杂环化合物，其制备方法以及包含其的药物组合物转让专利
申请号 : CN201680016550.X
文献号 : CN107428725B
文献日 : 2020-01-03
发明人 : 朴埈奭 , 尹然贞 , 赵玟在 , 李浩斌 , 柳孜京 , 李峰镛
申请人 : 株式会社大熊制药
摘要 :
本发明涉及一种具有新结构的杂环化合物、其制备方法以及包含其的药物组合物，该杂环化合物可用于预防或治疗由PRS(脯氨酰‑tRNA合成酶)活性异常所引起的疾病。
权利要求 :
1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]
其中：
A是苯环或吡啶环，
X是CO或CHOH，
R1是氢或C1～4羟烷基，
R2是苯基、吡唑基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基或噻唑基，其中，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自由C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、卤素和氰基组成的组的取代基取代，以及R3是氢或C1～4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A与稠合于A的咪唑环一起形成以下结构：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢或羟甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是未取代的苯基或被一个或两个各自独立地选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、卤素和氰基的取代基取代的苯基；未取代的吡唑基；未取代的吡啶-2-酮基；未取代的吡咯烷基；或未取代的噻唑基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯和氰基的取代基取代。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是氢或甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是苯环，
X是CO或CHOH，
R1是氢或C1～4羟烷基，
R2是苯基、吡唑基、吡啶-2-酮基或噻唑基，其中，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自由C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、卤素和氰基组成的组的取代基取代，以及R3是氢或C1～4烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A与稠合于A的咪唑环一起形成：
X是CO，
R1是氢，
R2是苯基或吡咯烷基，
其中，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自C1～4卤代烷基和卤素的取代基取代，以及R3是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A与稠合于A的咪唑环一起形成：
X是CO，
R1是氢，
R2是苯基或吡咯烷基，
其中，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自由C1～4卤代烷基和卤素组成的组的取代基取代，以及R3是氢。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A与稠合于A的咪唑环一起形成：
X是CO或CHOH，
R1是氢，
R2是苯基，
其中，R2被C1～4卤代烷基或卤素取代，以及R3是氢。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由化学式1表示的化合物选自由以下化合物组成的组：
1)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
2)1-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
3)1-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
4)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙-2-酮，
5)1-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-
2-基)丙-2-酮，
6)1-(4-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
7)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙-2-酮，
8)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
9)1-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
10)1-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
11)1-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
12)1-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
13)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，
14)1-(6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
15)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，
16)1-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
17)1-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
18)1-(5-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
19)1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
20)3-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苄腈，
21)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
22)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-
1-基)丙-2-酮，
23)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-甲基-5-(噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
24)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
25)1-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
26)1-(6-(2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
27)1-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
28)1-(6-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
29)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
30)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(间甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
31)1-(6-(3,5-二氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
32)1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
33)1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
34)1-(6-(3-氯-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
35)1-(6-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
36)3-氯-5-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苄腈，
37)1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
38)1-(6-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
39)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
40)5-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮，
41)1-(6-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
42)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，
43)1-(5-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
44)1-(5-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
45)1-(5-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
46)1-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
47)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，
48)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
49)1-(7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
50)1-(7-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
51)1-(7-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
52)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
53)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
54)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
55)1-(2-(羟甲基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
56)1-(5-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-
2-基)丙-2-酮，
57)1-(2-(羟甲基)-6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
58)1-(6-(2-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-
2-基)丙-2-酮，
59)1-(6-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-
2-基)丙-2-酮，
60)1-(6-(4-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-
2-基)丙-2-酮，
61)1-(2-(羟甲基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
62)(2R,3S)-2-(3-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟丙基)哌啶-3-醇，以及
63)(2R,3S)-2-(3-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟丙基)哌啶-3-醇。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病或纤维变性的药物组合物中的应用。
13.一种用于制备由以下化学式16表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)使由以下化学式11表示的化合物与由以下化学式12表示的化合物在碱存在下反应，以制备由以下化学式13表示的化合物；
2)使由以下化学式13表示的化合物在氢和金属存在下反应，以制备由以下化学式14表示的化合物；
3)使由以下化学式14表示的化合物i)在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓存在下反应，或ii)在甲酸存在下反应，以制备由以下化学式15表示的化合物；和
4)使由以下化学式15表示的化合物与氧化剂反应，以制备由以下化学式16表示的化合物，[化学式11]
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
[化学式15]
[化学式16]
在化学式11～16中，
P1和P2各自独立地为(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基或苄氧羰基；
A为苯环或吡啶环；
R3为氢或C1-4烷基；和
R4为卤素。
14.一种用于制备由以下化学式21表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)使由化学式14表示的化合物和R1取代的羧酸(R1-COOH)在酰胺偶联剂和碱存在下反应，以制备由化学式20表示的化合物，其中，所述酰胺偶联剂选自由双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰基盐酸盐、1-乙基-(3-(3-二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑醇、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐组成的组，所述碱选自由三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶和氢氧化钠组成的组；和
2)使由化学式20表示的化合物i)在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，和对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓存在下，或ii)在甲酸存在下反应，以制备由化学式21表示的化合物，[化学式14][化学式20]
[化学式21]
在化学式14、20和21中，
P1和P2各自独立地为(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基或苄氧羰基，A为苯环或吡啶环；
R1为氢或C1-4羟烷基；
R3为氢或C1-4烷基；和
R4为卤素。
说明书 :
杂环化合物，其制备方法以及包含其的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种具有新结构的杂环化合物、其制备方法以及包含其的药物组合物，该杂环化合物可用于预防或治疗由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常所引起的疾病。
背景技术
[0002] PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)是氨酰-tRNA合成酶(ARS)家族中的一种，用于活化氨基酸进行蛋白质合成。也就是说，ARS执行翻译功能以形成氨酰腺苷酸(AA-AMP)，然后将激活的氨基酸转移到相应的tRNA的3端。由于ARS 在蛋白质合成中起重要作用，如果ARS被抑制，则所有细胞的生长都被抑制。因此，ARS已经被认为是治疗疾病的治疗剂的潜在靶标，该治疗剂抑制抗生素或细胞过度表达(Nature，494：121～125)。
[0003] PRS以EPRS(谷酰基-脯氨酰-tRNA合成酶)的形式存在于多合成酶复合物(MSC)中或者起到多合成酶复合物(MSC)的作用。具体地，在各种MSC 中，EPRS起到翻译沉默子的作用，其抑制VEGF(血管内皮生长因子A)的产生，其中，VEGF是血管生成的关键因素。此外，据报道，EPRS与各种实体瘤密切相关(Nat.Rev.Cancer，2011，11，708～718)。
[0004] 被称为PRS抑制剂的唯一物质是卤夫酮。卤夫酮是来源于天然产物的常山碱的衍生物，具有抗疟疾作用和各种抗炎作用。它也可以用作动物饲料添加剂。目前，正在对卤夫酮进行临床上作为抗癌剂、抗炎剂(J Immunol，2014，192 (5)，2167～76)、用于治疗自身免疫性疾病的治疗剂(Arthritis Rheumatol，2014， 66(5)，1195～207)和用于治疗纤维变性疾病的治疗剂(World J Gastroenterol， 2014，20(40)，14778～14786)(Bioorg.Med.Chem.，2014，22，1993～2004) 的研究。
[0005] 然而，据报道，卤夫酮作用于多种靶标并且具有非常严重的毒性，并且进一步存在遗传毒性的风险(The EFSA Journal，2003，8：1～45)。因此，在开发能够单独或者与现有靶向抗癌剂组合用作抗纤维变性剂、抗炎剂或自身免疫治疗剂的下一代抗癌剂方面，在像卤夫酮一样能够抑制PRS的物质中发现对人体具有更高安全性的PRS抑制剂具有重要意义。
[0006] 在这方面，本发明人进行了许多研究以开发毒性降低同时具有PRS酶抑制作用的新化合物，并发现了具有下文将要描述的新结构的化合物选择性地抑制 PRS，由此完成了本发明。属于本发明的化合物自身主要具有PRS酶抑制活性，但不排除在吸收到体内后由于特殊的身体环境或代谢过程的产物而作为有效试剂表现出药理作用的可能性。
发明内容
[0007] 技术问题
[0008] 本发明提供一种具有新结构的杂环化合物、其制备方法以及包含其的药物组合物，该杂环化合物可用于预防或治疗癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病或纤维变性(fibrosis)。
[0009] 技术方案
[0010] 为了实现上述目的，本发明提供一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011] [化学式1]
[0012]
[0013] 其中：
[0014] A是苯环或吡啶环，
[0015] X是CO或CHOH，
[0016] R1是氢或C1～4羟烷基，
[0017] R2是苯基、吡唑基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基或噻唑基，
[0018] 其中，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自由C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、卤素和氰基组成的组的取代基取代，以及
