一种艾沙康唑衍生物及其用途

摘要

本发明公开了一种式I所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体，其中，R1是R2、‑C(O)R2或‑SO2R2；R2是被1～3个独立的R3取代的‑C1～8烷基，‑O‑C1～8烷基，‑C1～8烷基‑CO2R4，‑C1～8烷基‑SO2R4，或‑C1～8烷基‑PO3(OH)R4；R3是氢，卤素，硝基，氨基，氰基，烷基，烷氧基，或炔基；R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺。本发明还提供了式I的化合物在制备抗真菌感染药物中的用途，所述化合物溶解性好，抗真菌效果显著。

权利要求

1.一种式II所示的艾沙康唑衍生物：

其中，n是选自1～4的整数；R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺。

2.根据权利要求1所述的式II的艾沙康唑衍生物，其特征在于，所述n为2或3。

3.根据权利要求1或2所述的式II的艾沙康唑衍生物，其特征在于，具有式III的结构：其中，R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺；所述有机胺为氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、乙二胺、乙二醇胺或萘二胺。

4.根据权利要求3所述的式II的艾沙康唑衍生物，其特征在于，R4是氢，钠或钾。

5.根据权利要求4所述的式II的艾沙康唑衍生物，其特征在于，R4为氨丁三醇或N-甲基-D-葡萄糖胺。

6.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～5任意一项所述的艾沙康唑衍生物。

7.如权利要求6所述的药物组合物在制备抗真菌感染药物中的用途。

说明书

一种艾沙康唑衍生物及其用途

技术领域

[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一种艾沙康唑衍生物，及其在治疗真菌感染中的应用。

背景技术

[0002] 艾沙康唑，分子式为C22H17F2N5OS，分子量为437.5，4-(2-((2R，3R)-3-(2，5-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1H-1，2，4-triazol-1-yl)butan-2-yl)thiazol-4-yl)benzonitrile，结构式为：

[0003]

[0004] 艾沙康唑属于三唑类抗真菌药，可抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物羊毛固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制，起到抗菌作用。艾沙康唑属于广谱抗真菌药，抗菌谱包括酵母菌(如念珠菌属)和霉菌(如曲霉属、毛霉属)，2015年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准其用于治疗有侵袭性曲霉菌病[aspergillosis]和侵袭性毛霉菌病[mucormycosis]成年的严重感染。这两种危及生命的真菌感染通常会在免疫功能不全的患者身上看到，因为艾沙康唑旨在治疗严重或危及生命的感染，而这类感染有可能对公共健康造成严重威胁，因而美国FDA授予合格感染疾病产品(QIDP)资格和孤儿药地位认定，具有很高的临床价值。艾沙康唑对侵袭性曲霉菌病的疗效不劣于伏立康唑，不良反应发生率明显少于伏立康唑，同时一天一次给药，患者顺应性良好。

[0005] 但是，艾沙康唑与其他康唑类药物类似，在水中的溶解性较差，在PH6.8的水中溶解度仅为0.008mg/ml，其他康唑类药物通过环糊精包合技术促进溶解，但是β-环糊精会引发肾毒性风险，从而限制了临床上的使用。艾沙康唑最终是以艾沙康唑硫酸酯的形式获得上市许可。艾沙康唑硫酸酯是艾沙康唑的前药，在化学结构中引入了N离子基团，大大提高了在水中的溶解性，方便将药物制备成口服制剂和注射制剂。前药进入机体后，在酯酶的作用下水解释放艾沙康唑和侧链的代谢产物。艾沙康唑硫酸酯虽然较好的解决了溶解度问题，但是额外引入的代谢产物为乙醛，与临床发现的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶升高等副作用有一定的关联，患者的用药安全存在潜在风险。

[0006]

[0007] 艾沙康唑硫酸酯

[0008] 专利申请CN104844652A公开了一种艾沙康唑磷酸酯及其盐以期获得毒副作用小、溶解度高、抗菌效果好的药物，但是引入的磷酸基团因为键距的原因可能干扰三唑基团氮原子与细胞色素P450中金属原子的结合，降低抗菌活性。因此，开发新一代的艾沙康唑衍生物改善溶解度和毒副作用仍是十分迫切的。

发明内容

[0009] 针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种溶解度高、抗菌效果好的艾沙康唑衍生物。

[0010] 本发明的目的还在于提供所述艾沙康唑衍生物在制备抗真菌感染药物中的用途。

[0011] 本发明的具体方案如下：

[0012] 一种式I所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体：

[0013]

