一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法

摘要

本发明提供了一种2‑苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，利用纳米氧化铜催化苯并噁唑和端基炔直接反应制备2‑苯基苯并噁唑类化合物，合成方法简单，原料易得，成本低，操作较为方便，效率高，适合多种反应底物，且催化剂能够回收再利用。与现有技术相比，本发明使用的纳米氧化铜催化剂简单易制，性能稳定，催化效果良好且能回收利用；原料苯并噁唑和端基炔烃进行反应，反应条件温和，不需要使用贵金属或强污染性金属试剂；此反应体系成本低廉，简单高效，环境友好，能够合成高产率的2‑苯基苯并噁唑类化合物，有利于工业生产。

权利要求

1.一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：A、将催化剂、苯并噁唑、端基炔烃、氧化物和碱混合后，加入溶剂，在氧气气氛中，加热搅拌回流反应；

B、反应结束后，产物经萃取、干燥、浓缩后通过柱层析分离纯化，得到2-苯基苯并噁唑类化合物；

步骤A中所述催化剂为梭形纳米氧化铜，片状纳米氧化铜，颗粒纳米氧化铜中的任意一种；

步骤A中所述的端基炔烃结构式为：

,其中R1选自4-H、4-CH3、3-CH3、2-CH3、4-OCH3、3-OCH3、2-OCH3、4-Cl、

3-Cl、2-Cl、4-F、4-C(CH3)3、4-OCH2CH3或4-（CH2）4CH3中的任意一个；

步骤A中所述的苯并噁唑结构式为：

，其中R2选自5-H、5-CH3、5-Cl或6-CH3中的任意一个。

2.根据权利要求1所述的2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤A中苯并噁唑、端基炔烃、催化剂、氧化物、碱摩尔比为1：1.2-1.5：0.15-0.2：1：2。

3.根据权利要求1或2所述的2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤A中所述加热搅拌回流反应具体为：在140-150℃的条件下搅拌回流反应9-11h。

4.根据权利要求1或2所述的2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤A中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种。

5.根据权利要求1或2所述的2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤A中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF或二甲基亚砜DMSO中的任意一种或两种。

6.根据权利要求1或2所述的2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤A中氧化物所述为氧化银、碳酸银、硝酸银或醋酸银中的任意一种。

7.根据权利要求1或2所述的2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤B具体为：将所得产物用石油醚和饱和食盐水萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得粗产物，以石油醚/乙酸乙酯为展开剂，通过柱层析分离得到2-苯基苯并噁唑类化合物。

说明书

一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，采用纳米铜催化制备2-苯基苯并噁唑类化合物。

背景技术

[0002] 在有机化学研究中，杂环类化合物是有机化学领域的一个重要组成部分，而且其在有机合成中得到了十分广泛的应用。不仅如此，杂环类化合物经常作为一些药物合成的中间体。目前杂环的一些化合物被确认为有着很好的药物活性，在医药中的应用非常普遍，逐渐成为医药的主要来源。近年来科学家也在探究杂环与炔烃反应致力于研究出多种杂环用于医药、生物化学等的研究。以下为部分杂环类药物结构式：

[0003]

[0004] 文献中报道2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法主要有以下几种：

[0005] (一)2010年Toshiaki Murai课题组利用一个承轴1,10-邻菲罗啉阳离子钯混合催化剂催化杂环和碘苯合成2-苯基苯并噁唑类化合物。

[0006]

[0007] 此方法所用催化剂不仅昂贵而且结构复杂。

[0008] (二)2013年Jiang Cheng课题组利用钯催化剂催化苯并噁唑和炔酸反应生成2-苯基苯并噁唑类化合物。

[0009]

[0010] 此方法虽产率很高，但反应使用钯昂贵催化剂和混合溶剂。

[0011] (三)2014年Dipannita Kalyani课题组利用钯催化剂催化合成2-苯基苯并噁唑类化合物。

[0012]

