一种高纯度井冈霉胺的制备方法转让专利
申请号 : CN201710609243.9
文献号 : CN107501102B
文献日 : 2019-10-29
发明人 : 陈小龙 , 陆跃乐 , 范永仙
申请人 : 浙江工业大学
摘要 :
井冈霉胺和井冈霉烯胺是重要的化工原料，但两者的分离成本较高，工艺复杂。本发明开发了一种井冈霉胺的制备方法，其特征在于，所述方法为先将井冈霉亚基胺A先通过NBS化学法水解，以水为溶剂，井冈霉亚基胺A与NBS的按一定的摩尔比加入，在25℃下反应4h。反应物经弱酸性阳离子交换树脂吸附分离，浓缩，获得井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物。该混合物在重金属催化剂的催化下，进行加氢反应。反应物经弱酸性阳离子交换树脂吸附分离，浓缩，真空干燥，获得高品质的井冈霉胺样品。
权利要求 :
1.一种井冈霉胺产品的制备方法，其特征在于所述方法为：将井冈霉亚基胺A与NBS加入到溶剂水中发生水解反应，反应液经后处理得到井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物，然后将所述混合物进行催化加氢反应，得反应产物经提纯处理获得高纯度井冈霉胺产品所述井冈霉亚基胺A与NBS的物质的量比为0.33-1.0：1；所述催化加氢反应以水为溶剂，氢气压力控制在5-15MPa，在重金属催化剂作用下反应3-8h，反应温度50-80℃；所述混合物的质量用量以水的体积计为0.045-0.2g/mL；所述重金属催化剂为负载型或非负载型的Pd、Pt、Ni中的一种，所述重金属催化剂的质量用量为所述混合物质量的11％-17％。
2.如权利要求1所述的井冈霉胺产品的制备方法，其特征在于：所述氢气压力控制在5-
10MPa，在重金属催化剂作用下反应3-4h，反应温度50-80℃；所述混合物的质量用量以水的体积计为0.09～0.2g/mL。
3.如权利要求1或2所述的井冈霉胺产品的制备方法，其特征在于：所述后处理为反应液加水稀释后经弱酸性阳离子交换树脂吸附分离，收集含井冈霉烯胺和井冈霉胺的部分，减压浓缩至干得到井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物。
4.如权利要求1或2所述的井冈霉胺产品的制备方法，其特征在于：所述提纯处理为将反应产物过滤，加水稀释后经弱酸性阳离子交换树脂吸附分离，收集含井冈霉胺的部分减压浓缩，真空干燥，获得高品质的井冈霉胺样品。
说明书 :
一种高纯度井冈霉胺的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种高品质井冈霉胺的新制备工艺。
背景技术
[0002] 井冈霉素是我国自主开发并生产的氨基糖苷类农用抗生素，由吸水链霉菌井冈变种(Streptomyces hygroscopicus var.jinggangensis yen)代谢产生，能有效抑制水稻纹枯病菌，现已成为我国产量最大、发酵单位最高的抗生素之一，是生物农药的最主要品种之一。
[0003] 井冈霉素在我国已形成了一个经济效益较高的生物技术产业。如果能以井冈霉素为原料,开发高附加值的产品,无疑会带来较高的经济效益和社会效益。井冈霉素A脱去D-葡萄糖后得到井冈霉亚基胺A(Validoxylamine A)，井冈霉亚基胺A在不同的C-N键位置断裂得到井冈霉烯胺(Valienamine)或井冈霉胺(Validamine)。井冈霉烯胺和井冈霉胺对糖苷酶有较强的抑制作用。因此，井冈霉烯胺和井冈霉胺可以作为糖苷酶抑制剂类降糖药(如伏格列波糖，Voglibose)的中间体和原料药。
[0004]
[0005] 一直以来，人们比较关注井冈霉烯胺和井冈霉胺的生产，如用化学法(N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、固体催化剂)或微生物法来降解井冈霉亚基胺A或井冈霉素A来获得井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物，再经过进一步分离来制备井冈霉烯胺。但是，因井冈霉烯胺和井冈霉胺在化学结构上只相差1个碳碳双键，化学性质上相差无几，从而导致井冈霉烯胺或井冈霉胺的分离成本相当巨大，无法规模化生产。因此，如何来高效制备单一的、高纯度的井冈霉烯胺或井冈霉胺对降低伏格列波糖的生产成本具有重大的经济意义。
发明内容
[0006] 本发明提供一种高品质井冈霉胺的新制备工艺。
[0007] 本发明采取的技术方案是：
[0008] 一种井冈霉胺产品的制备方法，所述方法为：将井冈霉亚基胺A与NBS加入到溶剂水中发生水解反应，反应液经后处理得到井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物，然后将所述混合物进行催化加氢反应，得反应产物经提纯处理获得高纯度井冈霉胺产品。
[0009] 进一步，本发明所述井冈霉亚基胺A与NBS的物质的量比为0.33-1.0：1。
[0010] 进一步，本发明所述催化加氢反应以水为溶剂，氢气压力控制在5-15MPa，在重金属催化剂作用下反应3-8h，反应温度50-80℃；所述混合物的质量用量以水的体积计为0.045～0.2g/mL。
[0011] 进一步，本发明所述重金属催化剂为负载型或非负载型的Pd、Pt、Ru、Ni、Mn、Cr或二元金催化剂中的一种，优选为负载型或非负载型的Pd、Pt、Ni或二元金催化剂中的一种。
[0012] 进一步，本发明所述重金属催化剂的质量用量为所述混合物质量的11％-17％。
[0013] 优选地，本发明所述催化加氢反应的氢气压力控制在5-10MPa，在重金属催化剂作用下反应3-4h，反应温度50-80℃；所述混合物的质量用量以水的体积计为0.09-0.2g/mL。
[0014] 进一步，本发明所述后处理为反应液加水稀释后经弱酸性阳离子交换树脂吸附分离，收集含井冈霉烯胺和井冈霉胺的部分，减压浓缩至干得到井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物。
[0015] 进一步，本发明所述纯化处理为将反应产物过滤，加水稀释后经弱酸性阳离子交换树脂吸附分离，收集含井冈霉胺的部分减压浓缩，喷雾干燥，获得高品质的井冈霉胺样品。
