一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元共晶及其制备方法

摘要

一种异烟肼、富马酸与吡嗪酰胺的三元药物共晶及其制备方法，本发明涉及药物共晶领域。该三元药物共晶的组成为[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，由一个异烟肼分子、一个吡嗪酰胺分子，两个富马酸分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该三元药物共晶为单斜晶系。以异烟肼、吡嗪酰胺和富马酸为原料，分别采用降温法和溶剂挥发法制备此三元药物共晶。本发明所述的三元药物共晶比异烟肼和吡嗪酰胺物理混合物具有更好的溶解性。由于该药物共晶结构中不存在任何结晶的溶剂分子，因此室温条件下放置二年仍能保持其晶体的骨架结构，无任何变质现象。

权利要求

1.一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶，其特征在于PXRD特征衍射峰出现在15.507°±0.2°、18.055°±0.2°、21.099°±0.2°、26.996°±0.2°、27.323°±0.2°、

27.649°±0.2°、36.564°±0.2°处，分子式为[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，由一个异烟肼分子、一个吡嗪酰胺分子、两个富马酸分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该三元药物共晶为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：a = 3.725 Å、b = 13.454 Å、c = 21.555 Å，α = 90.0000(10)°，β = γ = 90°。

2.如权利要求1所述的异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：将吡嗪酰胺原料药、异烟肼原料药、富马酸混合，与乙醇溶液混合，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶。

3.如权利要求1所述的异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为1:1:2将吡嗪酰胺原料药、异烟肼原料药、富马酸混合，加入到60 ℃的乙醇溶液中，搅拌1 2 h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，收集固相物得到异~烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶。

4.根据权利要求3所述的异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶的制备方法，其特征在于体系中混合粉末与乙醇的固液比为1 g : (20 25) mL。

~

5.如权利要求1所述的异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为1:1:2将吡嗪酰胺原料药、异烟肼原料药、富马酸置于烧杯中，向混合粉末加入乙醇，搅拌1 2 h后过滤，将滤液放置3 7天后收集固相物，得到异烟肼、吡嗪酰胺与富~ ~马酸的三元药物共晶。

说明书

一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元共晶及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物共晶领域，具体涉及一种异烟肼、富马酸与吡嗪酰胺的三元药物共晶及其制备方法。

背景技术

[0002] 药物共晶是根据晶体工程学原理，将药物活性成分与生理可接受的共晶前驱体，以氢键等非共价键形式按一定化学计量比结合在同一晶格中所形成的共晶体。药物共晶作为一类新型的药物实体，其独特的开发优势和潜在的商业价值引起国际学术界和产业界广泛关注。自2013年美国食品及药品管理局颁布药物共晶分类指导原则以来，已有多种共晶药物上市。

[0003] 异烟肼(isoniazide, INH)和吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)是两种一线抗结核药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核。异烟肼和吡嗪酰胺均为无色结晶或白色结晶性粉末。异烟肼遇光渐变质，在水中易溶解，在醇中微溶。吡嗪酰胺的溶解性比异烟肼差，在水中略溶，在醇中极微溶解。富马酸(fumaric acid, FA), 又名延胡索酸、反丁烯二酸等，是一种药用辅料，无毒可食用，具有水果酸味，被广泛应用于药品中。

[0004] 结核病是一类严重威胁人类健康的传染性疾病。在结核病治疗过程中，药物单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生。异烟肼与吡嗪酰胺之间无交叉耐药性，在临床上联用或作为复方制剂的组分用以治疗结核病。将异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸共结晶，组成含有两种药物活性成分和一种共晶形成物的三元共晶，可改善药物的理化性质。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶(以下简称三元药物共晶)及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶解性进行测试。通过制备药物共晶改善异烟肼和吡嗪酰胺的理化性质。

[0006] 本发明三元药物共晶的结构式为[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]。一个异烟肼分子、一个吡嗪酰胺分子，两个富马酸分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该三元药物共晶为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：a = 3.725 Å、b = 13.454 Å、c = 21.555 Å，α= 90.0000(10)°，β =γ= 90°。其PXRD特征衍射峰出现在15.507°±0.2、18.055°±0.2、21.099°±0.2、26.996°±0.2、27.323°±0.2、27.649°±0.2、36.564°±0.2处。或者其PXRD特征衍射峰出现在15.507°±0.1、18.055°±0.1、21.099°±0.1、26.996°±0.1、27.323°±
0.1、27.649°±0.1、36.564°±0.1处。或者其PXRD特征衍射峰出现在15.507°、18.055°、
21.099°、26.996°、27.323°、27.649°、36.564°处。

[0007] 本发明三元药物共晶的制备方法按以下步骤实现：

[0008] 将吡嗪酰胺原料药、异烟肼原料药、富马酸混合，与乙醇溶液混合，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到异烟肼-富马酸-吡嗪酰胺三元药物共晶。

[0009] 进一步地，本发明三元药物共晶的制备方法按以下步骤实现：

[0010] 按摩尔比为1:1:2将吡嗪酰胺原料药、异烟肼原料药、富马酸混合，加入到60 ℃的乙醇溶液中，搅拌1 2 h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到三元药物~共晶。

[0011] 本发明三元药物共晶的制备方法按以下步骤实现：

[0012] 按摩尔比为1:1:2将吡嗪酰胺原料药、异烟肼原料药、富马酸置于烧瓶中，加入乙醇使混合粉末完全溶解，搅拌1 2 h后过滤，将滤液放置3 7天后收集固相物，得到三元药物~ ~共晶。