[0019] R3是氢或C1～4烷基。
[0020] 优选地，A与稠合于A的咪唑环一起形成以下结构：
[0021]
[0022] 还优选，R1是氢或羟甲基。
[0023] 还优选，R2是未取代的苯基或被一个或两个各自独立地选自由C1～4烷基、 C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、卤素和氰基组成的组的取代基取代的苯基；未取代的吡唑基；未取代的吡啶-2-酮基；未取代的吡咯烷基；或未取代的噻唑基。
[0024] 还优选，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯和氰基的取代基取代。
[0025] 还优选，R3是氢或甲基。
[0026] 还优选，
[0027] A是苯环，
[0028] X是CO或CHOH，
[0029] R1是氢或C1～4羟烷基，
[0030] R2是苯基、吡唑基、吡啶-2-酮基或噻唑基，
[0031] 其中，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自由C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、卤素和氰基组成的组的取代基取代，以及
[0032] R3是氢或C1～4烷基。
[0033] 还优选，
[0034] A与稠合于A的咪唑环一起形成：
[0035]
[0036] X是CO，
[0037] R1是氢，
[0038] R2是苯基，
[0039] 其中，R2被C1～4卤代烷基或卤素取代，以及
[0040] R3是氢。
[0041] 还优选，
[0042] A与稠合于A的咪唑环一起形成：
[0043]
[0044] X是CO，
[0045] R1是氢，
[0046] R2是苯基或吡咯烷基，
[0047] 其中，R2是未取代的或被一个或两个各自独立地选自C1～4卤代烷基和卤素的取代基取代，以及
[0048] R3是氢。
[0049] 还优选，
[0050] A与稠合于A的咪唑环一起形成：
[0051]
[0052] X是CO或CHOH，
[0053] R1是氢，
[0054] R2是苯基，
[0055] 其中，R2被C1～4卤代烷基或卤素取代，以及
[0056] R3是氢。
[0057] 由化学式1表示的化合物的代表性实例如下：
[0058] 1)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，[0059] 2)1-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0060] 3)1-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0061] 4)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-1-基)丙-2-酮，
[0062] 5)1-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶 -2-基)丙-2-酮，
[0063] 6)1-(4-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶 -2-基)丙-2-酮，
[0064] 7)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1- 基)丙-2-酮，
[0065] 8)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，[0066] 9)1-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0067] 10)1-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0068] 11)1-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0069] 12)1-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0070] 13)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-1-基)丙-2-酮，
[0071] 14)1-(6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0072] 15)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-3-基)丙-2-酮，
[0073] 16)1-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0074] 17)1-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0075] 18)1-(5-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0076] 19)1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0077] 20)3-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -5-基)苄腈,
[0078] 21)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)丙-2-酮，
[0079] 22)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
[0080] 23)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-甲基-5-(噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)丙-2-酮，
[0081] 24)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，[0082] 25)1-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
[0083] 26)1-(6-(2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
[0084] 27)1-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
[0085] 28)1-(6-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
[0086] 29)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)丙-2-酮，
[0087] 30)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(间甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 -2-酮，
[0088] 31)1-(6-(3,5-二氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0089] 32)1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0090] 33)1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0091] 34)1-(6-(3-氯-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0092] 35)1-(6-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶 -2-基)丙-2-酮，
[0093] 36)3-氯-5-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)苄腈,
[0094] 37)1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0095] 38)1-(6-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0096] 39)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(噻唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙 -2-酮，
[0097] 40)5-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮，
[0098] 41)1-(6-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0099] 42)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-1-基)丙-2-酮，
[0100] 43)1-(5-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0101] 44)1-(5-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0102] 45)1-(5-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0103] 46)1-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
[0104] 47)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-3-基)丙-2-酮，
[0105] 48)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，[0106] 49)1-(7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
[0107] 50)1-(7-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
[0108] 51)1-(7-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
[0109] 52)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)丙-2-酮，
[0110] 53)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)丙-2-酮，
[0111] 54)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)丙-2-酮，
[0112] 55)1-(2-(羟甲基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0113] 56)1-(5-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
[0114] 57)1-(2-(羟甲基)-6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
[0115] 58)1-(6-(2-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
[0116] 59)1-(6-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
[0117] 60)1-(6-(4-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
[0118] 61)1-(2-(羟甲基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
[0119] 62)(2R,3S)-2-(3-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟丙基)哌啶-3-醇，以及
[0120] 63)(2R,3S)-2-(3-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟丙基)哌啶 -3-醇。
[0121] 此外，由化学式1表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，作为盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。作为游离酸，可以使用无机酸和有机酸。无机酸的实例可包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等。有机酸的实例可包括柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲磺酸、琥珀酸、4- 甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
[0122] 由化学式1表示的化合物的药学上不可接受的盐或溶剂化物可用作制备由化学式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物的中间体。
[0123] 根据本发明的由化学式1表示的化合物包括可由其制备的其药学上可接受的盐以及所有溶剂化物和水合物。由化学式1表示的化合物的盐或溶剂化物可以使用本发明所属技术领域内的常规方法由化学式1表示的化合物来制备。
[0124] 此外，根据本发明的由化学式1表示的化合物可以以结晶形式或非结晶形式制备。当由化学式1表示的化合物以结晶形式制备时，任选地其可以被水合或溶剂化。本发明不仅可以包括由化学式1表示的化合物的化学计量的水合物，而且可以包括含有不同量的水的化合物。根据本发明的由化学式1表示的化合物的溶剂化物既包括化学计量的溶剂化物也包括非化学计量的溶剂化物。
[0125] 本发明还提供如以下反应示意式1所示的用于制备由化学式1表示的化合物的方法：
[0126] [反应示意式1]
[0127]
[0128] (在反应示意式1中，A、X、R1、R2和R3如上文所限定，R4和R5各自独立地为卤素，且P1和P2各自独立地表示保护基。该保护基可以是(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基，或苄氧羰基。)
[0129] 步骤1-1是通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式4表示的化合物的步骤。可以使用常规的无机碱和有机碱作为碱。有机碱的非限制性实例可包括二异丙基乙胺和三乙胺。无机碱的非限制性实例可包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸钙。此外，该反应可以在诸如甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜(dimethylformsulfoxide)、氯仿、二噁烷、乙腈、乙醚或二氯甲烷等极性溶剂中在20℃～150℃下进行10分钟～24小时。
[0130] 步骤1-2是用催化剂四(三苯基膦)钯、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，在诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯钾或碳酸氢钠等无机碱存在下，使由化学式4表示的化合物和由化学式5表示的化合物反应来制备由化学式6表示的化合物的步骤。该反应可以在诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或水等极性溶剂中在 70℃～150℃下进行5分钟～18小时。
[0131] 步骤1-3是通过使由化学式6表示的化合物在酸存在下反应来制备由化学式1表示的化合物的步骤。该酸的非限制性实例可包括盐酸、溴酸、氢氟酸、三氟乙酸等。优选地，反应溶剂可以使用或不使用极性有机溶剂。优选地，当使用极性有机溶剂时，可以使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等，反应可以在室温～100℃下进行10分钟～6小时。
[0132] 作为另一个实例，R1为氢的由化学式1表示的化合物可以如以下反应示意式2所示来制备：
[0133] [反应示意式2]
[0134]
[0135] (在反应示意式2中，A、R2、R3如前文所限定，R4为卤素，P1和P2各自独立地表示保护基。该保护基可以是(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基，或苄氧羰基。
[0136] 步骤2-1是通过使由化学式7表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式8表示的化合物的步骤。由化学式7表示的化合物可根据已知方法制备(例如，McLaughlin和Evans，J Org.Chem，2010，75：518～521)，但不限于此。可以使用常规的无机碱作为上述碱，其非限制性实例可包括硼氢化钠、氢化铝锂、碳酸钠、甲酸钠、氯化铈、硼烷-四氢呋喃。此外，该反应可以在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙醚或二氯甲烷等极性溶剂中，在-78℃～20℃下进行10分钟～12小时。
[0137] 步骤2-2是通过使由化学式8表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式9表示的化合物的步骤。可以使用常规的无机碱作为上述碱，其非限制性实例可包括氢氧化钾、氢化锂、氟化钾、氢化钠、乙醇钠、碳酸钾或叔丁醇钾。此外，该反应可以在诸如甲醇、四氢呋喃、丙酮、二噁烷、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈等极性溶剂中，在0℃～20℃下进行10分钟～24小时。
[0138] 步骤2-3是通过使由化学式9表示的化合物在叠氮化钠和/或叠氮基三甲基硅烷存在下、在酸性条件下反应来制备由化学式10表示的化合物的步骤。可以使用常规的无机酸和有机酸作为上述酸，其非限制性实例可包括氯化铵、四丁基氯化铵、对甲苯磺酸、乙酸、盐酸或硫酸。此外，该反应可以在诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈或水等极性溶剂中，在20℃～100℃下进行10分钟～48小时。
[0139] 步骤2-4是通过使由化学式10表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式11表示的化合物的步骤。可以使用常规的无机碱作为上述碱，其非限制性实例可包括硼氢化钠、氢化铝锂、钯、镍或三苯基膦。此外，该反应可以在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚、二氯甲烷或水等极性溶剂中，在20℃～80℃下进行10分钟～18小时。
[0140] 步骤2-5是通过使由化学式11表示的化合物和由化学式12表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式13表示的化合物的步骤。可以使用常规的无机碱和有机碱作为上述碱。有机碱的非限制性实例可包括二异丙基乙胺或三乙胺，无机碱的非限制性实例可包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸钙。此外，该反应可以在诸如甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等极性溶剂中，在20℃～150℃下进行10分钟～24小时。