[0013] (四)2015年Zhong-Xia Wang课题组利用钯金属化合物催化苯并噁唑和硫醚反应合成2-苯基苯并噁唑类物质。

[0014]

[0015] (五)2016年Sunwoo Lee课题组利用钯催化、PAR-2Hg2+化合物作为卤素离子的化学传感器从而合成2-苯基苯并噁唑类化合物。

[0016]

[0017] 此方法利用PAR-2Hg2+化合物作为芳基碘、芳基溴、芳基氯的化学传感器可以实现Suzuki偶联反应。但是此化合物传感器污染性太大。

[0018] 综上所述，现有技术合成2-苯基苯并噁唑类化合物方法虽然较多，但这些方法基本上都要使用复杂的配体；有些虽然底物适用性广，但是所需反应物制备繁琐，操作上有一定的难度；有些反应时间过长，而且反应产率较低；有些使用的化合物污染性很强，不适宜大量工业生产。更重要的是这类反应大都使用钯等贵金属为催化剂，反应成本较为昂贵而且不可回收，不适用于工业生产。

[0019] 因此，提供一种2-苯基苯并噁唑类化合物的新型合成方法很有必要。

发明内容

[0020] 本发明的目的在于提供一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，利用纳米氧化铜催化苯并噁唑和端基炔直接反应制备2-苯基苯并噁唑类化合物，合成方法简单，原料易得，成本低，操作较为方便，效率高，适合多种反应底物，且催化剂能够回收再利用。

[0021] 本发明还提供了一种2-苯基苯并噁唑类化合物，利用上述方法得到。

[0022] 本发明提供的一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0023] A、将催化剂、苯并噁唑、端基炔烃、氧化物和碱混合后，加入溶剂，在氧气气氛中，加热搅拌回流反应；

[0024] B、反应结束后，产物经萃取、干燥、浓缩后通过柱层析分离纯化，得到2-苯基苯并噁唑类化合物。

[0025] 步骤A中苯并噁唑、端基炔烃、催化剂、氧化物、碱摩尔比为1：1.2-1.5：0.15-0.2：1：2。

[0026] 步骤A中苯并噁唑在溶剂中的浓度为0.1mmol/mL。

[0027] 相对于0.2mmol的苯并噁唑，端基炔烃用量0.24–0.3mmol，所述氧化物用量0.2mmol,所述碱用量0.4mmol，所述溶剂用量2mL；催化剂用量是苯并噁唑用量的15％-
20％。

[0028] 步骤A中所述的端基炔烃结构式为：

[0029] 其中R1选自4-H、4-CH3、3-CH3、2-CH3、4-OCH3、3-OCH3、2-OCH3、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-F、4-C(CH3)3、4-OCH2CH3或4-(CH2)4CH3中的任意一个。

[0030] 步骤A中所述的苯并噁唑结构式为：

[0031] 其中R2选自5-H、5-CH3、5-Cl或6-CH3中的任意一个。

[0032] 步骤A中所述催化剂为梭形纳米氧化铜，片状纳米氧化铜，颗粒纳米氧化铜中的任意一种，可以回收并循环使用。在此反应中不同形貌的催化剂都可较好地促使产物的合成，其中片状纳米催化剂催化效果尤为显著。

[0033] 步骤A中各种催化剂的具体制备方法如下：

[0034] 取40mL的蒸馏水加入到100mL烧杯中，称取0.3194g的Cu(CH3COO)2·H2O固体置于烧杯中，在30℃磁力搅拌的情况下使其溶解，再缓慢滴入1M的NH3·H2O溶液调节pH值，将烧杯用保鲜膜包裹放于烘箱中，在65℃条件下反应24h冷却至室温，然后分别用蒸馏水和无水乙醇各清洗两遍，分离离心，60℃条件下真空干燥5h即可制得不同形貌的纳米氧化铜。此反应中pH 7得梭形纳米氧化铜；pH 8.5得，片状纳米氧化铜。

