收有机溶剂，得到吡啶衍生物粗品。

[0013] 进一步，步骤1)中在醚化后从目标物料中分离出未反应的吡啶衍生物的步骤包括：

[0014] 1)在醚化反应结束后，在体系中加入3-3.2倍体积的纯水，调节体系pH 9-14，加入2-10倍体积的有机溶剂二，进行萃取，分离有机层和水层；

[0015] 2)调节有机层的pH 2-5，搅拌后静置分层，吡啶衍生物进入水层；

[0016] 3)调节水层的pH 9-14，加入2-10倍体积的有机溶剂二，进行萃取，所得有机层通过常压分馏回收有机溶剂，得到吡啶衍生物粗品。

[0017] 进一步，步骤2)中所述的精馏条件为：真空度-0.094MPa到0.096Mpa，釜温120-130℃，顶温92-95℃，塔顶回流比1:4-6。

[0018] 进一步，所述的有机溶剂一为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种。

[0019] 进一步，所述的有机溶剂二为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、苯中的一种。

[0020] 本发明的有益效果：

[0021] 本申请发明通过调控混合物体系中水层或有机层的pH，添加有机溶剂萃取，将拉唑生产工艺中未转化的吡啶衍生物粗液分离出来，分离出的吡啶衍生物粗液和水一起进行减压精馏，得到吡啶衍生物水溶液，再经过分层得到纯度99.5％以上的吡啶衍生物，吡啶衍生物回收率97％以上。

[0022] 该生产工艺通过调控体系pH，使用相对应的拉唑生产步骤中所用的有机溶剂做萃取剂，简单便捷的从拉唑生产的某一步骤中分离出未反应的吡啶衍生物粗品，避免在拉唑合成中未能反应的吡啶衍生物原料带到后面的工序，影响目标产物的提纯和产品收率，减少环境处理的负荷，同时使用拉唑合成步骤中所用的熔剂做萃取剂，避免拉唑合成中其它杂质的引入，造成拉唑生产后期产品提纯分离困难。

[0023] 将得到的吡啶衍生物粗液和水一起进行精馏，适当比例水分的存在，改善了精馏体系内物料的挥发特性，降低精馏的操作温度，精馏工艺条件温和，易于控制，精馏得到吡啶衍生物的水溶液，经过分层，得到纯度99.5％以上的吡啶衍生物；经过前工序处理的吡啶衍生物粗品，只需加入水作为精馏辅助剂，配合相应的精馏工艺参数，便可改善精馏体系物性，节能环保，低成本无污染，分离效率高。

具体实施方式

[0024] 下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0025] 实施例1

[0026] 在拉唑生产步骤中的氮氧化反应后分离回收吡啶衍生物的具体步骤如下：

[0027] 1)在拉唑生产步骤中的氮氧化反应后，在体系中加入3倍体积的纯水，调节pH为2，加入2倍体积的氯代烃类有机溶剂，此处选择二氯甲烷，进行萃取，萃取结束分离有机层和水层，有机层继续下一步拉唑生产反应，水层待用；

[0028] 2)调节水层pH为9，加入2倍体积的芳香烃类有机溶剂，此处选择苯，进行萃取，所得有机层在80-82℃下常压分馏回收有机溶剂，得到吡啶衍生物粗品；

[0029] 3)吡啶衍生物的精制：所得的吡啶衍生物粗品加入精馏塔塔釜，进行减压精馏，真空度-0.094MPa，釜温120℃，顶温92℃，塔顶回流比1:4，精馏过程中持续补水，保持水含量10％，精馏得到吡啶衍生物和水的混合液，静置分层，得到高纯度吡啶衍生物。

[0030] 实验结果：

[0031] 表1氮氧化反应后吡啶衍生物的分离提纯效果

[0032]

[0033]