[0016] 本发明的主要效果体现在：采用NBS法水解井冈霉亚基胺A的C-N键制备井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物，再通过加氢反应将井冈霉烯胺的双键加氢制备井冈霉胺，从而获得高纯度的井冈霉胺产品。该工艺可解决井冈霉烯胺和井冈霉胺分离纯化的难题，可规模化制备高纯度井冈霉胺产品，用于工业和医药原料。
附图说明
[0017] 图1为井冈霉胺及井冈霉烯胺标准品的色谱图
[0018] 图2为实施例1的井冈霉胺产品色谱图
具体实施方式
[0019] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
[0020] 实施例1：
[0021] (1)在1000mL烧瓶中加入100g井冈霉亚基胺A、80g NBS和500mL去离子水，在25℃下搅拌反应4h。反应物加水稀释10倍后，上离子交换柱(D113，杭州争光树脂有限公司，1500mL，NH4+型)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩至干，获得45.2g样品。
[0022] (2)将混合物加500mL水溶解后置于1000-mL加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pd催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力5MPa，50℃下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品41.1g，经HPLC检测，纯度为96.4％。
[0023] 实施例2
[0024] (1)在1000mL烧瓶中加入不同量的井冈霉亚基胺A、80g NBS和500mL去离子水，在25℃下搅拌反应4h。反应物加水稀释10倍后，上离子交换柱(D113，杭州争光树脂有限公司，
1500mL，NH4+型)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩至干，获得45.2g样品。(2)将混合物加500mL水溶解后置于1000-mL加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pd催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力5MPa，50℃下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、喷雾干燥真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品，经HPLC检测，结果如下：
1500mL，NH4+型)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩至干，获得45.2g样品。(2)将混合物加500mL水溶解后置于1000-mL加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pd催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力5MPa，50℃下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、喷雾干燥真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品，经HPLC检测，结果如下：
[0025]井冈霉亚基胺A(g) 样品重量(g) 纯度(％)
50 42.5 96.5
75 42.7 97.1
100 41.6 96.2
150 41.4 96.1
200 41.9 89.7
50 42.5 96.5
75 42.7 97.1
100 41.6 96.2
150 41.4 96.1
200 41.9 89.7
[0026] 可见，井冈霉亚基胺A的加量增加，加氢效果降低，摩尔比在0.33-1.0:1之间，效果较好。
[0027] 实施例3：
[0028] 按实施例1步骤(1)方法，获得井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物，并对加氢反应溶剂用量进行优化。将45g上述混合物加不同量的水100、250、500、1000、1500)溶解后置于加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pd催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力5MPa，50℃下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用
5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品，并用HPLC检测，具体结果如下表所示：
5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品，并用HPLC检测，具体结果如下表所示：
[0029]溶剂用量(mL) 样品重量(g) 纯度(％)
100 41.2 81.6
225 42.1 96.7
500 41.1 96.4
1000 42.4 97.1
1500 42.3 91.1
100 41.2 81.6
225 42.1 96.7
500 41.1 96.4
1000 42.4 97.1
1500 42.3 91.1
[0030] 从上述结果可见，溶剂用量在225mL-1000mL之间最佳，当浓度过高或过低时，均出现加氢不完全的现象。
[0031] 实施例4：
[0032] 按上实施例1步骤(1)方法，获得井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物，并对催化剂种类进行优化。将45g混合物加500mL水溶解后置于2-L加氢反应釜中，分别投入5g负载型催化剂(Pd、Pt、Ru、Ni、Mn、Cr，康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力5MPa，50℃下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品并用HPLC检测，具体结果如下表所示：
