依维莫司中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种依维莫司中间体的制备方法，它是由乙二醇与叔丁基二甲基氯硅烷在二氯甲烷等惰性溶剂中、在‑35℃～‑25℃的温度以及有机碱的存在下反应得到2‑（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇；在由2‑（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇与三氟甲磺酸酐在有机碱的存在下反应得到三氟甲磺酸2‑（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯。本发明方法能够大大降低双取代副产物的生成，从而得到较高纯度和收率的单取代产物2‑（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇。

权利要求

1.一种依维莫司中间体的制备方法，具有以下步骤：①由乙二醇与叔丁基二甲基氯硅烷在有机碱的存在下反应得到2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇；②由步骤①得到的2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇与三氟甲磺酸酐在有机碱的存在下反应得到三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯；其特征在于：上述步骤①是在惰性溶剂中、在-35℃～-25℃的温度下进行的；所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯或者硝基苯；

上述步骤①所述的有机碱为吡啶或者2,6-二甲基吡啶；

上述步骤②所述的有机碱为吡啶或者2,6-二甲基吡啶

上述步骤①还包括采用弱酸缓冲盐调节反应后的体系pH值为1.5～2.0的过程；所述弱酸缓冲盐的浓度为5wt%～15wt%；所述弱酸缓冲盐为磷酸-磷酸二氢钾、磷酸-磷酸二氢钠或者醋酸-醋酸钠。

2.根据权利要求1所述的依维莫司中间体的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的依维莫司中间体的制备方法，其特征在于：所述弱酸缓冲盐为磷酸-磷酸二氢钾。

4.根据权利要求1所述的依维莫司中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤②是在-

30℃～-20℃的温度下进行的。

说明书

依维莫司中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种依维莫司中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 依维莫司（Everolimus）是由瑞士诺华（Novartis）公司研发的一种口服有效的雷帕霉素（Rapamycin）衍生物，属于新一代的大环内酯类免疫抑制剂及抗肿瘤药物。依维莫司于2003年首先在瑞典上市，作为免疫抑制剂用于预防器官移植中出现的排异反应以及作为涂层药物用于血管支架的药物涂层。于2008年及2009年，依维莫司分别获得欧洲药品管理局（EMEA）及美国食品药品监督管理局（FDA）批准，作为抗肿瘤药物用于治疗乳腺癌、神经内分泌瘤及肾细胞癌。

[0003] 三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯则是制备依维莫司的重要中间体（参见美国专利文献US5665772A、中国专利文献CN104592254A、CN103848849A等）。

[0004] 中国专利文献CN105566348A公开了一种三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯的制备方法，它是由乙二醇与叔丁基二甲基氯硅烷在正己烷等溶剂中、在20±5℃的温度下反应得到叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷，然后再与三氟甲磺酸酐反应得到三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯。

[0005] 该方法的不足在于：由于乙二醇的两个羟基均会与叔丁基二甲基氯硅烷反应，而该文献的方法并未对此进行有效控制，从而导致乙二醇双取代副产物较多，进而导致乙二醇单取代产物叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷收率和纯度均较低。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于解决上述问题，提供一种乙二醇单取代产物收率和纯度均较高的依维莫司中间体的制备方法。

[0007] 实现本发明目的的技术方案是：一种依维莫司中间体的制备方法，具有以下步骤：①由乙二醇与叔丁基二甲基氯硅烷在有机碱的存在下反应得到2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇；②由步骤①得到的2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇与三氟甲磺酸酐在有机碱的存在下反应得到依维莫司中间体三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯。

[0008] 上述步骤①所述的有机碱为吡啶或者2,6-二甲基吡啶。

[0009] 上述步骤①是在惰性溶剂中进行的；所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯或者硝基苯；优选为二氯甲烷。

[0010] 上述步骤①是在-35℃～-25℃的温度下进行的。

[0011] 上述步骤①还包括采用弱酸缓冲盐调节反应后的体系pH值为1.5～2.0的过程；所述弱酸缓冲盐的浓度为5wt%～15wt%；所述弱酸缓冲盐为磷酸-磷酸二氢钾、磷酸-磷酸二氢钠或者醋酸-醋酸钠；优选为磷酸-磷酸二氢钾。

