一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法

摘要

本发明公开了一种三氟甲基修饰Aβ‑42抑制剂结构类似物的合成方法。所述合成方法包括以下步骤：加入催化剂、苯乙酮肟酯、1,1,1‑三氟‑3‑苯基丙酮、碱和溶剂，在60～100℃下搅拌反应12～24小时，制得5,5,5‑三氟‑1,3‑二苯基戊烷‑1,4‑二酮；然后将5,5,5‑三氟‑1,3‑二苯基戊烷‑1,4‑二酮、4‑(4‑氨基苯基)丁酸和溶剂加入反应器，在70～100℃下搅拌反应12～24小时，得到三氟甲基修饰Aβ‑42抑制剂结构类似物。本发明合成方法步骤简单，产率高，所得三氟甲基修饰的Aβ‑42抑制剂结构类似物将在医药领域具有极大应用前景。

权利要求

1.一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在反应器中，加入催化剂、苯乙酮肟酯、1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、碱和溶剂，在60～

100℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至25℃，乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物；粗产品中加入盐酸，25℃下搅拌12小时，乙酸乙酯萃取反应液，经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮；所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种或两种以上的混合；

(2)在反应器中，加入5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮、4-(4-氨基苯基)丁酸以及溶剂，在70～100℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至室温，萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物。

2.根据权利要求1所述的一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述苯乙酮肟酯为乙酰苯乙酮肟酯，特戊酰苯乙酮肟酯中的一种或两种的混合。

3.根据权利要求1所述的一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为碳酸铯、特戊酸铯、碳酸钾、叔丁醇锂、碳酸锂和甲醇钠中的一种或两种以上的混合。

4.根据权利要求1所述的一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述催化剂与苯乙酮肟酯的摩尔比为1：10～20；苯乙酮肟酯与1,1,1-三氟-3-苯基丙酮的摩尔比为1：1～3；苯乙酮肟酯与碱的摩尔比为1：1～3。

5.根据权利要求1所述的一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂为甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和乙腈中的一种或两种以上的混合；所述盐酸的浓度为0.5～4摩尔每升。

6.根据权利要求1所述的一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的柱层析提纯是指以体积比为5～1000：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。

7.根据权利要求1所述的一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮与4-(4-氨基苯基)丁酸的摩尔比为1：1～2。

8.根据权利要求1所述的一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂为甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或两种以上的混合。

9.根据权利要求1所述的一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的柱层析提纯是指以体积比为5～1000：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。

说明书

一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法。

背景技术

[0002] 化合物I是一种Aβ-42抑制剂(式1)，对于治疗阿尔兹海默症有较好的活性(W.S.Weiner,R.M.Slade,Y.I.Klimova,R.J.Walton,M.B.Anderson,WO 2007038684,2007)。

[0003]

[0004] 研究表明，向药物分子中引入三氟甲基通常会显著改善母体药物分子的膜透过性、亲疏水性和代谢稳定性(K.Muller,C.Faeh,F.Diederich,Science 2007, 317,1881；S.Purser,P.R.Moore,S.Swallow,V.Gouverneur,Chem.Soc.Rev.2008, 37,320；
W.K.Hagmann,J.Med.Chem.2008,51,4359；T.Furuya,A.S.Kamlet,T. Ritter,Nature 
2011,473,470)。但是因为合成方法技术的空白，三氟甲基修饰化合物I的结构类似物的合成却仍未被报道。

发明内容

[0005] 为了解决三氟甲基修饰化合物I的结构类似物合成技术空白的困境，本发明的目的在于提供一种结构式如式2所示的三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法。

[0006] 本发明目的通过以下技术方案实现：

[0007] 一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物，其结构式如式2所示：

[0008]

[0009] 上述三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法，包括以下两步：第一步如式3所示；第二步如式4所示：

[0010]

[0011] 第一步反应步骤如下：

[0012] 在反应器中，加入催化剂、苯乙酮肟酯、1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、碱和溶剂，在60～100℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至25℃，乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物；粗产品中加入盐酸，25℃下搅拌12小时，乙酸乙酯萃取反应液，经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮。