[0035] 步骤A中颗粒纳米CuO的制备方法：取0.4525g的Cu(CH3COO)2溶于50mL无水乙醇中，待其溶解后置于容量60mL的聚四氟乙烯高压釜中在150℃条件下反应20h，冷却至室温，再分别用蒸馏水清洗2遍和无水乙醇清洗3遍，分离离心，室温条件下真空干燥得黑色粉末。

[0036] 步骤A中所述加热搅拌回流反应具体为：在140-150℃的条件下搅拌回流反应9-11h。

[0037] 步骤A中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种。

[0038] 步骤A中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF或二甲基亚砜DMSO中的任意一种或两种。

[0039] 步骤A中氧化物所述为氧化银、碳酸银、硝酸银或醋酸银中的任意一种。

[0040] 步骤B具体为：将所得产物用石油醚和饱和食盐水萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得粗产物，以石油醚/乙酸乙酯为展开剂，通过柱层析分离得到2-苯基苯并噁唑类化合物。

[0041] 其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为100:1。

[0042] 本发明提供的一种2-苯基苯并噁唑类化合物，采用上述方法合成得到。

[0043] 优选的，所述2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0044] A、将0.03mmol片状纳米氧化铜、0.2mmol苯并噁唑、0.3mmol末端炔烃、0.2mmol氧化银、0.4mmol碳酸铯，加入二甲基亚砜(DMSO)2mL,在氧气氛围,150℃的条件下搅拌回流反应11h；

[0045] B、产物经萃取、干燥、浓缩后通过石油醚柱层析分离纯化，得到2-苯基苯并噁唑类化合物。

[0046] 本发明机理如下：首先在Ag(I)的协助下，苯乙炔和纳米氧化铜形成苯乙炔基氧化铜，由于氧气的作用，两分子炔碳被氧化成二酮从而形成中间产物，然后两当量的CO被提取从而形成苯基氧化铜，紧接着由于苯基氧化铜亲电子进攻苯并噁唑从而形成中间物，中间产物再还原消除形成芳基化产物和纳米氧化铜。我们也做过纳米氧化铜回收实验，实验结果显示多次回收实验，产率仍然很高。

[0047] 与现有技术相比，本发明使用的纳米氧化铜催化剂简单易制，性能稳定，催化效果良好且能回收利用；原料苯并噁唑和端基炔烃进行反应，反应条件温和，不需要使用贵金属或强污染性金属试剂；此反应体系成本低廉，简单高效，环境友好，能够合成高产率的2-苯基苯并噁唑类化合物，有利于工业生产。

附图说明

[0048] 图1为实施例1的核磁共振氢谱图；

[0049] 图2为实施例1的核磁共振碳谱图；

[0050] 图3为实施例2的核磁共振氢谱图；

[0051] 图4为实施例2的核磁共振碳谱图；

[0052] 图5为实施例3的核磁共振氢谱图；

[0053] 图6为实施例3的核磁共振碳谱图；

[0054] 图7为实施例4的核磁共振氢谱图；

[0055] 图8为实施例4的核磁共振碳谱图；

[0056] 图9为实施例5的核磁共振氢谱图；

[0057] 图10为实施例5的核磁共振碳谱图；

[0058] 图11为实施例6的核磁共振氢谱图；

[0059] 图12为实施例6的核磁共振碳谱图；

[0060] 图13为实施例7的核磁共振氢谱图；

[0061] 图14为实施例7的核磁共振碳谱图；

[0062] 图15为实施例8的核磁共振氢谱图；

[0063] 图16为实施例8的核磁共振碳谱图；

[0064] 图17为反应方程式。

具体实施方式

[0065] 以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不局限于这些实施例。实施例中，不同取代基的炔、苯并噁唑、氧化银、碳酸银、醋酸银，氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、DMF、DMSO为国药集团化学试剂有限公司产品。

