头孢布烯母核7-ANCE的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢布烯母核7‑ANCE的制备方法，涉及头孢类中间体的制备领域。步骤如下：（1）还原物Ⅰ的制备，搅拌下加入3‑羟基头孢，四氢呋喃，降温至‑10～‑5℃，加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应，反应完毕，降温至‑15～‑10℃，滴入冰乙酸，搅拌、升温至室温，反应液蒸去四氢呋喃得还原物Ⅰ；（2）7‑ANCE的制备，在通氮气状态下，加入二氯甲烷，冷却至‑15～‑20℃，加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ，吡啶，‑15～‑18℃进行反应，再加入醇，将体系升温至25～28℃搅拌反应，反应完毕得头孢布烯母核7‑ANCE。本方法生产过程安全、成本低，同时简化工艺路线，实现羟基消除和脱保护反应同时进行，缩短了操作时间，提高了收率，便于工业化生产。

权利要求

1.一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)、还原物Ⅰ的制备

搅拌下加入3-羟基头孢，四氢呋喃，降温至-10～-5℃，加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应，反应完毕，降温至-15～-10℃，滴入冰乙酸，搅拌、升温至室温，反应液蒸去四氢呋喃后，得还原物Ⅰ；

(2)、头孢布烯母核7-ANCE的制备

在通氮气的状态下，加入二氯甲烷，冷却至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ，吡啶，在-15℃～-18℃进行反应，再加入醇，将体系升温至25℃～28℃搅拌反应，反应完毕，得头孢布烯母核7-ANCE固体，化学反应式如下：步骤(2)中，反应完毕，加入水和二氯甲烷，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液与饱和食盐水洗涤，干燥，回收二氯甲烷至尽，加入乙酸乙酯析晶，抽滤，滤饼干燥得头孢布烯母核7-ANCE固体；

其中，步骤(2)中，醇为1,2-丙二醇、甲醇或乙醇。

2.根据权利要求1所述的头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，室温下搅拌反应的反应温度为25℃。

3.根据权利要求1所述的头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应液蒸去四氢呋喃后，加入二氯甲烷溶解，再依次用水，碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水进行水洗，干燥，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷与正己烷混合液析晶，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ。

4.根据权利要求3所述的头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，二氯甲烷与正己烷混合液中，二氯甲烷与正己烷的体积比为2:1。

5.根据权利要求1所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，二氯三苯基膦的摩尔数为还原物Ⅰ摩尔数的2.5倍以上。

6.根据权利要求5所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，二氯三苯基膦的摩尔数为还原物Ⅰ摩尔数的2.7-3.8倍。

7.根据权利要求1所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，吡啶与二氯三苯基膦的摩尔数比为1：1。

8.根据权利要求1所述的一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，醇为1,2-丙二醇。

说明书

头孢布烯母核7-ANCE的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及头孢类中间体的制备领域，尤其涉及一种头孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）的制备新方法。

背景技术

[0002] 头孢布烯为第三代口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，7-ANCE是合成头孢布烯的关键母核，化学名称为7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯，分子结构式为：

[0003]

[0004] 现有头孢布烯母核7-ANCE的合成技术路线主要有2条，路线1是以3-OH头孢为起始反应原料，经过还原，酯化，脱保护反应而得，其反应路线如下：

[0005]

[0006] 路线2是以水合肼为起始反应原料，经过二苯基重氮甲烷，再与7-ANCA（7-氨基-3氢头孢烷酸）缩合反应而得，其反应路线如下：

[0007]

[0008] 路线1在上述合成方法中使用了甲磺酰氯毒性原料，甲磺酰氯对粘膜、上呼吸道、眼和皮肤有强烈的刺激性；吸入可导致咽喉和支气管的痉挛、水肿、炎症、化学性肺炎或肺水肿而致死；对车间操作工人有严重的身体伤害。路线1还使用了五氯化磷、硼氢化钠和硼氢化钾等易燃和易吸潮试剂。