[0014] 其中，R1是R2、-C(O)R2或-SO2R2；

[0015] R2是被1～3个独立的R3取代或未取代的-C1～8烷基，-O-C1～8烷基，-C1～8烷基-CO2R4，-C1～8烷基-SO2R4，或-C1～8烷基-PO3(OH)R4；

[0016] R3是氢，卤素，硝基，氨基，氰基，烷基，烷氧基，或炔基；

[0017] R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺。

[0018] 根据本发明的一些优选实施例，式I所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体，其中，R1是-C(O)R2或-SO2R2；

[0019] R2是被1～3个独立的R3取代或未取代的-C1～4烷基-CO2R4，-C1～4烷基-SO2R4，或-C1～4烷基-PO3(OH)R4；

[0020] R3是氢或卤素；

[0021] R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺。

[0022] 根据本发明的一些更优选的实施例，式I所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体具有式II的结构：

[0023]

[0024] 其中，n是选自1～4的整数，优选n为2或3；R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺。

[0025] 根据本发明的一些具体实施例，式I所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体为：

[0026]

[0027] 其中，R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺；所述有机胺为氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、乙二胺、乙二醇胺或萘二胺。

[0028] 式III所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体，优选R4是氢，钠或钾；优选所述有机胺为氨丁三醇或N-甲基-D-葡萄糖胺。

[0029] 式I所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体的制备方法，是以艾沙康唑为原料与相应的取代烷基反应生成对应的醚，或者以艾沙康唑为原料与羧酸、磺酸、酸酐、酰卤反应生成对应的酯，再与碱成盐得到终产物。

[0030] 根据本发明的一些具体实施例，式III的具体制备方法包括将艾沙康唑溶解于有机溶剂中，加入琥珀酸酐和缚酸剂，反应完毕后将产物溶解在重结晶溶剂中加入碱得到对应的盐：

[0031]

[0032] 一种药物组合物，含有式I所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体。

[0033] 本发明还进一步提供了上述含有艾沙康唑衍生物或其立体异构体的组合物在制备抗真菌感染药物中的用途。

[0034] 本发明将艾沙康唑制备成衍生物类前体药物，在艾沙康唑溶解度仅为0.008mg/mL的情况下，本发明的化合物溶解度＞100mg/mL，溶解性能显著得到提高，可以满足制备多种制剂和多种给药途径的需求。本发明为提高溶解度设计的分子片段对抗菌活性没有不利影响，且令人惊喜和意外的是，制备的衍生物抗真菌作用与艾沙康唑相比甚至有显著提高，根据发明人的推测，这可能与艾沙康唑制备成衍生物后生物利用度得到提高有关。本发明的衍生物在机体内能迅速裂解出活性成分艾沙康唑和侧链分子片段，因为侧链分子片段代谢低毒或无毒，特别是当裂解侧链为琥珀酸时，琥珀酸本身也是人机体能量代谢(如三羧酸循环)中的常见底物，从而避免了因此造成的代谢产物毒副作用，提高药物的安全性，为抗真菌感染药物提供了一种更优的选择。

具体实施方式

[0035] 本发明涉及式I所示的艾沙康唑衍生物或其立体异构体：

[0036]

[0037] 其中，R1是R2、-C(O)R2或-SO2R2；

[0038] R2是被1～3个独立的R3取代或未取代的-C1～8烷基，-O-C1～8烷基，-C1～8烷基-CO2R4，-C1～8烷基-SO2R4，或-C1～8烷基-PO3(OH)R4；

[0039] R3是氢，卤素，硝基，氨基，氰基，烷基，烷氧基，或炔基；

[0040] R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺。

[0041] 当式I的化合物是艾沙康唑与侧链R1形成的醚时，可以通过艾沙康唑与相应的取代烷基反应生成对应的醚，当式I的化合物是艾沙康唑与侧链R2形成的酯时，可以通过艾沙康唑与与羧酸、磺酸、酸酐、酰卤反应生成对应的酯，再与碱成盐得到终产物，这些反应是本领域技术人员根据常见的有机反应可以完成的。

[0042] 当式I的化合物具有下式III的结构时：

[0043]

[0044] 其中，R4是氢，锂，钠，钾，或有机胺；所述有机胺为氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、乙二胺、乙二醇胺或萘二胺。

[0045] 将艾沙康唑溶解于有机溶剂中，加入琥珀酸酐和缚酸剂，反应完毕后将产物溶解在重结晶溶剂中加入碱得到对应的盐：

[0046]