[0141] 步骤2-6是通过使由化学式13表示的化合物在氢和金属存在下反应来制备由化学式14表示的化合物的步骤。金属的非限制性实例可包括钯、镍或氧化铂。此外，该反应可以在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷或水等极性溶剂中，在5℃～50℃下进行10分钟～12小时。
[0142] 步骤2-7是通过使由化学式14表示的化合物i)在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓存在下，或ii)在甲酸存在下反应来制备由化学式15表示的化合物的步骤。该反应可以在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈等极性溶剂中，在20℃～120℃下进行10分钟～12小时。
[0143] 步骤2-8是通过使由化学式15表示的化合物与氧化剂反应来制备由化学式 16表示的化合物的步骤。该氧化剂的非限制性实例可包括戴斯-马丁高碘烷、过氧化氢或草酰氯(oxaly chloride)。此外，该反应可以在诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚或乙酸乙酯等极性溶剂中，在-78℃～30℃下进行10分钟～12小时。
[0144] 步骤2-9是通过使由化学式16表示的化合物与由化学式17表示的化合物在催化剂四(三苯基膦)钯、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯和无机碱碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯钾或碳酸氢钠存在下反应，来制备由化学式18表示的化合物的步骤。该反应在诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或水等极性溶剂中，在70℃～150℃下进行5分钟～18小时。
[0145] 步骤2-10是通过使由化学式18表示的化合物在酸存在下反应来制备由化学式1'表示的化合物的步骤。该酸的非限制性实例可包括盐酸、溴酸、氢氟酸、三氟乙酸等。优选地，反应溶剂可以使用或不使用极性有机溶剂。优选地，当使用极性有机溶剂时，可以使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等，该反应可以在室温～100℃下进行10分钟～6小时。
[0146] 步骤2-11是通过使由化学式18表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式19表示的化合物的步骤。可以使用常规的无机碱作为上述碱，其非限制性实例可包括硼氢化钠、氢化铝锂、碳酸钠、甲酸钠、氯化铈或硼烷-四氢呋喃。此外，该反应可以在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙醚或二氯甲烷等极性溶剂中，在-78℃～20℃下进行10分钟～12小时。
[0147] 步骤2-12是通过使由化学式19表示的化合物在酸存在下反应来制备由化学式1”表示的化合物的步骤。该酸的非限制性实例可包括盐酸、溴酸、氢氟酸、三氟乙酸等。优选地，反应溶剂可以使用或不使用极性有机溶剂。优选地，当使用极性有机溶剂时，可以使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃，该反应可以在室温～100℃下进行10分钟～6小时。
[0148] 作为另一个实例，R1为C1～4羟烷基的由化学式1表示的化合物可以如以下反应示意式3所示来制备：
[0149] [反应示意式3]
[0150]
[0151] (在反应示意式3中，A、X、R2和R3如前文所限定，R4为卤素，P1和P2各自独立地表示保护基。该保护基可以是(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基，或苄氧羰基。
[0152] 步骤3-1是通过使由化学式14表示的化合物和R1取代的羧酸(R1-COOH) 在酰胺偶联剂和碱存在下反应来制备由化学式20表示的化合物的步骤，其中，该酰胺偶联剂为双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰基盐酸盐、1-乙基-(3-(3-二甲基氨基) 丙基)-碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑醇、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐，该碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或氢氧化钠。该反应可以在诸如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或丙酮等极性溶剂中，在-20℃～80℃下进行5分钟～18小时。
[0153] 步骤3-2是通过使由化学式20表示的化合物i)在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，和对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓存在下，或ii)在甲酸存在下反应，来制备由化学式21表示的化合物的步骤。该反应可以在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈等极性溶剂中，在20℃～120℃下进行10分钟～12小时。
[0154] 步骤3-3是通过使由化学式21表示的化合物与氧化剂反应来制备由化学式 22表示的化合物的步骤。该氧化剂的非限制性实例可包括戴斯-马丁高碘烷、过氧化氢或草酰氯。此外，该反应可以在诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚或乙酸乙酯等极性溶剂中，在 -78℃～30℃下进行10分钟～12小时。
[0155] 步骤3-4是通过使由化学式22表示的化合物与由化学式24表示的化合物在诸如四(三苯基膦)钯、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等的催化剂和诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯钾或碳酸氢钠等的无机碱存在下反应，来制备由化学式23表示的化合物的步骤。该反应在诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或水等极性溶剂中，在70℃～150℃下进行5分钟～18小时。
[0156] 步骤3-5是通过使由化学式23表示的化合物在酸存在下反应来制备由化学式1”'表示的化合物的步骤。该酸的非限制性实例可包括盐酸、溴酸、氢氟酸、三氟乙酸等。优选地，反应溶剂可以使用或不使用极性有机溶剂。优选地，当使用极性有机溶剂时，可以使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等，该反应可以在室温～100℃下进行10分钟～6小时。
[0157] 此外，本发明提供一种由化学式16表示的化合物或一种由化学式21表示的化合物，作为可用于制备由化学式1表示的化合物的中间体：
[0158] [化学式16]
[0159]
[0160] [化学式21]
[0161]
[0162] 在化学式16和21中，
[0163] P1和P2各自独立地为保护基，
[0164] A、R1和R3如化学式1中所限定，以及
[0165] R4是卤素。
[0166] 优选地，P1和P2各自独立地为(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基，或苄氧羰基。
[0167] 还优选，R4是溴、氯或氟。
[0168] 由化学式16表示的化合物可通过上述反应示意式2的步骤2-5至步骤2-8 制备。此外，由化学式21表示的化合物可通过上述反应示意式3的步骤3-1和步骤3-2制备。
[0169] 此外，本发明提供一种用于预防或治疗由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常所引起的疾病的药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0170] 根据本发明的由化学式1表示的化合物可抑制PRS酶活性，因此可用于预防或治疗由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常所引起的疾病。由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常所引起的疾病的实例可包括癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病和纤维变性。
[0171] 如下述实施例所示，根据本发明的由化学式1表示的化合物能够显著抑制 PRS的酶活性，并且还能够抑制癌细胞的生长。因此，该化合物可有效地用于预防或治疗疾病。
[0172] 根据本发明的药物组合物可以根据标准制药实践配制成口服或肠胃外给药的类型。除活性成分之外，这些制剂还可以含有诸如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂等添加剂。合适的载体可包括例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙酯等，稀释剂可包括例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等，但不限于此。此外，本发明的化合物可以溶解于制备注射溶液时通常使用的油、丙二醇或其他溶剂中。此外，本发明的化合物可以配制成局部施用的软膏或霜剂。
[0173] 根据本发明的由化学式1表示的化合物的优选剂量根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物形式以及给药途径和持续时间而变化，但其可以由本领域技术人员适当选择。然而，为了达到期望的效果，本发明的化合物可以以0.0001～100mg/kg(体重)，优选0.001～100mg/kg(体重)的日剂量给药。可以通过口服或肠胃外途径以每天一次或每天多次剂量给药。
[0174] 根据给药方法，根据本发明的药物组合物可以含有0.001～99重量％，优选为0.01～60重量％的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0175] 根据本发明的药物组合物可以通过多种途径给药至诸如大鼠、小鼠、家畜、人类等哺乳动物。可以通过所有可能的方法，例如，口服、直肠、静脉内、肌肉内、皮下、子宫内膜内或脑室内注射，进行给药。
[0176] 有益效果
[0177] 如上所述，根据本发明的由化学式1表示的化合物可抑制PRS酶活性，因此可有效地用于预防或治疗由PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)活性异常所引起的疾病，例如：癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病和纤维变性。
具体实施方式
[0178] 在下文中，将通过实施例对本发明进行更详细的描述。然而，这些实施例仅用于说明本发明，不应解释为将本发明的范围限制于这些实施例。
[0179] 实施例1：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
[0180]
[0181] 步骤1-1：制备(2R,3S)-2-(3-溴-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 哌啶-1-甲酸苄酯
[0182] 将(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(5g，10.32mmol)溶解于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(1:1)(20mL， 0.5M)中，然后冷却至0℃。然后，向其中加入硼氢化钠(390mg，10.32mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。将温度升高至室温，并将混合物另外搅拌12小时。当反应结束时，进行后续反应，无需后处理和纯化。
[0183] 步骤1-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0184] 将溶解在少量水中的氢氧化钾(203mg，3.61mmol)加入到在步骤1-1中得到的(2R,3S)-2-(3-溴-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯反应溶液中，然后在室温下搅拌1小时。当反应结束时，去除溶剂，用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，并且用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到标题化合物(3.4g，两步产率：81％)。
[0185] 步骤1-3：制备(2R,3S)-2-(3-叠氮基-2-羟丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0186] 将得自步骤1-2的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环氧乙烷-2- 基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.4g，8.38mmol)溶解于甲醇和水的混合溶剂(8:1) (90mL，0.09mmol)中，向其中加入叠氮化钠(2.7g，41.92mmol)和氯化铵 (1.3g，25.15mmol)，然后在70℃下回流搅拌6小时。当反应结束时，用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，并且用柱色谱纯化(己烷:
乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(3.8g，产率98％)。
乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(3.8g，产率98％)。
[0187] 步骤1-4：制备(2R,3S)-2-(3-氨基-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0188] 将得自步骤1-3的(2R,3S)-2-(3-叠氮基-2-羟丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.5g，3.34mmol)溶解于四氢呋喃和水的混合溶剂(8:2) (50mL，0.08M)中，向其中加入三苯基膦(1.8g，6.69mmol)，并在室温下搅拌6小时。当反应结束时，用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，并且用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化，得到标题化合物(1.2g，产率81％)。
[0189] 步骤1-5：制备(2R,3S)-2-(3-((3-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0190] 将得自步骤1-4的(2R,3S)-2-(3-氨基-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(120mg，0.27mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL， 0.3M)中，向其中加入1-溴-3-氟-2-硝基苯(59mg，0.27mmol)和二异丙基乙胺(94mg，0.54mmol)，然后在80℃下回流搅拌6小时。当反应结束时，去除溶剂，用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，并且用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)，得到标题化合物(120mg，产率：71％)。
[0191] 步骤1-6：制备(2R,3S)-2-(3-((2-氨基-2-溴苯基)氨基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0192] 将得自步骤1-5的(2R,3S)-2-(3-((3-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(120mg，0.19mmol)溶解于甲醇(6mL， 0.03M)中，向其中加入适量雷尼镍。连接氢气球后，将混合物在室温下搅拌1 小时。当反应结束时，用硅藻土过滤反应溶液并减压浓缩。进行后续反应，无需进行纯化。
[0193] 步骤1-7：制备(2R,3S)-2-(3-((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0194] 将得自步骤1-6的(2R,3S)-2-(3-((2-氨基-2-溴苯基)氨基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(120mg，0.20mmol)溶解于甲苯(1mL， 0.3M)中，向其中加入对甲苯磺酸(7mg，0.04mmol)和原甲酸三乙酯(100uL， 0.42mmol)，然后在40℃下搅拌12小时。当反应结束时，用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并且减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物 (64mg，产率：55％)。
[0195] 步骤1-8：制备(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0196] 将得自步骤1-7的(2R,3S)-2-(3-((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(64mg，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(1mL，0.1M)中，向其中加入戴斯-马丁高碘烷(54mg，0.13mmol)，然后在室温下搅拌3小时。当反应结束时，用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并且减压浓缩，然后用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物(49mg，产率：77％)。
[0197] 步骤1-9：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氧代-3-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0198] 将得自步骤1-8的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(49mg，0.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.03M)中，向其中加入苯基硼酸(15mg，0.12mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(19mg，0.02mmol)和2M碳酸钠水溶液(300uL，0.3M)，并使用微波装置在120℃下搅拌45分钟。当反应结束时，用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，并且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并且减压浓缩，然后用柱色谱纯化(乙酸乙酯100％)，得到标题化合物(42mg，产率：85％)。