[0066] 实施例1

[0067] 一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0068] A、分别称取0.03mmol片状纳米氧化铜、0.2mmol苯并噁唑、0.3mmol苯乙炔、0.2mmol氧化银、0.4mmol碳酸铯，加入二甲基亚砜(DMSO)2mL,在氧气氛围，150℃的条件下搅拌回流反应9h；

[0069] B、停止反应后冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取3-5次，并将所得有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(体积比100:1)作展开剂柱层析分离提纯得白色固体即2-苯基苯并噁唑，产率90％，熔点103-104℃。

[0070] 产品结构式：

[0071]

[0072] 产品的核磁共振氢谱数据：

[0073] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22-8.20(m,2H),7.74-7.72(m,1H),7.54-7.47(m,4H),7.32-7.29(m,2H)；

[0074] 产品的核磁共振碳谱数据：

[0075] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.0,150.8,142.1,131.5,128.9,127.2,125.1,124.6,120.0,110.6.

[0076] 实施例2

[0077] 一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0078] A、分别称取0.03mmol梭形纳米氧化铜、0.2mmol 5-甲基苯并噁唑、0.3mmol3-氯苯乙炔、0.2mmol氧化银、0.4mmol碳酸铯，加入二甲基亚砜(DMSO)2mL,在氧气氛围,150℃的条件下搅拌回流反应11h；

[0079] B、停止反应后冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取3-5次，并将所得有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(体积比100:1)作展开剂柱层析分离提纯得白色固体即2-(3-氯苯基)-5-甲基苯并噁唑，产率70％，熔点105-106℃。

[0080] 产品结构式：

[0081]

[0082] 产品的核磁共振氢谱数据：

[0083] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.42-7.36(m,3H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),2.43(s,3H)；

[0084] 产品的核磁共振碳谱数据：

[0085] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.7,149.0,142.1,135.0,134.7,131.3,130.2,129.0,127.5,126.7,125.6,120.1,110.0,21.5.

[0086] 实施例3

[0087] 一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0088] A、分别称取0.03mmol颗粒纳米氧化铜、0.2mmol苯并噁唑、0.3mmol 4-乙氧基苯乙炔、0.2mmol氧化银、0.4mmol碳酸铯，加入二甲基亚砜(DMSO)2mL,在氧气氛围,150℃的条件下搅拌回流反应11h；

[0089] B、停止反应后冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取3-5次，并将所得有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(100:1)作展开剂柱层析分离提纯得白色固体即2-(4-乙氧基苯基)苯并噁唑，产率78％，熔点91-92℃。

[0090] 产品结构式：

[0091]

[0092] 产品的核磁共振氢谱数据：

[0093] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.69-7.67(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.00-6.94(m,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；

[0094] 产品的核磁共振碳谱数据：

[0095] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.8,150.7,142.3,129.4,124.5,124.4,119.6,119.5,114.8,110.4,63.7,14.7.

[0096] 实施例4

[0097] 一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0098] A、分别称取0.03mmol片状纳米氧化铜、0.2mmol苯并噁唑、0.3mmol苯乙炔、0.2mmol氧化银、0.4mmol氢氧化钾，加入二甲基亚砜(DMSO)2mL,在氧气氛围,150℃的条件下搅拌回流反应11h；

[0099] B、停止反应后冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取3-5次，并将所得有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(100:1)作展开剂柱层析分离提纯得白色固体即2-苯基苯并噁唑，产率40％，熔点103-104℃。

[0100] 产品结构式：

[0101]

[0102] 产品的核磁共振氢谱数据：

[0103] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22-8.20(m,2H),7.74-7.72(m,1H),7.54-7.47(m,4H),7.32-7.29(m,2H)；

[0104] 产品的核磁共振碳谱数据：

[0105] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.0,150.8,142.1,131.5,128.9,127.2,125.1,124.6,120.0,110.6.