[0009] 路线2上述合成方法中使用了水合肼、乙醚、黄色氧化汞等原料，其中水合肼和乙醚属于易燃易爆品，在车间操作时极易发生爆炸或者火灾；而黄色氧化汞属于重金属有毒物品，对身体有严重的伤害。同时另一个主要原料7-ANCA为头孢唑肟母核，其价格昂贵，增加了制备7-ANCE的原料成本。

发明内容

[0010] 本发明要解决的技术问题是提供一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，该方法生产过程安全、生产成本低，同时简化工艺路线，实现羟基消除和脱保护反应同时进行，缩短了操作时间，提高了收率，便于工业化生产。

[0011] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法，包括以下步骤：

[0012] （1）、还原物Ⅰ的制备

[0013] 搅拌下加入3-羟基头孢，四氢呋喃，降温至-10～-5 ℃，加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应，反应完毕，降温至-15～-10 ℃，滴入冰乙酸，搅拌、升温至室温，反应液蒸去四氢呋喃后，得还原物Ⅰ；

[0014] （2）、头孢布烯母核7-ANCE的制备

[0015] 在通氮气的状态下，加入二氯甲烷，冷却至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ，吡啶，在-15℃～-18℃进行反应，再加入醇，将体系升温至25℃～28℃搅拌反应，反应完毕，得头孢布烯母核7-ANCE固体，化学反应式如下：

[0016]：

[0017] 其中，步骤（2）中，醇为1,2-丙二醇、甲醇或乙醇。

[0018] 优选的，步骤（1）中，室温下搅拌反应的反应温度为25 ℃。

[0019] 优选的，步骤（1）中，反应液蒸去四氢呋喃后，加入二氯甲烷溶解，再依次用水，碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水进行水洗，干燥，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷与正己烷混合液析晶，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ。

[0020] 进一步优选的，步骤（1）中，二氯甲烷与正己烷混合液中，二氯甲烷与正己烷的体积比为2:1。

[0021] 优选的，步骤（2）中，二氯三苯基膦的摩尔数为还原物Ⅰ摩尔数的2.5倍以上。

[0022] 进一步优选的，步骤（2）中，二氯三苯基膦的摩尔数为还原物Ⅰ摩尔数的2.7-3.8倍。

[0023] 优选的，步骤（2）中，吡啶与二氯三苯基膦的摩尔数比为1：1。

[0024] 优选的，步骤（2）中，醇为1,2-丙二醇。

[0025] 优选的，步骤（2）中，反应完毕，加入水和二氯甲烷，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用水、盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液与饱和食盐水洗涤，干燥，回收二氯甲烷至尽，加入乙酸乙酯析晶，抽滤，滤饼干燥得头孢布烯母核7-ANCE固体。

[0026] 本发明合成路线化学反应式如下：

[0027]

[0028] 还原物Ⅰ制备7-ANCE的过程中，羟基消除过程，通过加入过量的二氯三苯基膦与还原物Ⅰ上的羟基氧原子形成磷酸酯键，中间态不分离，羟基消除和脱保护同时进行。

[0029] 路线1脱保护过程，五氯化磷加入量为原料摩尔数的1.5-2.0倍，本发明路线使用二氯三苯基膦替代五氯化磷，且用量增加为原料摩尔数的2.5倍以上。

[0030] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

[0031] （1）本发明方法生产过程安全、生产成本低，避开头孢布烯母核制备中还原反应易潮易燃试剂硼氢化钠或硼氢化钾的使用，羟基消除过程避开剧毒试剂甲基磺酰氯的使用，同时简化工艺路线，用安全无刺激气味的二氯三苯基膦替代易吸潮易燃的固体五氯化磷，通过增加脱保护过程中二氯三苯基膦的用量，实现羟基消除与脱保护同时进行，由路线1的三步法，改为两步法，缩短了操作时间，简化了工艺路线，提高了收率，降低了成本，便于工业化生产；