[0199] 步骤1-10：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
[0200] 将得自步骤1-9的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氧代-3-(4- 苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(42mg，0.07mmol)溶解于 6N氯化氢溶液(2mL，0.04M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0201] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：R 8.01(s，1H)，7.67(d，1H)，7.43(m， 3H)，7.23(m，3H)，6.99(d，1H)，4.82(dd，2H)，4.64(m，1H)，2.77(m，1H)， 2.68(d，1H)，2.25(m，1H)，2.22(m，
2H)，1.78(m，1H)，1.68(m，1H)，1.48 (m，1H)，1.25(m，1H)，1.12(m，1H)。
2H)，1.78(m，1H)，1.68(m，1H)，1.48 (m，1H)，1.25(m，1H)，1.12(m，1H)。
[0202] 实施例2：制备1-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0203]
[0204] 步骤2-1：制备(2R,3S)-3-(3-(4-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0205] 将4-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(204mg，1.03mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL，0.25M)中，向其中加入碳酸钾(285mg，2.06mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.03mmol)，并在室温下搅拌3 小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(554mg，产率：89％)。
[0206] 步骤2-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0207] 将得自步骤2-1的(2R,3S)-3-(3-(4-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(91mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.05M)中，向其中依次加入(3-氟苯基)硼酸(31mg， 0.23mmol)、四(三苯基膦)钯(35mg，0.03mmol)和2M碳酸钠(0.3mL，0.61mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。然后，使用微波使混合物在130℃下反应45分钟。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物(61mg，产率：65％)。
[0208] 步骤2-3：制备1-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0209] 将得自步骤2-2的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(61mg，0.10mmol) 溶解于6N氯化氢溶液(3mL，0.03M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(19mg，产率：52％)。
[0210] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(d，1H)，8.59(d，1H)，8.44(d， 1H)，8.33(s，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.29-7.32(m，1H)，5.46(m，2H)，5.01 (s，1H)，3.12(bs，1H)，3.00(dd，
1H)，2.89(d，1H)，2.81(s，1H)，1.92(m， 1H)，1.63(d，1H)，1.23-1.46(m，3H)。
1H)，2.89(d，1H)，2.81(s，1H)，1.92(m， 1H)，1.63(d，1H)，1.23-1.46(m，3H)。
[0211] 实施例3：制备1-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0212]
[0213] 除了使用(3-氯苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例2相同的方式制得标题化合物(18mg，产率：33％)。
[0214] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，8.74(d，1H)，8.44(d， 1H)，8.34(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，5.42(m，2H)，4.92(s，1H)，3.07(m， 1H)，2.98(dd，1H)，2.86(d，1H)，2.73(m，1H)，1.61(d，1H)，1.24-1.43(m， 3H)。
[0215] 实施例4：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丙-2-酮
[0216]
[0217] 除了使用(3-三氟甲基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例2相同的方式制得标题化合物(22mg，产率：39％)。
[0218] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，9.08(d，1H)，8.48(d，1H)，8.36(s，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.60(d，1H)，5.46(m，2H)，4.95(s， 1H)，3.09(bs，1H)，2.99(dd，1H)，
2.87(d，1H)，2.77(s，1H)，1.92(m，1H)， 1.62(d，1H)，1.27-1.44(m，3H)。
2.87(d，1H)，2.77(s，1H)，1.92(m，1H)， 1.62(d，1H)，1.27-1.44(m，3H)。
[0219] 实施例5：制备1-(4-(3-氯-5-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0220]
[0221] 除了使用(3-氯-5-氟甲基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例2相同的方式制得标题化合物(19mg，产率：34％)。
[0222] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.59(d，1H)，8.45(d，1H)， 8.38(s，1H)，7.62(d，1H)，7.55(m，1H)，5.46(m，1H)，4.92(m，1H)，3.09 (m，1H)，2.98(dd，1H)，2.86(d，
1H)，2.74(m，1H)，1.92(m，1H)，1.61(d， 1H)，1.25-1.40(m，3H)。
1H)，2.74(m，1H)，1.92(m，1H)，1.61(d， 1H)，1.25-1.40(m，3H)。
[0223] 实施例6：制备1-(4-(3,5-二氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0224]
[0225] 除了使用(3,5-二氯苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例2相同的方式制得标题化合物(20mg，产率：36％)。
[0226] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.85(d，2H)，8.47(d，1H)，8.38(s，1H)， 7.72(m，1H)，7.62(m，1H)，5.46(m，2H)，4.93bs，1H)，3.07(m，1H)，2.98 (dd，1H)，2.86(d，1H)，2.75(m，
1H)，1.92(m，1H)，1.61(d，1H)，1.25-1.41 (m，3H)。
1H)，1.92(m，1H)，1.61(d，1H)，1.25-1.41 (m，3H)。
[0227] 实施例7：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-1-基)丙-2-酮
[0228]
[0229] 步骤7-1：制备(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0230] 以与实施例2步骤2-1相同的方式，由4-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(204mg，1.03mmol)制得标题化合物(554mg，产率：89％)。
[0231] 步骤7-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(4-(吡咯烷-1- 基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0232] 将得自步骤7-1的(2R,3S)-2-(3-(4-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.17mmol)溶解于乙醇(3mL，0.05M)中，向其中依次加入吡咯烷(27μL，0.33mmol)和三乙胺(93μL，0.66mmol)，然后在80℃下回流搅拌72小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物(88mg，产率：89％)。
[0233] 步骤7-3：制备((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-1-基)丙-2-酮
[0234] 将得自步骤7-2的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(4-(吡咯烷 -1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(88mg， 0.15mmol)溶解于6N盐酸溶液(3mL，0.05M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(23mg，产率：45％)。
[0235] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.87(s，1H)，87.73(d，1H)，6.65(d， 1H)，5.25(m，2H)，4.97(s，1H)，3.84(s，4H)，3.23(s，1H)，2.87-3.09 9m， 2H)，2.78(S，1H)，1.94(m，5H)，1.64(d，1H)，1.42(m，1H)，1.31(s，2H)。
[0236] 实施例8：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
[0237]
[0238] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-1-氟-2-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(25mg，产率：81％)。
[0239] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(d，2H)，7.52(d，2H)，7.45(m，2H)，7.33(m，1H)，5.34(dd，2H)，4.85(d，1H)，3.16 (m，1H)，2.93(m，1H)，2.80(m，
1H)，2.65(m，1H)，2.38(m，2H)，1.89(m， 1H)，1.56(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，1H)。
1H)，2.65(m，1H)，2.38(m，2H)，1.89(m， 1H)，1.56(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，1H)。
[0240] 实施例9：制备1-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0241]
[0242] 步骤9-1：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0243] 将5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(245mg，1.24mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL，0.25M)中，向其中加入碳酸钾(324mg，2.48mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(600mg，1.24mmol)，并在室温下搅拌3 小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(300mg，产率：40％)。
[0244] 步骤9-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0245] 将得自步骤9-1的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(50mg，0.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.05M)中，向其中依次加入(2-氟苯基)硼酸(18mg， 0.13mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.02mmol)和2M碳酸钠(0.2mL，0.33mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。然后，使用微波使混合物在150℃下反应30分钟。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物(40mg，产率：78％)。
[0246] 步骤9-3：制备1-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0247] 将得自步骤9-2的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(40mg，0.06mmol) 溶解于6N氯化氢溶液(3mL，0.02M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0248] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(t，1H)， 7.66(d，1H)，7.46(m，1H)，7.53(m，2H)，5.40(dd，2H)，4.86(d，1H)，3.03 (m，1H)，2.95(dd，1H)，2.83(d，
1H)，2.70(m，1H)，2.42(m，1H)，2.39(m， 1H)，1.92(d，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m 1H)，1.23(m，1H)。
1H)，2.70(m，1H)，2.42(m，1H)，2.39(m， 1H)，1.92(d，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m 1H)，1.23(m，1H)。
[0249] 实施例10：制备1-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0250]
[0251] 除了使用(3-氟苯基)硼酸代替(2-氟苯基)硼酸以外，以与实施例9相同的方式制得标题化合物(18mg，产率：72％)。
[0252] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，7.99(t，2H)，7.93(m，2H)， 7.54(dd，1H)，7.23(dt，1H)，5.40(dd，2H)，4.85(d，1H)，3.00(m，1H)，2.95 (dd，1H)，2.83(d，1H)，2.69(m，
1H)，2.45(m，1H)，2.38(t，1H)，1.92(d， 1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
1H)，2.45(m，1H)，2.38(t，1H)，1.92(d， 1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
[0253] 实施例11：制备1-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0254]
[0255] 除了使用(4-氟苯基)硼酸代替(2-氟苯基)硼酸以外，以与实施例9相同的方式制得标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0256] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.17(m，2H)，7.89(dd， 1H)，7.86(dd，1H)，7.33(m，2H)，5.39(dd，2H)，4.84(d，1H)，3.02(m，1H)， 2.95(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，1H)，2.38(m，1H)，1.92 (d，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
[0257] 实施例12：制备1-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0258]
[0259] 除了使用(3-氯苯基)硼酸代替(2-氯苯基)硼酸以外，以与实施例9相同的方式制得标题化合物(19mg，产率：80％)。
[0260] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.18(s，1H)，8.10(d，1H)， 8.01(d，1H)，7.94(d，1H)，7.52(t，1H)，7.47(d，1H)，5.40(dd，2H)，4.85(d， 1H)，3.05(m，1H)，2.94(dd，
1H)，2.83(d，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，1H)， 2.38(m，1H)，1.92(d，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
1H)，2.83(d，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，1H)， 2.38(m，1H)，1.92(d，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
[0261] 实施例13：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮
[0262]
[0263] 除了使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(2-氟苯基)硼酸以外，以与实施例9 相同的方式制得标题化合物(20mg，产率：75％)。