[0047] 原料艾沙康唑可以通过购买获得或者根据专利WOl999045008A中的方法合成得到。

[0048] 以下通过具体实例对本发明的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本发明的范围仅限于以下的实例，根据本发明的发明思路和全文内容，可以将以下实例中的各个技术特征做适当的组合/替换/调整/修改等，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本发明保护的范畴。

[0049] 其中，化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。

[0050] 实施例1化合物1的制备

[0051]

[0052] 起始原料艾沙康唑(10.9g，0.025mol)溶于丙酮溶液(200ml)中，加入5g(0.5mol)琥珀酸酐，2.5ml三乙胺，形成混合物，50℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应进程，反应完毕后混合物冷却减压浓缩，75％乙醇重结晶，收率65.1％，获得化合物1。

[0053] MS m/z(ES)：538.1[M+1]。

[0054] 1HNMR(300MHz，D2O)：8.56(S，1H)，8.39(S，1H)，7.86(m，1H)，7.80(d，2H，J＝8)，7.54(d，1H)，7.14(d，1H)，6.64(d，1H)，6.59(m.1H)，4.38(d，1H)，4.15(d，1H，J＝15)，3.90(m，1H)，2.65(m，2H)，2.59(m，2H，)，1.35(d，3H，J＝7)，11.1(S，1H)。

[0055] Elemental Analysis：C，58.1；H，3.95；F，7.11；N，13.02；O，11.90；S，5.97。

[0056] 实施例2化合物2的制备

[0057]

[0058] 将按实施例1制备的化合物1(6.70g，0.0125mol)溶于乙醇(100ml)中，滴入NaOH(0.0125mo)，室温反应，搅拌析晶。收集固体洗涤，真空干燥得到化合物2(5.32g，类白色固体)，收率：82.1％。

[0059] MS m/z(ES)：560.1[M+1]。

[0060] 1HNMR(300MHz，D2O)：8.54(S，1H)，8.38(S，1H)，7.89(m，1H)，7.81(d，2H，J＝8)，7.52(d，1H)，7.14(d，1H)，6.63(d，1H)，6.59(m.1H)，4.38(d，1H)，4.14(d，1H，J＝13)，3.90(m，1H)，2.66(m，2H)，2.55(m，2H，)，1.36(d，3H，J＝8)。

[0061] Elemental Analysis：C，55.82；H，3.59；F，6.71；N，12.50；Na，4.12；O，11.41；S，5.71。

[0062] 实施例3化合物3的制备

[0063]

[0064] 将按实施例1制备的化合物1(6.70g，0.0125mol)溶于乙醇(100ml)中，滴入KOH(0.0125mo)，室温反应，搅拌析晶。收集固体洗涤，真空干燥得到化合物2(5.32g，类白色固体)，收率：82.5％。

[0065] MS m/z(ES)：576.1[M+1]。

[0066] 1HNMR(300MHz，D2O)：8.55(S，1H)，8.36(S，1H)，7.87(m，1H)，7.80(d，2H，J＝8)，7.51(d，1H)，7.15(d，1H)，6.62(d，1H)，6.58(m.1H)，4.39(d，1H)，4.16(d，1H，J＝13)，3.92(m，1H)，2.67(m，2H)，2.54(m，2H，)，1.37(d，3H，J＝8)。

[0067] Elemental Analysis：C，54.28；H，3.50；F，6.61；N，12.15；K，6.75；O，11.13；S，5.58。

[0068] 实施例4化合物4的制备

[0069]

[0070] 将按实施例1制备的化合物1(6.70g，0.0125mol)溶于乙醇(100ml)中，滴入氨丁三醇(0.0125mo)，室温反应，搅拌析晶。收集固体洗涤，真空干燥得到化合物2(6.80g，类白色固体)，收率：81.5％。

[0071] MS m/z(ES)：659.1[M+1]。

[0072] Elemental Analysis：C，54.60；H，4.94；F，5.78；N，12.75；O，17.01；S，4.86。

[0073] 实施例5化合物5的制备

[0074]

[0075] 将按实施例1制备的化合物1(6.70g，0.0125mol)溶于乙醇(100ml)中，滴入N-甲基-D-葡萄糖胺(0.0125mo)，室温反应，搅拌析晶。收集固体洗涤，真空干燥得到化合物2(7.90g，类白色固体)，收率：82.5％。

[0076] MS m/z(ES)：733.2[M+1]。

[0077] Elemental Analysis：C，54.08；H，5.24；F，5.17；N，11.48；O，19.69；S，4.39。

[0078] 实施例6化合物6的制备

[0079]