[0012] 上述步骤②所述的有机碱为吡啶或者2,6-二甲基吡啶。

[0013] 上述步骤②是在-30℃～-20℃的温度下进行的。

[0014] 本发明具有的积极效果：（1）申请人经过大量创造性劳动惊讶地发现，在惰性溶剂以及-30℃左右的低温下进行乙二醇的取代反应能够大大降低双取代副产物的生成，从而得到较高纯度和收率的单取代产物2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇。（2）申请人经过大量创造性劳动还惊讶地发现，采用磷酸-磷酸二氢钾等弱酸缓冲盐调节反应后体系的pH值能够减少反应过程的降解，进一步提高单取代产物的纯度。

具体实施方式

[0015] （实施例1）

[0016] 本实施例的依维莫司中间体的制备方法具有以下步骤：

[0017] ①将13g的叔丁基二甲基氯硅烷加入到26.1g的二氯甲烷中，搅拌至溶解，得到叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液；向反应装置中加入52.2g的乙二醇、78.3g的二氯甲烷以及36.7g的吡啶，降温至-30℃，滴加上述叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，滴完继续反应30min。

[0018] 反应结束后，加入浓度为10wt%的磷酸-磷酸二氢钾缓冲液调节反应体系pH为2，再用饱和食盐水调节反应体系pH为6，静置，收集有机相，加入干燥剂干燥，过滤，浓缩，得到16.9g的2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇，重量收率为130%，GC检测含量为85.0%，摩尔收率为
94.5%，GC检测双取代副产物含量为3.45%。

[0019] ②向反应装置中加入14.4g的2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇、100g的二氯甲烷以及10g的2,6-二甲基吡啶，降温至-28℃，滴加25g的三氟甲磺酸酐，滴完继续反应30min。

[0020] 反应结束后，向反应瓶内加入1mol/L的HCl洗涤并调节反应体系pH为2，然后再用纯化水调节反应体系pH为6，静置，收集有机相，加入干燥剂干燥，过滤，浓缩，得到24.8g的三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯，收率为98.4%。

[0021] （实施例2～实施例6）

[0022] 各实施例的方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①，具体见表1。

[0023] 表1

[0024]  实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
有机碱 吡啶 2,6-二甲基吡啶 吡啶 2,6-二甲基吡啶 吡啶 2,6-二甲基吡啶惰性溶剂 二氯甲烷 二氯甲烷 苯 苯 氯仿 氯仿
反应温度 -30℃ -35℃ -25℃ -30℃ -35℃ -25℃
2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇 16.9g 16.2g 17.1g 16.4g 15.6g 16.0g
单取代产物含量 85.0% 84.5% 82.5% 83.0% 84.0% 83.5%
摩尔收率 94.5% 90.0% 92.8% 89.5% 86.2% 87.9%
双取代副产物含量 3.45% 3.74% 3.60% 3.98% 4.25% 3.76%

[0025] （实施例7）

[0026] 本实施例的方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①：

[0027] 将13g的叔丁基二甲基氯硅烷加入到26.1g的二氯甲烷中，搅拌至溶解，得到叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液；向反应装置中加入52.2g的乙二醇、78.3g的二氯甲烷以及36.7g的吡啶，降温至-30℃，滴加上述叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，滴完继续反应30min。

[0028] 反应结束后，直接调节反应体系pH为6，静置，收集有机相，加入干燥剂干燥，过滤，浓缩，得到16.5g的2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇，重量收率为127%，GC检测含量为81.5%，摩尔收率为88.5%，GC检测双取代副产物含量为4.06%。

[0029] （对比例1～对比例5）

[0030] 各对比例的方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①，具体见表2。

[0031] 表2

[0032]  实施例1 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5
溶剂 二氯甲烷 二氯甲烷 二氯甲烷 正己烷 正己烷 正己烷
反应温度 -30℃ -10℃ 20℃ -30℃ -10℃ 20℃
2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇 16.9g 15.8g 16.2g 16.0g 14.3g 13.7g
单取代产物含量 85.0% 73.5% 65.0% 76.5% 71.0% 60.0%
摩尔收率 94.5% 76.4% 69.3% 80.5% 66.8% 54.1%
双取代副产物含量 3.45% 7.16% 6.45% 7.13% 8.04% 8.53%