[0033]催化剂种类 样品重量(g) 纯度(％)
Pd 41.1 96.4
Pt 42.6 98.1
Ru 41.3 78.4
Ni 42.1 96.2
Mn 41.4 71.1
Cr 41.3 71.5
Pd 41.1 96.4
Pt 42.6 98.1
Ru 41.3 78.4
Ni 42.1 96.2
Mn 41.4 71.1
Cr 41.3 71.5
[0034] 从上表可见，Pd、Pt、Ni负载型的催化剂均具有较好的催化效果；另外，对这三种催化剂进行组合使用，结果表明，其依然具有良好的催化效果，产品纯度高于96％。
[0035] 实施例5：
[0036] 按实施例1步骤(1)方法制备井冈霉胺和井冈霉烯胺的混合物，并对催化剂加量进行考察(Pd负载型催化剂)将45g混合物加500mL水溶解后置于1000mL加氢反应釜中，同时投入不同量(3，4，5，6，8)的负载型Pd催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力5MPa，50℃下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用
5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品并经HPLC检测具体结果如下表所示：
5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品并经HPLC检测具体结果如下表所示：
[0037]催化剂加量(g) 样品重量(g) 纯度(％)
3 42.3 86.5
4 42.1 91.8
5 41.1 96.4
6 42.2 97.3
8 41.9 97.7
3 42.3 86.5
4 42.1 91.8
5 41.1 96.4
6 42.2 97.3
8 41.9 97.7
[0038] 从上述结果可见，催化剂加量低于5g时，无法获得纯度合适的井冈霉胺产品，随着催化剂用量增大，其纯度进一步提高，但成本相对增加。
[0039] 实施例6：
[0040] 按实施例1步骤(1)方法制备井冈霉胺和井冈霉烯胺的混合物，对加氢压力进行优化。将45g混合物加500mL水溶解后置于1000mL加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pd催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力分别设置为1、3、5、10、15MPa，50℃下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品并经HPLC检测，结果如下表所示：
[0041]氢气压力(MPa) 样品重量(g) 纯度(％)
1 42.5 76.5
3 41.8 88.8
5 41.1 96.4
10 42.3 97.1
15 41.9 97.2
1 42.5 76.5
3 41.8 88.8
5 41.1 96.4
10 42.3 97.1
15 41.9 97.2
[0042] 从上述结果可见，当氢气压力高于5Mpa时，可获得比较理想的加氢效果，压力升高，产品纯度略微增加。
[0043] 实施例7：
[0044] 按实施例1步骤(1)方法制备井冈霉胺和井冈霉烯胺的混合物，对加氢温度进行优化。将45g混合物加500mL水溶解后置于1000mL加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pd催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力5MPa，不同温度(25、35、50、80、110℃)下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品并经HPLC检测结果如下表所示：
[0045]
[0046]
[0047] 从上表可见，反应温度在50-80℃之间时，加氢效果较好，温度过高，达到110℃时，产生杂质，导致产品含量降低。
[0048] 实施例8：
[0049] 按实施例1步骤(1)方法制备井冈霉胺和井冈霉烯胺的混合物，对加氢反应时间进行优化。将45g混合物加500mL水溶解后置于1000mL加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pd催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力5MPa，50和80℃下反应，不同时间取样，用归一化法测定其中井冈霉胺纯度，结果如下表所示：
[0050]反应时间(℃) 50℃反应 80℃反应
0 67.5％ 67.5％
1 72.3％ 91.2％
2 88.4％ 96.1％
3 96.1％ 96.3％
4 96.4％ 96.8％
6 96.9％ 97.1％
8 97.1％ 97.2％
0 67.5％ 67.5％
1 72.3％ 91.2％
2 88.4％ 96.1％
3 96.1％ 96.3％
4 96.4％ 96.8％
6 96.9％ 97.1％
8 97.1％ 97.2％
[0051] 从上述结果可见，随着反应时间延长，产品纯度进一步升高，温度较高时，加氢反应速度较快。
[0052] 实施例9：
[0053] 在1000mL烧瓶中加入100g井冈霉亚基胺A、80g NBS和500mL去离子水，在25℃下搅拌反应4h。反应物加水稀释10倍后，上离子交换柱(D113，杭州争光树脂有限公司，1500mL，NH4+型)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩至干，获得45.8g样品。将混合物加500mL水溶解后置于1-L加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pt催化剂(康纳新型材料(杭州)有限公司)，加氢气至压力15MPa，50℃下反应4h。反应结束后，滤去固体，用去离子水稀释10倍上离子交换柱(同上)，用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯胺和井冈霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45℃)，获得井冈霉胺样品43.1g，经HPLC检测，纯度为98.6％。