[0013] 第一步反应中所述催化剂优选为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种或两种以上的混合。

[0014] 第一步反应中所述苯乙酮肟酯优选为乙酰苯乙酮肟酯，特戊酰苯乙酮肟酯中的一种或两种以上的混合。

[0015] 第一步反应中所述碱优选为碳酸铯、特戊酸铯、碳酸钾、叔丁醇锂、碳酸锂和甲醇钠中的一种或两种以上的混合。

[0016] 第一步反应中所述催化剂与苯乙酮肟酯的摩尔比优选为1：(10～20)。

[0017] 第一步反应中所述苯乙酮肟酯与1,1,1-三氟-3-苯基丙酮的摩尔比优选为1： (1～3)。

[0018] 第一步反应中所述苯乙酮肟酯与碱的摩尔比优选为1：(1～3)。

[0019] 第一步反应中所述盐酸的浓度优选为0.5～4摩尔每升。

[0020] 第一步反应中所述的溶剂优选为甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和乙腈中的一种或两种以上的混合。

[0021] 第一步反应中所述的柱层析提纯是指以体积比为(5～1000)：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。

[0022] 第二步反应步骤如下：

[0023] 在反应器中，加入5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮、4-(4-氨基苯基)丁酸以及溶剂，在70～100℃下搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至20-30℃，加入水，乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物。

[0024] 第二步反应中所述5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮与4-(4-氨基苯基)丁酸的摩尔比优选为1：(1～2)。

[0025] 第二步反应中所述的溶剂优选为甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和乙腈中的一种或两种以上的混合。

[0026] 第二步反应中所述的柱层析提纯是指以体积比为(5～1000)：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液的柱层析提纯。

[0027] 与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：

[0028] 本发明解决了三氟甲基修饰化合物I的结构类似物合成技术空白的困境，所述原料简单易得，所述合成方法步骤简单，条件温和，产率高。

附图说明

[0029] 图1是实施例8-13所得产物的氢谱图；

[0030] 图2是实施例8-13所得产物的碳谱图；

[0031] 图3是实施例8-13所得产物的氟谱图。

具体实施方式

[0032] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

[0033] 本发明实施例中使用的苯乙酮肟酯按以下文献所述方式合成：Iron-Catalyzed Synthesis of 2H-Imidazoles from Oxime Acetates andVinyl Azides under Redox-Neutral Conditions(Z.Zhu,X.Tang,J.Li,X.Li,W.Wu,G.Deng,H.Jiang, Org.Lett.2017,19,1370-1373)。

[0034] 实施例1-7为第一步反应步骤：

[0035] 实施例1

[0036] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔乙酰苯乙酮肟酯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、0.2毫摩尔特戊酸铯和4 毫升二甲基亚砜，在60℃下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至25℃，加入 10毫升水，10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物。粗产品中加入1毫升1摩尔每升盐酸，25℃下搅拌12小时，加入10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮。产率为76％。所用的柱层析洗脱液为体积比为1000：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0037] 实施例2

[0038] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔乙酰苯乙酮肟酯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、0.2毫摩尔特戊酸铯和4 毫升二甲基亚砜，在100℃下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至25℃，加入10毫升水，10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物。粗产品中加入1毫升1摩尔每升盐酸，25℃下搅拌12小时，加入10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮。产率为57％。所用的柱层析洗脱液为体积比为1000：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0039] 实施例3

[0040] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔溴化亚铜、0.2毫摩尔乙酰苯乙酮肟酯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、0.2毫摩尔特戊酸铯和4 毫升二甲基亚砜，在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至25℃，加入 10毫升水，10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物。粗产品中加入1毫升1摩尔每升盐酸，25℃下搅拌12小时，加入10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮。产率为61％。所用的柱层析洗脱液为体积比为1000：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0041] 实施例4

[0042] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔特戊酰苯乙酮肟酯、0.6毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、0.2毫摩尔特戊酸铯和 4毫升二甲基亚砜，在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至25℃，加入10毫升水，10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物。粗产品中加入1毫升1摩尔每升盐酸，25℃下搅拌12小时，加入10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮。产率为31％。所用的柱层析洗脱液为体积比为1000：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0043] 实施例5