[0034] 以上数据表明，经过调控pH和溶剂萃取，拉唑生产工艺中，未反应的吡啶衍生物被很好的分离出来，同时经过精馏提纯分离，得到纯度99.5-99.75％的吡啶衍生物，吡啶衍生物回收率达98％以上。

[0035] 实施例2

[0036] 在拉唑生产步骤中的硝化反应后分离回收吡啶衍生物的具体步骤如下：

[0037] 1)在拉唑生产步骤中的硝化反应后，在体系中加入3.1倍体积的纯水，调节pH为3，加入5倍体积的氯代烃类有机溶剂，此处选择二氯乙烷，进行萃取，萃取结束分离有机层和水层，有机层继续下一步拉唑生产反应，水层待用；

[0038] 2)调节水层pH为12，加入5倍体积的氯代烃类有机溶剂，此处选择三氯甲烷做有机溶剂，进行萃取，所得有机层在61-63℃下常压分馏回收有机溶剂，得到吡啶衍生物粗品；

[0039] 3)吡啶衍生物的精制：所得的吡啶衍生物粗品加入精馏塔塔釜，进行减压精馏，真空度-0.095MPa，釜温125℃，顶温93℃，塔顶回流比1:5，精馏过程中持续补水，保持水含量15％，精馏得到吡啶衍生物和水的混合液，静置分层，得到高纯度吡啶衍生物。

[0040] 实验结果

[0041] 表2硝化反应后吡啶衍生物的分离提纯效果

[0042]

[0043] 以上数据表明，经过调控pH和溶剂萃取，拉唑生产工艺中，未反应的吡啶衍生物被很好的分离出来，同时经过精馏提纯分离，得到纯度为99.5％-99.7％的吡啶衍生物，吡啶衍生物回收率达97.5％以上。

[0044] 实施例3

[0045] 在拉唑生产步骤中的氯化反应后分离回收吡啶衍生物的具体步骤如下：

[0046] 1)在拉唑生产步骤中的氯化反应后，在体系中加入3.2倍体积的纯水，调节pH为5，加入10倍体积的酯类有机溶剂，此处选择乙酸乙酯，进行萃取，萃取结束分离有机层和水层，有机层继续下一步拉唑生产反应，水层待用；

[0047] 2)调节水层pH为14，加入10倍体积的酯类有机溶剂，此处选择乙酸乙酯，进行萃取，所得有机层在77-79℃下常压分馏回收有机溶剂，得到吡啶衍生物粗品；

[0048] 3)吡啶衍生物的精制：所得的吡啶衍生物粗品加入精馏塔塔釜，进行减压精馏，真空度-0.096MPa，釜温130℃，顶温95℃，塔顶回流比1:6，精馏过程中持续补水，保持水含量20％，精馏得到吡啶衍生物和水的混合液，静置分层，得到高纯度吡啶衍生物。

[0049] 实验结果：

[0050] 表3氯化反应后吡啶衍生物的分离提纯效果

[0051]

[0052] 以上数据表明，经过调控pH和溶剂萃取，拉唑生产工艺中，未反应的吡啶衍生物被很好的分离出来，同时经过精馏提纯分离，得到纯度为99.5％-99.7％的吡啶衍生物，吡啶衍生物回收率达97.2％以上。

[0053] 实施例4

[0054] 在拉唑生产步骤中的醚化反应后分离回收吡啶衍生物的具体步骤如下：

[0055] 1)在拉唑生产步骤中的醚化反应后，在体系中加入3.1倍体积的纯水，调节体系pH 12，加入7倍体积的氯代烃类有机溶剂，此处选择二氯甲烷做有机溶剂，进行萃取，分离有机层和水层；

[0056] 2)调节有机层的pH 4，搅拌后静置分层，吡啶衍生物进入水层；

[0057] 3)调节水层的pH 11，加入7倍体积的芳香烃类有机溶剂，此处选择苯，进行萃取，所得有机层在79-81℃下进行常压分馏回收有机溶剂，得到吡啶衍生物粗品。