[0106] 实施例5

[0107] 一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0108] A、分别称取0.03mmol片状纳米氧化铜、0.2mmol苯并噁唑、0.3mmol 4-甲基苯乙炔、0.2mmol碳酸银、0.4mmol碳酸铯，加入二甲基亚砜(DMSO)2mL,在氧气氛围,150℃的条件下搅拌回流反应11h；

[0109] B、停止反应后冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取3-5次，并将所得有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(体积比100:1)作展开剂柱层析分离提纯得白色固体即2-(4-甲基苯基)苯并噁唑，产率89％，熔点115-116℃。

[0110] 产品结构式：

[0111]

[0112] 产品的核磁共振氢谱数据：

[0113] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.73-7.70(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.29-7.27(m,4H),2.39(s,3H)；

[0114] 产品的核磁共振碳谱数据：

[0115] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.3,150.7,142.2,142.1,129.6,127.6,124.9,124.5,119.8,110.5,21.7.

[0116] 实施例6

[0117] 一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0118] A、分别称取0.03mmol片状纳米氧化铜、0.2mmol苯并噁唑、0.3mmol 4-叔丁基苯乙炔、0.2mmol醋酸银、0.4mmol碳酸铯，加入二甲基亚砜(DMSO)2mL,在氧气氛围,150℃的条件下搅拌回流反应11h；

[0119] B、停止反应后冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取3-5次，并将所得有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(体积比100:1)作展开剂柱层析分离提纯得白色固体即2-(4-叔丁基苯基)苯并噁唑，产率70％，熔点99-100℃。

[0120] 产品结构式：

[0121]

[0122] 产品的核磁共振氢谱数据：

[0123] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.73-7.70(m,1H),7.52-7.48(m,3H),7.30-7.28(m,2H),1.32(s,9H).

[0124] 产品的核磁共振碳谱数据：

[0125] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.2,155.1,150.7,142.2,127.5,125.9,124.9,124.5,119.9,110.5,31.2.

[0126] 实施例7

[0127] 一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0128] A、分别称取0.03mmol片状纳米氧化铜、0.2mmol苯并噁唑、0.3mmol 2-甲氧基苯乙炔、0.2mmol氧化银、0.4mmol氢氧化钠，加入二甲基亚砜(DMSO)2mL,在氧气氛围,150℃的条件下搅拌回流反应11h；

[0129] B、停止反应后冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取3-5次，并将所得有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(100:1)作展开剂柱层析分离提纯得白色固体即2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑，产率71％，熔点46-47℃。

[0130] 产品结构式：

[0131]

[0132] 产品的核磁共振氢谱数据：

[0133] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(b,1H),7.54-7.44(m,2H),7.30-7.29(m,2H),7.08-7.03(m,2H)；3.98(s,3H)；

[0134] 产品的核磁共振碳谱数据：

[0135] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.6,158.5,150.3,142.1,132.8,131.3,124.9,124.3,120.7,120.2,112.1,110.4,56.2.

[0136] 实施例8

[0137] 一种2-苯基苯并噁唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：

[0138] A、分别称取0.03mmol片状纳米氧化铜、0.2mmol苯并噁唑、0.3mmol 4-n戊基苯乙炔、0.2mmol氧化银、0.4mmol碳酸铯，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)2mL,在氧气氛围,150℃的条件下搅拌回流反应11h；

[0139] B、停止反应后冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取3-5次，并将所得有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(100:1)作展开剂柱层析分离提纯得白色固体即2-(4-n戊基苯基)苯并噁唑，产率71％，熔点43-44℃。

[0140] 产品结构式：

[0141]

[0142] 产品的核磁共振氢谱数据：

[0143] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.73-7.70(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.30-7.27(m,4H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),1.61(t,J＝6.6Hz,2H),1.31-1.29(m,4H),
0.85(t,J＝6.5Hz,3H)；

[0144] 产品的核磁共振碳谱数据：

[0145] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.4,150.7,147.1,142.2,129.0,127.6,124.9,124.5,119.8,110.5,36.0,31.5,30.9,22.5,14.0。