[0032] （2）本发明方法中各反应物均为国产市售产品，且毒性不大，避免烯键头孢中间体的制备，使成本降低；

[0033] （3）本发明的工艺总收率约为61%，而路线1中国专利CN103374018A的三步法总收率约为52%；与之相比提高了近10%的收率；

[0034] （4）本发明的整个工艺操作条件温和、可控，没有高温高压反应条件，其提高了生产安全性，适合工业化生产。

具体实施方式

[0035] 下面结合具体实施例来对本发明做进一步的说明，这些实施例并非仅限于本发明的保护范围，所有基于本发明的基本思想而进行修改或变动的都属于本发明的保护范围内。

[0036] 实施例1

[0037] （1）还原物Ⅰ的制备

[0038] 取1000 ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入3-羟基头孢50g（0.0999mol），四氢呋喃300 ml，搅拌均匀后降温至-10～-5 ℃；然后加入硼烷四氢呋喃溶液（1mol/L）300ml(0.300mol)，室温下搅拌反应3h，反应完毕，降温至-15～-10 ℃，滴入冰乙酸70ml，撤去冷冻液升温至室温。蒸去四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷500ml，反应液依次用600ml水，400ml 5wt%碳酸氢钠溶液，300ml饱和食盐水进行水洗，再用无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷：正己烷体积比=2:1的混合液200 ml，保持搅拌数小时至固体析出完全，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ的固体46.0g(0.0915mol)，收率为91.63%。

[0039] （2）头孢布烯母核的制备

[0040] 在通氮气下加入600 ml二氯甲烷，冷却至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦98.8g(0.297mol)，还原物Ⅰ50 g(0.0995mol)，滴加吡啶23.6g(0.298mol)，30min滴完后在-15℃～-18℃反应2h，滴加甲醇100ml，将体系升温至25℃～28℃搅拌反应3小时，反应完毕，加入600 ml水和二氯甲烷200ml，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用400ml 5wt%盐酸水溶液，
5wt%碳酸氢钠水溶液600 ml洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入300 ml乙酸乙酯剧烈搅拌至固体析出完全，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗；干燥得淡黄色头孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）固体共24.5g（0.0669mol），收率为67.21%。

[0041] 实施例2

[0042] （1）还原物Ⅰ的制备

[0043] 2000 ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入3-羟基头孢50g（0.0999mol），四氢呋喃300 ml，搅拌均匀后降温至-10～-5 ℃；然后加入乙硼烷四氢呋喃溶液（1mol/L）150ml(0.150mol)，室温下搅拌反应3h，反应完毕，降温至-15～-10 ℃滴入冰乙酸70ml，撤去冷冻液升温至室温。浓缩去溶剂四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷500ml，依次用 600ml水，400ml wt5%碳酸氢钠溶液，300ml饱和食盐水进行水洗，再用无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入二氯甲烷：正己烷体积比=2:1的混合液200 ml，保持搅拌数小时至固体析出完全，抽滤，滤饼干燥得还原物Ⅰ的固体46.2g(0.0919mol)，收率为92.03%。

[0044] （2）头孢布烯母核的制备

[0045] 在通氮气下加入600 ml二氯甲烷，冷却至-15℃，加入二氯三苯基膦98.8g(0.297mol), 还原物Ⅰ50g(0.0995mol)，滴加吡啶23.6g(0.298mol)，30min滴完后在-15℃反应2h，滴加1,2-丙二醇100ml，将体系升温至28℃搅拌反应3小时，反应完毕，加入600 ml水和二氯甲烷200ml，搅拌均匀后，静置分层，有机相依次用400ml 5wt%盐酸水溶液，5wt%碳酸氢钠水溶液600 ml洗涤，再用300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，加入300 ml乙酸乙酯剧烈搅拌至固体析出完全，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗；干燥得淡黄色头孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）固体共25.6g(0.0699mol)，收率为70.22%。