[0264] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.43(m，1H)，8.37(d，1H)，8.04(m，2H)，7.74(m，2H)，5.42(dd，2H)，4.84(d，1H)，3.03(m，1H)，2.96 (dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，
1H)，2.44(m，1H)，2.38(m，1H)，1.92(d， 1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
1H)，2.44(m，1H)，2.38(m，1H)，1.92(d， 1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
[0265] 实施例14：制备1-(6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0266]
[0267] 步骤14-1：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0268] 将6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(204mg，1.03mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.34M)中，向其中加入碳酸钾(285mg，2.06mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。然后在室温下历时3小时向其中加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.03mmol)。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(266mg，产率：43％)。
[0269] 步骤14-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0270] 将得自步骤14-1的(2R,3S)-2-(3-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(75mg，0.13mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.07M)中，向其中依次加入(3-氯苯基)硼酸(29mg， 0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(30mg，0.03mmol)和2M碳酸钠(0.25mL，0.5mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。然后，使用微波使混合物在150℃下反应30分钟。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物(62mg，产率：78％)。
[0271] 步骤14-3：1-(6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0272] 将得自步骤14-2的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(62mg， 0.1mmol)溶解于6N氯化氢溶液(3mL，0.03M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(28mg，产率：75％)。
[0273] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.65(d，1H)，8.41(d，1H)，8.35(s，1H)， 7.84(s，1H)，7.74(d，1H)，7.48(t，1H)，7.44(d，1H)，5.36(dd，2H)，4.79(d， 1H)，2.99(m，2H)，2.81(d，
1H)，2.67(m，1H)，2.47(m，1H)，2.37(m，1H)， 1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.35(m，1H)，1.24(m，1H)。
1H)，2.67(m，1H)，2.47(m，1H)，2.37(m，1H)， 1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.35(m，1H)，1.24(m，1H)。
[0274] 实施例15：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-3H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮
[0275]
[0276] 除了使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸以外，以与实施例14 相同的方式制得标题化合物(33mg，产率：76％)。
[0277] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.70(d，1H)，8.48(d，1H)，8.38(s，1H)， 8.09(m，2H)，7.75(m，1H)，5.37(dd，2H)，4.80(d，1H)，3.00(m，2H)，2.82 (d，1H)，2.68(m，1H)，2.51(m，
1H)，2.38(m，1H)，1.90(m，1H)，1.59(d， 1H)，1.35(m，1H)，1.26(m，1H)。
1H)，2.38(m，1H)，1.90(m，1H)，1.59(d， 1H)，1.35(m，1H)，1.26(m，1H)。
[0278] 实施例16：制备1-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0279]
[0280] 步骤16-1：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0281] 将5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑(86.53mg，0.41mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.20M)中，向其中加入碳酸钾(114.09mg，0.83mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.41mmol)，并在室温下搅拌3小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝5:1)，得到标题化合物(217mg，产率：
86％)。
86％)。
[0282] 步骤16-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0283] 将得自步骤16-1的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(50mg，0.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL，0.05M)中，向其中依次加入(3-氟苯基)硼酸 (16.79mg，0.12mmol)、四(三苯基膦)钯(23.11mg，0.02mmol)和2M碳酸钠 (0.3mL，0.27mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。然后，使用微波使混合物在 130℃下反应45分钟。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:3)，得到标题化合物(36.3mg，产率：72％)。
[0284] 步骤16-3：制备1-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0285] 将得自步骤16-2的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(36.3mg， 0.06mmol)溶解于6N氯化氢溶液(2mL，0.03M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(11mg，产率：48％)。
[0286] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.35(d，1H)， 7.23-7.12(m，3H)，7.10(s，1H)，5.38-5.5.30(m，2H)，4.82(d，1H)，3.33(s， 1H)，2.96(d，1H)，2.84(d，
2H)，2.81(s，2H)，2.51(s，3H)，2.06(s，1H)， 1.90(d，1H)，1.58(d，1H)，1.38-1.26(m，1H)。
2H)，2.81(s，2H)，2.51(s，3H)，2.06(s，1H)， 1.90(d，1H)，1.58(d，1H)，1.38-1.26(m，1H)。
[0287] 实施例17：制备1-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0288]
[0289] 除了使用(3-氯苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例16相同的方式制得标题化合物(11mg，产率：55％)。
[0290] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.37-7.34 (m，2H)，7.10(s，1H)，5.39-5.30(m，2H)，4.81(d，1H)，3.01(s，1H)，2.96-2.92 (dd，1H)，2.81(d，
2H)，2.65(d，2H)，2.51(s，3H)，2.05(s，1H)，1.90(d， 1H)，1.57(d，1H)，1.38-1.26(m，1H)。
2H)，2.65(d，2H)，2.51(s，3H)，2.05(s，1H)，1.90(d， 1H)，1.57(d，1H)，1.38-1.26(m，1H)。
[0291] 实施例18：制备1-(5-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0292]
[0293] 除了使用(2-氯苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例16相同的方式制得标题化合物(4.0mg，产率：14.8％)。
[0294] 1H-NMR(500MHz,MeOD)：δ8.11(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.57-7.50 (m，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.04(d，1H)，3.49-3.48(m，1H)，3.11(d，1H)， 3.00-2.98(m，1H)，2.62(t，1H)，2.57-2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.04(d， 1H)，1.77(d，1H)，1.58-1.56(m，1H)，
1.42-1.40(m，1H)。
1.42-1.40(m，1H)。
[0295] 实施例19：制备1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0296]
[0297] 除了使用(4-氯苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例16相同的方式制得标题化合物(4.0mg，产率：15.4％)。
[0298] 1H-NMR(500MHz,MeOD)：δ8.10(s，1H)，7.42(d，2H)，7.34-7.32(m， 3H)，7.15(d，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.16-3.07(m，1H)，2.93(s，1H)，2.86 (d，1H)，2.53(t，2H)，2.51(s，
3H)，2.03(d，1H)，1.73(d，1H)，1.55-1.53(m， 1H)，1.39-37(m，1H)。
3H)，2.03(d，1H)，1.73(d，1H)，1.55-1.53(m， 1H)，1.39-37(m，1H)。
[0299] 实施例20：制备3-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-4-甲基-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)苄腈
[0300]
[0301] 除了使用(3-氰基苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例16相同的方式制得标题化合物(3.5mg，产率：20.8％)。
[0302] 1H-NMR(500MHz,MeOD)：δ8.12(s，1H)，7.72-7.56(m，4H)，7.36(d， 1H)，7.36(d，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.16-3.08(m，1H)，2.94(s，1H)，2.88 (d，1H)，2.60-2.55(m，2H)，
2.52(s，3H)，2.04(d，1H)，1.73(d，1H)，1.56-1.53 (m，1H)，1.40-38(m，1H)。
2.52(s，3H)，2.04(d，1H)，1.73(d，1H)，1.56-1.53 (m，1H)，1.40-38(m，1H)。
[0303] 实施例21：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮
[0304]
[0305] 除了使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例16 相同的方式制得标题化合物(8.6mg，产率：38.2％)。
[0306] 1H-NMR(500MHz,MeOD)：δ8.12(s，1H)，7.65-7.61(m，4H)，7.36(d， 1H)，7.18(d，1H)，3.22-3.07(m，2H)，2.92(d，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.57-2.55 (m，2H)，2.52(s，3H)，
2.04(d，1H)，1.72(d，1H)，1.54-1.52(m，1H)，1.41-1.36 (m，1H)。
2.04(d，1H)，1.72(d，1H)，1.54-1.52(m，1H)，1.41-1.36 (m，1H)。
[0307] 实施例22：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮
[0308]
[0309] 除了使用(3-甲氧基苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例16相同的方式得到标题化合物(5.0mg，产率：33.5％)。
[0310] 1H-NMR(500MHz,MeOD)：δ8.09(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.16(d， 1H)，6.91-6.87(m，3H)，3.82(s，3H)，3.51-3.44(m，1H)，3.23-3.07(m，1H)， 2.93(d，1H)，2.88-2.87(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.51(s，3H)，2.03(d， 1H)，1.73(d，1H)，1.55-1.52(m，1H)，1.41-
1.37(m，1H)。
1.37(m，1H)。
[0311] 实施例23：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4-甲基-5-(噻唑-4-基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮
[0312]
[0313] 除了使用(噻唑-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸以外，以与实施例16相同的方式制得标题化合物(10mg，产率：50％)。
[0314] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.00(s，1H)，7.60(m，1H)，7.25(d，1H)， 7.09(t，1H)，6.99(d，1H)，5.29(m，2H)，4.82(d，1H)，3.01(m，1H)，2.92(dd， 1H)，2.82(d，1H)，2.67(d，
2H)，2.54(s，3H)，2.41(m，2H)，1.90(d，1H)， 1.58(d，1H)，1.21-1.37(m，2H)。
2H)，2.54(s，3H)，2.41(m，2H)，1.90(d，1H)， 1.58(d，1H)，1.21-1.37(m，2H)。
[0315] 实施例24：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
[0316]
[0317] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-1-氟-2-硝基苯代替4-溴-3-氟-2-硝基苯以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(22mg，产率：75％)。
[0318] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.77(d，1H)，7.66(m，3H)， 7.52(m，1H)，7.43(m，2H)，7.33(m，1H)，5.37(d，2H)，4.92(m，1H)，3.05 (m，1H)，2.97(m，1H)，2.81(m，
1H)，2.68(m，1H)，2.36(m，2H)，1.85(m， 1H)，1.55(m，1H)，1.36(m，1H)，1.22(m，1H)。
1H)，2.68(m，1H)，2.36(m，2H)，1.85(m， 1H)，1.55(m，1H)，1.36(m，1H)，1.22(m，1H)。
[0319] 实施例25：制备1-(6-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0320]
[0321] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(19mg，产率：77％)。
[0322] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.10(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71(d，1H)，7.55(m，2H)，7.51(m，2H)，7.17(m，1H)，5.38(dd，2H)，4.82(m，1H)，3.01 (m，1H)，2.98(dd，1H)，2.82(d，
1H)，2.69(m，1H)，2.37(m，1H)，2.11(m， 1H)，1.90(d，1H)，1.56(m，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)。
1H)，2.69(m，1H)，2.37(m，1H)，2.11(m， 1H)，1.90(d，1H)，1.56(m，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)。
[0323] 实施例26：制备1-(6-(2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0324]