[0044] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔乙酰苯乙酮肟酯、0.2毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、0.2毫摩尔特戊酸铯和4 毫升二甲基亚砜，在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至25℃，加入 10毫升水，10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物。粗产品中加入1毫升0.5摩尔每升盐酸，25℃下搅拌12小时，加入10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮。产率为47％。所用的柱层析洗脱液为体积比为1000：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0045] 实施例6

[0046] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.01毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔乙酰苯乙酮肟酯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、0.2毫摩尔特戊酸铯和4 毫升甲苯，在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至25℃，加入10毫升水，10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物。粗产品中加入1 毫升4摩尔每升盐酸，25℃下搅拌12小时，加入10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮。产率为17％。所用的柱层析洗脱液为体积比为5：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0047] 实施例7

[0048] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.02毫摩尔氯化亚铜、0.2毫摩尔乙酰苯乙酮肟酯、0.4毫摩尔1,1,1-三氟-3-苯基丙酮、0.6毫摩尔碳酸钾和4毫升二甲基亚砜，在80℃下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至25℃，加入 10毫升水，10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减压蒸除溶剂得粗产物。粗产品中加入1毫升1摩尔每升盐酸，25℃下搅拌12小时，加入10毫升乙酸乙酯萃取反应液，减经柱层析提纯得到5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮。产率为47％。所用的柱层析洗脱液为体积比为1000：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0049] 实施例8-13为第二步反应步骤:

[0050] 实施例8

[0051] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮、0.2毫摩尔4-(4-氨基苯基)丁酸、2毫升甲苯，反应体系在70℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率为31％。所用的柱层析洗脱液为体积比为1000：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0052] 实施例9

[0053] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮、0.2毫摩尔4-(4-氨基苯基)丁酸、2毫升甲苯，反应体系在100℃搅拌反应12小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率为41％。所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0054] 实施例10

[0055] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮、0.2毫摩尔4-(4-氨基苯基)丁酸、2毫升甲苯，反应体系在100℃搅拌反应24小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率为45％。所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0056] 实施例11

[0057] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮、0.4毫摩尔4-(4-氨基苯基)丁酸、2毫升甲苯，反应体系在100℃搅拌反应24小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率为60％。所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0058] 实施例12

[0059] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮、0.4毫摩尔4-(4-氨基苯基)丁酸、2毫升乙腈，反应体系在100℃搅拌反应24小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率为32％。所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0060] 实施例13

[0061] 在装有回流冷凝管25毫升反应瓶中，加入0.2毫摩尔5,5,5-三氟-1,3-二苯基戊烷-1,4-二酮、0.4毫摩尔4-(4-氨基苯基)丁酸、2毫升二甲苯，反应体系在100℃搅拌反应24小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，产率为55％。所用的柱层析洗脱液为体积比为5：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂。

[0062] 实施例8～13所得产物的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图1、图2和图3 所示；其结构表征数据如下所示：

[0063] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz, 2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.18(m,5H),7.09-7.11 (m,2H),6.41(s,1H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.98(quint,J ＝7.6Hz,2H)；

[0064] 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝179.0,141.7,138.3(q,3JF-C＝1.7Hz),136.1, 135.0,131.6,129.3(q,3JF-C＝1.4Hz),129.1(q,3JF-C＝2.2Hz),128.8,128.8,128.1, 
128.0,127.4,127.1,121.6(q,1JF-C＝267.4Hz),118.7(q,2JF-C＝35.7Hz),111.3, 34.5,
33.0,25.9；

[0065] 19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-51.6(s,3F)；

[0066] IR(KBr):3041,2933,1708,1512,1457,1417,1362,1281,1207,1165,1100 (cm-1)；

[0067] HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+Calcd.for C27H22F3NO2+Na,472.1495；found, 472.1496。

[0068] 根据以上数据推断实施例8～13所得产物的结构如式2所示。

[0069] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。