[0058] 4)吡啶衍生物的精制：所得的吡啶衍生物粗品加入精馏塔塔釜，进行减压精馏，真空度-0.095MPa，釜温127℃，顶温93℃，塔顶回流比1:5，精馏过程中持续补水，保持水含量16％，精馏得到吡啶衍生物和水的混合液，静置分层，得到高纯度吡啶衍生物。

[0059] 实验结果

[0060] 表4醚化反应后吡啶衍生物的分离提纯效果

[0061]

[0062] 以上数据表明，经过调控pH和溶剂萃取，拉唑生产工艺中，未反应的吡啶衍生物被很好的分离出来，同时经过精馏提纯分离，得到纯度为99.5％-99.7％的吡啶衍生物，吡啶衍生物回收率达97％以上。

[0063] 分析实验设计：

[0064] 1.以2，3，5-三甲基吡啶为原料生产奥美拉唑的生产步骤中在氮氧化或硝化或氯化反应后回收吡啶衍生物2，3，5-三甲基吡啶：

[0065] 1)在氮氧化或硝化或氯化结束后，在体系中加入3倍体积的纯水，调节pH3，加入8倍体积的有机溶剂一，此处选择三氯甲烷，进行萃取，萃取结束分离有机层和水层，有机层继续下一步奥美拉唑生产反应，水层待用；

[0066] 2)调节水层pH 11，加入8倍体积的有机溶剂二，此处选择三氯甲烷，进行萃取，所得有机层在60-62℃下常压分馏，回收有机溶剂二氯甲烷，得到吡啶衍生物粗品；

[0067] 3)吡啶衍生物的精制：所得的吡啶衍生物粗品加入精馏塔塔釜，进行减压精馏，真空度-0.094MPa，釜温125℃，顶温93℃，塔顶回流比1:3，精馏过程中持续补水，保持水含量15％，得到吡啶衍生物和水的混合液，静置分层，得到高纯度吡啶衍生物。

[0068] 2.以2，3，5-三甲基吡啶为原料生产奥美拉唑的生产步骤中在醚化反应后回收吡啶衍生物：

[0069] 1)在醚化反应结束后，在体系中加入3倍体积的纯水，调节体系pH 11，加入8倍体积的有机溶剂二，此处选择三氯甲烷，进行萃取，分离有机层和水层；

[0070] 2)调节有机层的pH 3，搅拌后静置分层，吡啶衍生物进入水层；

[0071] 3)调节水层的pH 11，加入8倍体积的有机溶剂二，此处选择三氯甲烷，进行萃取，所得有机层通过常压分馏回收有机溶剂，得到吡啶衍生物粗品；

[0072] 4)吡啶衍生物的精制：所得的吡啶衍生物粗品加入精馏塔塔釜，进行减压精馏，真空度-0.094MPa，釜温125℃，顶温93℃，塔顶回流比1:3，精馏过程中持续补水，保持水含量15％，得到吡啶衍生物和水的混合液，静置分层，得到高纯度吡啶衍生物。

[0073] 3.现有回收方案：以2，3，5-三甲基吡啶为原料生产奥美拉唑整体反应结束后，在含有2，3，5-三甲基吡啶的生产废液中依次加入丙酮，正庚烷，二元酸，甲苯，依次通过成盐、结晶、洗涤、解析、萃取和脱溶得到吡啶衍生物精品。

[0074] 实验结果：

[0075]

[0076] 说明：

[0077] 表中“基于该步骤的收率”以该反应步骤结束后体系中含有的吡啶衍生物为基准计算收率。

[0078] 以上数据，可以看出，采用本申请发明的回收提纯方法，最终产品纯度达到99.5％以上，基于该步骤的回收率达到97％以上，无论产品纯度还是产品收率都相较现有技术具有很大的提升，且相较于现有技术，本申请发明分离工艺步骤简单，操作便捷。

[0079] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。