[0325] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(2-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0326] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58(s，1H)， 7.57(d，1H)，7.40(m，3H)，7.26(d，1H)，5.36(dd，2H)，4.77(d，1H)，2.99 (m，1H)，2.94(dd，1H)，2.75(d，
1H)，2.66(m，1H)，2.43(dd，1H)，2.33(t， 1H)，1.88(d，1H)，1.55(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。
1H)，2.66(m，1H)，2.43(dd，1H)，2.33(t， 1H)，1.88(d，1H)，1.55(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。
[0327] 实施例27：制备1-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0328]
[0329] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(18mg，产率：72％)。
[0330] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72(d，2H)， 7.67(d，1H)，7.54(d，1H)，7.48(t，1H)，7.40(d，1H)，5.40(dd，2H)，4.83(d， 1H)，3.01(m，1H)，2.89(dd，
1H)，2.84(d，1H)，2.70(m，1H)，2.45(m，1H)， 2.36(m，1H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.37(m，1H)，1.24(m，1H)。
1H)，2.84(d，1H)，2.70(m，1H)，2.45(m，1H)， 2.36(m，1H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.37(m，1H)，1.24(m，1H)。
[0331] 实施例28：制备1-(6-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0332]
[0333] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(4-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0334] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(m.3H)， 7.52(m，3H)，5.39(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.01(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.82 (d，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，
1H)，2.38(m，1H)，1.92(d，1H)，1.59(d， 1H)，1.36(m，1H)，1.25(m，1H)。
1H)，2.38(m，1H)，1.92(d，1H)，1.59(d， 1H)，1.36(m，1H)，1.25(m，1H)。
[0335] 实施例29：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮
[0336]
[0337] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-三氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(18mg，产率：73％)。
[0338] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，7.99(m，1H)，7.96(s， 1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，2H)，7.58(m，1H)，5.39(dd，2H)，4.85(d，1H)， 3.02(m，1H)，2.97(dd，1H)，2.82(d，
1H)，2.71(m，1H)，2.44(m，1H)，2.38 (m，1H)，1.91(m，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.25(m，1H)。
1H)，2.71(m，1H)，2.44(m，1H)，2.38 (m，1H)，1.91(m，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.25(m，1H)。
[0339] 实施例30：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(间甲苯基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)丙-2-酮
[0340]
[0341] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-甲基苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(20mg，产率：70％)。
[0342] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.78(d，1H)，7.69(d， 1H)，7.49(d，1H)，7.45(m，2H)，7.34(m，1H)，7.15(m，1H)，5.41(dd，2H)， 4.81(m，1H)，3.02(m，1H)，2.95(dd，
1H)，2.82(d，1H)，2.68(m，1H)，2.45 (m，2H)，2.36(s，3H)，1.90(m，1H)，1.57(m，1H)，1.35(m，1H)，1.24(m， 1H)。
1H)，2.82(d，1H)，2.68(m，1H)，2.45 (m，2H)，2.36(s，3H)，1.90(m，1H)，1.57(m，1H)，1.35(m，1H)，1.24(m， 1H)。
[0343] 实施例31：制备1-(6-(3,5-二氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0344]
[0345] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3,5-二氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(19mg，产率：77％)。
[0346] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(m， 3H)，7.59(m，2H)，5.41(dd，2H)，4.89(d，1H)，3.05(m，1H)，2.99(dd，1H)， 2.87(d，1H)，2.74(m，1H)，2.45(m，
2H)，1.92(d，1H)，1.58(d，1H)，1.36 (m，1H)，1.24(m，1H)。
2H)，1.92(d，1H)，1.58(d，1H)，1.36 (m，1H)，1.24(m，1H)。
[0347] 实施例32：制备1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0348]
[0349] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氯-5-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0350] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(d，1H)， 7.63(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.39(dd，1H)，5.40(dd，2H)，4.87(d，1H)，3.03 (m，1H)，2.99(dd，1H)，2.85(d，1H)，2.72(m，1H)，2.44(m，2H)，1.92(s， 1H)，1.60(d，1H)，1.35(m，1H)，1.26(m，1H)。
[0351] 实施例33：制备1-(6-(3-氯-4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0352]
[0353] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氯-4-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(18mg，产率：74％)。
[0354] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.86(m，2H)，7.69(m， 2H)，7.51(m，2H)，5.39(dd，2H)，4.83(d，1H)，3.00(m，1H)，2.98(dd，1H)， 2.83(d，1H)，2.70(m，1H)，2.41(m，
2H)，1.91(d，1H)，1.59(d，1H)，1.34 (m，1H)，1.27(m，1H)。
2H)，1.91(d，1H)，1.59(d，1H)，1.34 (m，1H)，1.27(m，1H)。
[0355] 实施例34：制备1-(6-(3-氯-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0356]
[0357] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氯-5-甲基苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0358] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，1H)， 7.51(m，3H)，7.23(s，1H)，5.38(dd，2H)，4.88(d，1H)，3.05(m，1H)，2.89 (dd，1H)，2.86(d，1H)，2,73(m，
1H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，1.92(d， 1H)，1.60(d，1H)，1.36(m，1H)，1.27(m，1H)。
1H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，1.92(d， 1H)，1.60(d，1H)，1.36(m，1H)，1.27(m，1H)。
[0359] 实施例35：制备1-(6-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0360]
[0361] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(19mg，产率：75％)。
[0362] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(d，1H)， 7.55(d，1H)，7.35(s，1H)，7.19(s，1H)，7.00(s，1H)，5.40(dd，2H)，4.91(d， 1H)，3.81(s，3H)，3.06(m，
1H)，2.96(dd，1H)，2.87(d，1H)，2.75(m，1H)， 2.40(m，1H)，1.89(d，1H)，1.60(d，1H)，1.36(m，1H)，1.27(m，1H)。
1H)，2.96(dd，1H)，2.87(d，1H)，2.75(m，1H)， 2.40(m，1H)，1.89(d，1H)，1.60(d，1H)，1.36(m，1H)，1.27(m，1H)。
[0363] 实施例36：制备3-氯-5-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)苄腈
[0364]
[0365] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氯-5-氰基苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(17mg，产率：69％)。
[0366] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(m，3H)，7.99(m，2H)，7.75(d， 1H)，7.65(d，1H)，5.39(dd，2H)，4.90(d，1H)，3.05(m，1H)，3.00(dd，1H)， 2.86(d，1H)，2.74(m，1H)，2.42(m，
1H)，1.92(d，1H)，1.60(d，1H)，1.36 (m，1H)，1.27(m，1H)。
1H)，1.92(d，1H)，1.60(d，1H)，1.36 (m，1H)，1.27(m，1H)。
[0367] 实施例37：制备1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0368]
[0369] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(10mg，产率：50％)。
[0370] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(s，1H)，7.89(s，1H)，7,87(s，1H)， 7.66(s，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，5.32(dd，2H)，4.88(d，1H)，3.04(m， 1H)，2.97(dd，1H)，2.85(d，
1H)，2.72(m，1H)，2.45(m，2H)，1.93(m，1H)， 1.58(m，1H)，1.36(m，1H)，1.27(m，1H)。
1H)，2.72(m，1H)，2.45(m，2H)，1.93(m，1H)， 1.58(m，1H)，1.36(m，1H)，1.27(m，1H)。
[0371] 实施例38：制备1-(6-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0372]
[0373] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(14mg，产率：60％)。
[0374] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(s，1H)，7.77(m，3H)，7,30(m， 1H)，6.53(d，1H)，5.32(dd，2H)，4.88(d，1H)，3.04(m，1H)，2.97(dd，1H)， 2.85(d，1H)，2.72(m，1H)，2.45(m，
2H)，1.93(m，1H)，1.58(m，1H)，1.36 (m，1H)，1.27(m，1H)。
2H)，1.93(m，1H)，1.58(m，1H)，1.36 (m，1H)，1.27(m，1H)。
[0375] 实施例39：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(噻唑-4-基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)丙-2-酮
[0376]
[0377] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用噻唑-4-基硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(15mg，产率：62％)。
[0378] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.10(m，3H)，7.85(d， 1H)，7.69(d，1H)，5.39(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.01(m，1H)，2.99(dd，1H)， 2.85(d，1H)，2.69(m，1H)，2.44(m，
2H)，1.91(m，1H)，1.60(d，1H)，1.38 (m，1H)，1.25(m，1H)。
2H)，1.91(m，1H)，1.60(d，1H)，1.38 (m，1H)，1.25(m，1H)。
[0379] 实施例40：制备5-(1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
[0380]
[0381] 除了在实施例1步骤1-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(13mg，产率：55％)。
[0382] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，1H)，8.04(s，1H)，7.82(dd， 1H)，7.67(m，2H)，7.41(d，1H)，6.50(m，1H)，5.33(dd，2H)，4.90(d，1H)， 3.05(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.85(d，
1H)，2.73(m，1H)，2.42(m，2H)，1.90 (m，1H)，1.61(d，1H)，1.38(m，1H)，1.29(m，1H)。
1H)，2.73(m，1H)，2.42(m，2H)，1.90 (m，1H)，1.61(d，1H)，1.38(m，1H)，1.29(m，1H)。
[0383] 实施例41：制备1-(6-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0384]
[0385] 步骤41-1：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0386] 将6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(204mg，1.03mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.34M)中，向其中加入碳酸钾(285mg，2.06mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.03mmol)，并在室温下搅拌3 小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(266mg，产率：43％)。
[0387] 步骤41-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(6-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0388] 将得自步骤41-1的(2R,3S)-2-(3-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(75mg，0.13mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.07M)中，向其中依次加入(3-氯苯基)硼酸(29mg， 0.19mmol)、四(三苯基膦)钯(30mg，0.03mmol)和2M碳酸钠(0.25mL，0.5mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。然后，使用微波使混合物在150℃下反应30分钟。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物(62mg，产率：78％)。
[0389] 步骤41-3：制备1-(6-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0390] 将得自步骤41-2的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(6-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(62mg， 0.1mmol)溶解于6N氯化氢溶液(3mL，0.03M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(28mg，产率：75％)。