[0080] 起始原料艾沙康唑(10.9g，0.025mol)溶于丙酮溶液(200ml)中，加入5g(0.5mol)丙二酸酐，2.5ml三乙胺，形成混合物，50℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应进程，反应完毕后混合物冷却减压浓缩，75％乙醇重结晶，再溶于乙醇(100ml)中，滴入KOH(0.0125mo)，室温反应，搅拌析晶。收集固体洗涤，真空干燥得到化合物2(5.68g，类白色固体)，收率：81.5％。

[0081] MS m/z(ES)：562.1[M+1]。

[0082] Elemental Analysis：C，53.47；H，3.23；F，6.77；K，6.96；N，12.47；O，11.40；S，5.71

[0083] 实施例7化合物7的制备

[0084]

[0085] 起始原料艾沙康唑(10.9g，0.025mol)溶于丙酮溶液(200ml)中，加入5g(0.5mol)戊二酸酐，2.5ml三乙胺，形成混合物，50℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应进程，反应完毕后混合物冷却减压浓缩，75％乙醇重结晶，再溶于乙醇(100ml)中，滴入KOH(0.0125mo)，室温反应，搅拌析晶。收集固体洗涤，真空干燥得到化合物2(5.32g，类白色固体)，收率：78.5％。

[0086] MS m/z(ES)：590.1[M+1]。

[0087] Elemental Analysis：C，55.00；H，3.76；F，6.44；K，6.63；N，11.88；O，10.85；S，5.44

[0088] 试验1：稳定性试验

[0089] 准确称量实施例2、3、6、7化合物，测试化合物的化学稳定性，测得稳定性数据见下表1：

[0090] 表1各化合物的稳定性数据

[0091]

[0092] 从上表可以看出，在相同条件下，实施例2、3的化合物稳定性优于实施例6、7化合物，符合制备成药物的要求。根据发明人研究结果，艾莎康唑形成的酯的侧链长度会影响化合物的稳定性，当侧链为C4时稳定性最好。

[0093] 试验例2：溶解度实验

[0094] 准确称量实施例1、2、3、4、5化合物和艾沙康唑，于25-30℃条件下，分别加入常温条件下的定量蒸馏水中直至固体全部溶解并得到澄清溶液，测得溶解度数据见下表2：

[0095] 表2各化合物水中的溶解度数据

[0096]

[0097]

[0098] 从表2可以看出，与艾沙康唑相比，本发明的化合物溶解性显著增加。

[0099] 试验例3：抗真菌试验

[0100] 实验方法：取60只清洁型昆明种小鼠，♀♂兼用，经腹腔注射环磷酰胺(200mg/kg/6
天)，连续注射4天。第5天每只小鼠腹腔注射浓度为5×10 CFU/ml的白色念珠菌悬液0.2ml，即为(1×106CFU)，再随机均分为对照(生理盐水)组、实施例1化合物组(0.5mg.kg-1)、实施例2化合物组(0.5mg.kg-1)、实施例3化合物组(0.5mg.kg-1)、实施例4化合物组(0.5mg.kg-1)、艾沙康唑化合物组(0.5mg.kg-1)，所有给药组剂量均以艾沙康唑计，每组10只；经腹腔注射给予相应药物或生理盐水，一天一次，连续给药7天，然后再观察21天，记录小鼠的平均存活时间，结果见表3；

[0101] 表3对小鼠平均存活时间的影响( ±s)

[0102]

[0103] 注：与对照组比较：**P＜0.05；和艾沙康唑组比较，ΔP＜0.05

[0104] 从表3可以看出：与对照组的小鼠比较，实施例1、2、3、4组化合物均可显著提高小鼠平均生存时间(**P＜0.01)，具有显著的抗真菌作用；与艾沙康唑组比较，实施例1、2、3、4组化合物均可显著增加小鼠平均生存时间(ΔP＜0.05)，具有显著性差异，优于艾沙康唑，推测原因应与艾沙康唑衍生物提高生物利用度有关。艾沙康唑结构中的三唑基团是与细胞色素P450中金属原子结合的药效团，在对其β位进行衍生化时很容易导致引入基团影响药效团功能的发挥，造成抗菌活性的下降，而本发明的化合物，特别是优选的化合物抗菌活性并未受到影响，甚至因为提高溶解度、生物利用度而提高了抗菌效果，具有重要的临床意义。

[0105] 本发明化合物与艾沙康唑相比，溶解性具有显著的进步，同时具有明确的抗真菌效果。