[0391] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.76(d，1H)，8.35(s，1H)，8.30(d， 1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，1H)，7.53(t，1H)，7.47(d，1H)，5.43(dd，2H)， 4.86(d，1H)，3.04(m，1H)，2.99(dd，
1H)，2.83(d，1H)，2.71(m，1H)，2.46 (m，1H)，2.39(m，1H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m， 1H)。
1H)，2.83(d，1H)，2.71(m，1H)，2.46 (m，1H)，2.39(m，1H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m， 1H)。
[0392] 实施例42：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮
[0393]
[0394] 除了使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸以外，以与实施例41 相同的方式制得标题化合物(33mg，产率：76％)。
[0395] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.80(d，1H)，8.37(s，1H)，8.34(d， 1H)，8.07(d，1H)，8.03(s，1H)，7.76(m，2H)，5.45(dd，2H)，4.87(d，1H)， 3.03(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.81(d，
1H)，2.71(m，1H)，2.46(m，1H)，2.38 (m，1H)，1.91(m，1H)，1.58(d，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，1H)。
1H)，2.71(m，1H)，2.46(m，1H)，2.38 (m，1H)，1.91(m，1H)，1.58(d，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，1H)。
[0396] 实施例43：制备1-(5-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0397]
[0398] 步骤43-1：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0399] 将5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(245mg，1.24mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL，0.25M)中，向其中加入碳酸钾(324mg，2.48mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(600mg，1.24mmol)，并在室温下搅拌3 小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(300mg，产率：40％)。
[0400] 步骤43-2：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0401] 将得自步骤43-1的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(50mg，0.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.05M)中，向其中依次加入(2-氟苯基)硼酸(18mg， 0.13mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.02mmol)和2M碳酸钠(0.2mL，0.33mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。然后，使用微波使混合物在150℃下反应30分钟。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物(40mg，产率：78％)。
[0402] 步骤43-3：制备1-(5-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0403] 将得自步骤43-2的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(40mg， 0.06mmol)溶解于6N氯化氢溶液(3mL，0.02M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0404] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，8.19(d，1H)，7.95(t，1H)， 7.71(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.34(m，2H)，5.38(dd，2H)，4.77(d，1H)，3.01 (dd，2H)，2.78(d，1H)，2.68(m，
1H)，2.46(m，1H)，2.356(t，1H)，1.93(m， 1H)，1.57(d，1H)，1.33(m，1H)，1.23(m，1H)。
1H)，2.46(m，1H)，2.356(t，1H)，1.93(m， 1H)，1.57(d，1H)，1.33(m，1H)，1.23(m，1H)。
[0405] 实施例44：制备1-(5-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0406]
[0407] 除了使用(3-氟苯基)硼酸代替(2-氟苯基)硼酸以外，以与实施例43相同的方式制得标题化合物(18mg，产率：72％)。
[0408] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，8.18(d，1H)，7.96(m， 3H)，7.53(m，2H)，7.24(dt，1H)，5.41(dd，2H)，4.80(d，1H)，3.02(m，2H)， 2.82(d，1H)，2.70(m，1H)，2.54(m，
1H)，2.38(m，1H)，1.92(m，1H)，1.59 (d，1H)，1.37(m，1H)，1.27(m，1H)。
1H)，2.38(m，1H)，1.92(m，1H)，1.59 (d，1H)，1.37(m，1H)，1.27(m，1H)。
[0409] 实施例45：制备1-(5-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0410]
[0411] 除了使用(4-氟苯基)硼酸代替(2-氟苯基)硼酸以外，以与实施例43相同的方式制得标题化合物(17mg，产率：70％)。
[0412] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.17(m，3H)，7.87(d， 1H)，7.31(t，2H)，5.38(dd，2H)，4.78(d，1H)，3.02(m，2H)，2.81(d，1H)，2.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.36(t，
1H)，1.92(m，1H)，1.58(d，1H)，1.34 (m，1H)，1.24(m，1H)。
1H)，1.92(m，1H)，1.58(d，1H)，1.34 (m，1H)，1.24(m，1H)。
[0413] 实施例46：制备1-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0414]
[0415] 除了使用(3-氯苯基)硼酸代替(2-氟苯基)硼酸以外，以与实施例43相同的方式制得标题化合物(19mg，产率：80％)。
[0416] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，8.18(m，2H)，8.10(d， 1H)，7.95(d，1H)，7.51(t，1H)，7.48(d，1H)，5.41(dd，1H)，4.79(d，1H)， 3.01(m，2H)，2.82(d，1H)，2.69(m，
1H)，2.51(m，1H)，2.38(m，1H)，1.92 (m，1H)，1.58(d，1H)，1.35(m，1H)，1.27(m，1H)。
1H)，2.51(m，1H)，2.38(m，1H)，1.92 (m，1H)，1.58(d，1H)，1.35(m，1H)，1.27(m，1H)。
[0417] 实施例47：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-3H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮
[0418]
[0419] 除了使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(2-氟苯基)硼酸以外，以与实施例43 相同的方式制得标题化合物(20mg，产率：75％)。
[0420] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，2H)，8.37(d，1H)，8.21(dd， 1H)，8.02(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.73(t，1H)，5.42(dd，2H)，4.78(d，1H)， 3.03(d，2H)，2.80(d，1H)，2.68(m，1H)，2.52(m，1H)，2.36(t，1H)，1.92(m， 1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.24(m，1H)。
[0421] 实施例48：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
[0422]
[0423] 除了在实施例1步骤1-5中使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(12mg，产率：65％)。
[0424] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，7.70(d，1H)，7.45(m， 3H)，7.27(m，3H)，7.01(dd，1H)，4.82(d，2H)，4.67(m，1H)，2.85(m，1H)， 2.71(m，1H)，2.62(m，1H)，2.37(m，
1H)，2.29(m，1H)，1.80(m，1H)，1.74 (m，1H)，1.50(m，1H)，1.31(m，1H)，1.15(m，1H)。
1H)，2.29(m，1H)，1.80(m，1H)，1.74 (m，1H)，1.50(m，1H)，1.31(m，1H)，1.15(m，1H)。
[0425] 实施例49：制备1-(7-(3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0426]
[0427] 除了在实施例1步骤1-5中使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(27mg，产率：80％)。
[0428] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.72(d，1H)，7.48(d， 1H)，7.28(m，2H)，7.15(m，2H)，7.04(m，1H)，4.87(dd，2H)，4.61(d，1H)， 2.79(m，1H)，2.70(d，1H)，2.36(d，
2H)，2.26(m，1H)，1.79(m，2H)，1.73 (m，1H)，1.51(d，1H)，1.27(m，1H)。
2H)，2.26(m，1H)，1.79(m，2H)，1.73 (m，1H)，1.51(d，1H)，1.27(m，1H)。
[0429] 实施例50：制备1-(7-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0430]
[0431] 除了在实施例1步骤1-5中使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(22mg，产率：76％)。
[0432] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，7.70(d，1H)，7.49(m， 1H)，7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(m，2H)，7.02(m，1H)，4.85(d，2H)， 4.58(m，1H)，2.77(m，1H)，2.69(d，
1H)，2.34(m，2H)，2.26(m，1H)，1.75 (m，2H)，1.50(m，1H)，1.27(m，1H)，1.13(m，1H)。
1H)，2.34(m，2H)，2.26(m，1H)，1.75 (m，2H)，1.50(m，1H)，1.27(m，1H)，1.13(m，1H)。
[0433] 实施例51：制备1-(7-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0434]
[0435] 除了在实施例1步骤1-5中使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(4-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(18mg，产率：72％)。
[0436] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，7.69(d，1H)，7.48(d， 2H)，7.28(d，2H)，7.24(t，1H)，6.98(d，1H)，4.86(s，2H)，4.60(m，1H)， 2.79(m，1H)，2.70(d，1H)，2.36(m，
2H)，2.25(m，1H)，1.76(m，2H)，1.50 (m，1H)，1.28(m，1H)，1.25(m，1H)。
2H)，2.25(m，1H)，1.76(m，2H)，1.50 (m，1H)，1.28(m，1H)，1.25(m，1H)。
[0437] 实施例52：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(2-(三氟甲基)苯基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮
[0438]
[0439] 除了在实施例1步骤1-5中使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(2-三氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(11mg，产率：55％)。
[0440] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，1H)，7.88(m，1H)，7.68(m， 3H)，7.22(m，2H)，6.96(d，1H)，4.88(t，1H)，4.57(m，1H)，4.22(t，1H)， 2.82(m，1H)，2.75(m，1H)，2.45(m，
1H)，2.25(m，1H)，1.79(m，2H)，1.65 (m，1H)，1.51(m，1H)，1.22(m，1H)，1.14(m，1H)。
1H)，2.25(m，1H)，1.79(m，2H)，1.65 (m，1H)，1.51(m，1H)，1.22(m，1H)，1.14(m，1H)。
[0441] 实施例53：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(3-(三氟甲基)苯基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮
[0442]
[0443] 除了在实施例1步骤1-5中使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(3-三氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(19mg，产率：64％)。
[0444] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.80(d，1H)，7.74(d， 1H)，7.68(t，1H)，7.61(m，2H)，7.28(t，1H)，7.06(d，1H)，4.86(d，2H)， 4.58(m，1H)，2.75(m，1H)，2.66(d，
1H)，2.35(d，1H)，2.25(m，2H)，1.79 (d，1H)，1.65(m，1H)，1.57(m，1H)，1.24(m，1H)，1.17(m，1H)。
1H)，2.35(d，1H)，2.25(m，2H)，1.79 (d，1H)，1.65(m，1H)，1.57(m，1H)，1.24(m，1H)，1.17(m，1H)。
[0445] 实施例54：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮
[0446]
[0447] 除了在实施例1步骤1-5中使用1-溴-2-氟-3-硝基苯代替1-溴-3-氟-2-硝基苯，并且在实施例1步骤1-9中使用(4-三氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例1相同的方式制得标题化合物(25mg，产率：75％)。
[0448] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.78(d，2H)，7.73(d， 1H)，7.50(d，2H)，7.27(t，1H)，7.04(d，1H)，4.86(d，2H)，4.53(m，1H)， 2.74(m，1H)，2.68(d，1H)，2.31(m，
2H)，2.20(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68 (m，1H)，1.49(m，1H)，1.25(m，1H)，1.12(m，1H)。
2H)，2.20(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68 (m，1H)，1.49(m，1H)，1.25(m，1H)，1.12(m，1H)。
[0449] 实施例55：制备1-(2-(羟甲基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0450]
[0451] 步骤55-1：制备(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0452] 将得自实施例1步骤1-4的(2R,3S)-2-(3-氨基-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(980mg，2.21mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL，0.22M)中，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(0.77mL，4.43mmol) 和4-溴-1-氟-2-硝基苯(487mg，2.21mmol)，然后在50℃下搅拌6小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(580mg，产率：42％)。
[0453] 步骤55-2：制备(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酰氨基)苯基)氨基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯[0454] 将得自步骤55-1的(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(550mg，0.88mmol)溶解于甲醇 (6mL，0.15M)中，向其中加入雷尼镍(1mL)，充入氢气，然后在室温下搅拌。当反应结束时，对有机层进行干燥，然后溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL， 0.09M)中，向其中加入2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(280mg， 0.88mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(502mg， 1.32mmol)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.21mmol)，然后在室温下搅拌3小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(365mg，产率：46％)。
[0455] 步骤55-3：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基) -1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯[0456] 将得自步骤55-2的(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基) 乙酰氨基)苯基)氨基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(163mg，0.18mmol)加入并溶解在乙酸(6mL，0.03M)中，然后在65℃下搅拌3小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(144mg，产率： 92％)。
[0457] 步骤55-4：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基) -1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧基丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0458] 将得自步骤55-3的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(144mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(5mL，0.04M)中，在0℃下向其中加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(105mg，0.25mmol)，并且在相同温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(126mg，产率：88％)。
[0459] 步骤55-5：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1- 甲酸苄酯
[0460] 将得自步骤55-4的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧基丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1- 甲酸苄酯(63mg，0.07mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.04M)中，向其中依次加入苯基硼酸(13mg，0.11mmol)、四(三苯基膦)钯(17mg，0.02mmol) 和2M碳酸钠(0.15mL，0.29mmol)，然后在室温下搅拌5分钟。然后，使用微波使混合物在150℃下反应30分钟。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(26mg，产率：41％)。
[0461] 步骤55-6：制备1-(2-(羟甲基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0462] 将得自步骤55-5的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(26mg，0.03mmol)溶解于6N氯化氢溶液(3mL，0.02M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和 (pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(8mg，产率：70％)。
[0463] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.83(s，1H)，7.69(d，2H)，7.52(m， 2H)，7.45(t，2H)，7.32(t，1H)，5.38(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.00(m，1H)， 2.98(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，
1H)，2.42(m，2H)，1.91(m，1H)，1.59 (d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
1H)，2.42(m，2H)，1.91(m，1H)，1.59 (d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
[0464] 实施例56：制备1-(5-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0465]
[0466] 除了在实施例55步骤55-5中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例55相同的方式制得标题化合物(10mg，产率：75％)。
[0467] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.54(m，5H)，7.15(t， 1H)，5.39(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.61(s，2H)，3.00(m，1H)，2.98(dd，1H)， 2.83(d，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m，
2H)，1.91(m，1H)，1.35(m，1H)，1.23 (m，1H)。
2H)，1.91(m，1H)，1.35(m，1H)，1.23 (m，1H)。
[0468] 实施例57：制备1-(2-(羟甲基)-6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0469]
[0470] 除了在实施例55步骤56-1中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯以外，以与实施例55相同的方式制得标题化合物(10mg，产率：75％)。
[0471] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.78(s，1H)，7.69(d，2H)，7.64(m， 1H)，7.47(m，3H)，7.33(m，1H)，5.42(dd，2H)，4.81(d，1H)，4.60(s，2H)， 2.99(m，1H)，2.82(d，1H)，2.69(m，
1H)，2.41(m，2H)，1.91(m，1H)，1.59 (d，1H)，1.34(m,1H)，1.245(m，2H)。
1H)，2.41(m，2H)，1.91(m，1H)，1.59 (d，1H)，1.34(m,1H)，1.245(m，2H)。
[0472] 实施例58：制备1-(6-(2-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0473]
[0474] 除了在实施例55步骤55-1中使用4-溴-2-氟-3-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，并且在实施例55步骤55-5中使用(2-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例55相同的方式制得标题化合物(10mg，产率：75％)。
[0475] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.66(m，2H)，7.53(m，1H)，7.39(m， 1H)，7.34(d，1H)，7.29(m，2H)，5.39(dd，2H)，4.80(d，1H)，4.61(s，2H)， 2.99(m，2H)，2.79(m，1H)，2.68(m，
1H)，2.44(dd，1H)，2.36(t，1H)，1.90 (m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.26(m，1H)。
1H)，2.44(dd，1H)，2.36(t，1H)，1.90 (m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.26(m，1H)。
[0476] 实施例59：制备1-(6-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0477]
[0478] 除了在实施例55步骤55-1中使用4-溴-2-氟-3-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，并且在实施例55步骤55-5中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例55相同的方式制得标题化合物(16mg，产率：78％)。
[0479] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，1H)，7.64(m，1H)，7.54(m， 3H)，7.17(m，1H)，5.43(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.61(s，2H)，2.97(m，2H)， 2.82(d，1H)，2.68(m，1h)，2.42(m，
2H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.36 (m，1h)，1.25(m，2H)。
2H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.36 (m，1h)，1.25(m，2H)。
[0480] 实施例60：制备1-(6-(4-氟苯基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0481]
[0482] 除了在实施例55步骤55-1中使用4-溴-2-氟-3-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，并且在实施例55步骤55-5中使用(4-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例55相同的方式制得标题化合物(13mg，产率：75％)。
[0483] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，7.72(m，2H)，7.65(d， 1H)，7.47(d，1H)，7.29(m，2H)，5.44(dd，2H)，4.64(s，2H)，3.20(m，1H)， 3.06(dd，1H)，2.93(m，2H)，2.63(m，
2H)，1.92(m，1H)，1.68(d，1H)，1.47 (m，1H)，1.33(m，1H)。
2H)，1.92(m，1H)，1.68(d，1H)，1.47 (m，1H)，1.33(m，1H)。
[0484] 实施例61：制备1-(2-(羟甲基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
[0485]
[0486] 除了在实施例55步骤55-1中使用4-溴-2-氟-3-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，并且在实施例55步骤55-5中使用(3-三氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以外，以与实施例55相同的方式制得标题化合物(14mg，产率：73％)。
[0487] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.00(m，3H)，7.69(m，3H)，7.57(d， 1H)，5.46(dd，2H)，4.62(s，2H)，3.09(m,1H)，3.03(dd，1H)，2.87(d，1H)， 2.80(m，1H)，2.40(m，2H)，1.91(m，
1H)，1.62(d，1H)，1.38(m，1H)，1.29 (m，1H)。
1H)，1.62(d，1H)，1.38(m，1H)，1.29 (m，1H)。
[0488] 实施例62：制备(2R,3S)-2-(3-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2- 羟丙基)哌啶-3-醇
[0489]
[0490] 步骤62-1：制备(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0491] 将(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(110mg，0.17mmol)溶解于甲醇(5mL，0.03M)中，向其中加入硼氢化钠(20mg，0.52mmol)，然后在0℃下搅拌30分钟。然后，在室温下搅拌混合物1小时。当反应结束时，去除溶剂，并用乙酸乙酯稀释所得到的混合物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(94mg，产率：85％)。
[0492] 步骤62-2：制备(2R,3S)-2-(3-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2- 羟丙基)哌啶-3-醇
[0493] 将得自步骤62-1的(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(37mg，0.06mmol) 溶解于6N氯化氢溶液(3mL，0.02M)中，然后回流搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，然后用乙醚重结晶，得到标题化合物(17mg，产率：76％)。
[0494] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(d，1H)， 8.12(d，1H)，7.93(d，1H)，7.53(t，1H)，7.49(t，1H)，4.64(d，1H)，4.37(m， 1H)，4.22(m，2H)，2.97(m，
1H)，2.80(d，1H)，2.44(m，1H)，2.38(m，1H)， 1.85(m，2H)，1.56(d，1H)，1.37(m，2H)，1.21(m，1H)。
1H)，2.80(d，1H)，2.44(m，1H)，2.38(m，1H)， 1.85(m，2H)，1.56(d，1H)，1.37(m，2H)，1.21(m，1H)。
[0495] 实施例63：制备(2R,3S)-2-(3-(6-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟丙基) 哌啶-3-醇
[0496]
[0497] 除了使用(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(6-(3-氯苯基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-甲酸苄酯代替(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(5-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯以外，以与实施例62相同的方式制得标题化合物(14mg，产率： 73％)。
[0498] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.94(s，1H)，7.77(s，1H)， 7.69(d，2H)，7.49(m，2H)，7.39(m，1H)，4.63(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.16 (dd，1H)，4.08(m，1H)，2.95(m，
1H)，2.77(d，1H)，2.41(m，1H)，2.29(m， 1H)，1.82(m，2H)，1,54(d，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，2H)。
1H)，2.77(d，1H)，2.41(m，1H)，2.29(m， 1H)，1.82(m，2H)，1,54(d，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，2H)。
[0499] 实验例1：PRS酶活性抑制实验
[0500] 为了证实实施例中制备的化合物的生物活性，计算了PRS酶(磷酸核糖焦磷酸合成酶)活性的抑制百分比或IC50值。
[0501] 具体地，对EPRS的cDNA中对应于PRS的部分进行亚克隆，对所得到的高纯PRS蛋白进行纯化并用于实验。将实施例中制备的化合物(1μM)加入到反应缓冲液(20mM KPO4(pH 7.4)，6mM MgAc，5mM ATP，400mg/mL tRNA， 0.5mM DTT，20mCi[3H]脯氨酸(1mCi/mL))中，使其在37℃下反应5～10分钟。用预先通过加入5％TCA进行干燥的3M纸终止反应。使用液体闪烁计数器测量放射性。
[0502] 使用Microsoft Excel或Sigma Plot 8.0计算和分析各化合物的抑制百分比和 IC50值。结果示于下表1中。在表1中，根据IC50的范围将结果分为A、B和C。 IC50为100nM以下的情况由“A”表示，IC50为100nM～500nM的情况由“B”表示，IC50为500nM以上的情况由“C”表示。
[0503] [表1]
[0504]
[0505] 实验例2：癌细胞生长抑制实验
[0506] 使用用于75cm2组织培养的培养瓶在5％CO2、37℃培养箱中培养肺癌细胞系NCI-H460细胞。使用96孔板进行评估。根据细胞系的生长速率，使用在 6000～12000个细胞/孔范围内的不同浓度来制备这些板。将含有5％FBS的培养基以200μL/孔进行分配并使用。将培养基培养24小时。在显微镜下确认96孔板的细胞状态和分配形式后，将它们用于后续实验。以100μM、30μM、10μM、 3μM、1μM、0.3μM、0.03μM、0.01μM的浓度评估化合物。去除存在的培养基后，以200μL/孔的量处理各浓度的化合物。将化合物处理过的板进一步培养48 小时，通过MTT测定法测定细胞活力以计算IC50值。
[0507] 使用Sigma Plot 8.0计算并分析各化合物的抑制百分比和IC50值。结果示于下表2中。在表2中，根据IC50的范围将结果分为A、B和C。IC50为3μM以下的情况由“A”表示，IC50为3μM～10μM的情况由“B”表示，IC50为10μM 以上的情况由“C”表示。
[0508] [表2]
[0509]