[0013] 本发明涉及三元药物共晶的制备方法，选用原料药异烟肼、吡嗪酰胺作为药物活性组分，药用辅料富马酸作为药物前驱体。采用降温法和溶剂挥发法制备高纯度的共晶，并对共晶样品进行了单晶结构分析，TG、DSC、PXRD等相关表征及溶解度和溶出速率的测定。结果表明，该三元药物共晶的结构式为[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，共晶粉末均拥有很高的纯度及结晶度，并且该三元药物共晶具有较大的溶解度和溶出速率。

[0014] 本发明采用降温法和溶剂挥发法制备了三元药物共晶。该三元药物共晶所用制备方法工艺简单，产量及纯度较高，成本低廉, 适用于大规模生产。

附图说明

[0015] 图1为本发明三元药物共晶的分子结构图。

[0016] 图2为本发明三元药物共晶的氢键连接方式图。

[0017] 图3为本发明三元药物共晶的晶胞堆积图。

[0018] 图4为原料药异烟肼、原料药吡嗪酰胺、富马酸与实施例一得到的三元药物共晶的PXRD谱图对比。

[0019] 图5为软件模拟XRD谱图与实施例一得到的三元药物共晶的PXRD谱图对比。

[0020] 图6为实施例得到的三元药物共晶化合物的TG-DSC曲线。

[0021] 图7为三元药物共晶与异烟肼原料药、吡嗪酰胺原料药在pH 6.8、4.0、1.2三种缓冲液中的平衡溶解度的比较。

具体实施方式

[0022] 具体实施方式一：本实施方式三元药物共晶的结构式为[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，是由一个异烟肼分子、一个吡嗪酰胺分子与两个富马酸分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该三元药物共晶为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：a = 3.725 Å、b = 13.454 Å、c = 21.555 Å，α = 90.0000(10)°，β = γ = 90°。其PXRD特征衍射峰出现在15.507°、18.055°、21.099°、26.996°、27.323°、27.649°、36.564°处。

[0023] 本实施方式所述的三元药物共晶由一个吡嗪酰胺分子、一个异烟肼分子和两个富马酸分子通过氢键结合在一起形成的晶体学不对称单元。如图1所示，吡嗪酰胺分子中的吡嗪环N3与富马酸分子A中一端的羧基氢形成单一氢键，富马酸分子A另一端的羧基氢与异烟肼分子中的吡嗪环N6形成单一氢键，异烟肼分子中的酰肼基团的N5、N4与富马酸分子B中一端的羧基相连形成氢键二聚体。富马酸分子A中两个羧基键长分别为0.96(5)和0.91(7) Å，富马酸分子B中两个羟基键长分别为0.86(7)和0.87(6) Å, 表明两个富马酸分子的羧基均未脱氢。

[0024] 具体实施方式二：本实施方式三元药物共晶的制备方法按以下步骤实施：

[0025] 按摩尔比为1:1:2将吡嗪酰胺原料药、异烟肼原料药与富马酸混合，加入到60℃的乙醇溶液中，搅拌1 2 h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到三元药物~共晶。

[0026] 具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是体系中混合粉末与乙醇的固液比为1g : (20 25) mL。其它步骤及参数与具体实施方式二相同。~

[0027] 具体实施方式四：本实施方式三元药物共晶的制备方法按以下步骤实施：

[0028] 按摩尔比为1:1:2将吡嗪酰胺原料药、异烟肼原料药、富马酸置于烧杯中，向混合粉末中加入乙醇，搅拌1 2 h后过滤，将滤液放置3 7天后收集固相物，得到三元药物共晶。~ ~

[0029] 本实施方式与具体实施方式二制备了一种具有良好化学稳定性、高纯度、高产率的异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶，通过将吡嗪酰胺、异烟肼与富马酸共结晶的形式，改善了溶解性质，为此类药物共晶的应用提供了重要的科学依据。

[0030] 具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式四不同的是将反应体系放置4天后收集固相物。其它步骤及参数与具体实施方式四相同。

[0031] 具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式四不同的是体系中混合粉末与乙醇的固液比为1g : (40 60) mL。其它步骤及参数与具体实施方式四相同。~

[0032] 实施例一：本实施例三元药物共晶的制备方法按以下步骤实施：

[0033] 按摩尔比为1:1:2将89.8 mg吡嗪酰胺原料药、100.0 mg异烟肼原料药、169.4 mg富马酸混合，加入加热到60 ℃的8 mL乙醇溶液中，搅拌1 h后，趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，收集固相物，得到三元药物共晶。

[0034] 本实施例采用降温法制备三元药物共晶，其分子式为[C6H7N3O·2(C4H4O4)·C5H5N3O]，具有良好的化学稳定性。由于该药物共晶结构中不存在任何结晶的溶剂分子，因此室温条件下放置二年仍能保持其晶体的骨架结构，且无任何变质现象。

[0035] 实施例二：本实施例三元药物共晶的制备方法按以下步骤实施；

[0036] 按摩尔比为1:1:2将89.8 mg吡嗪酰胺原料药、100 mg异烟肼原料药、169.4 mg富马酸混合，置于烧杯中。加入18 mL乙醇，室温搅拌2 h后过滤，将滤液放置4天后收集固相物，得到三元药物共晶。

[0037] 本实施例采用溶剂挥发法制备的三元药物共晶为无色棱柱状晶体，其化学式为C19H20N6O10，收率为92％。

[0038] 三元药物共晶的纯度测定：

[0039] 对实施例一降温法得到的粉末样品进行了PXRD衍射实验。粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40 kV，管电流10 mA，扫描速度为2  °/min。如图4所示，通过对所得的三元药物共晶与三种原料物质相比较可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了新的物相；同时，对溶剂挥发法得到的单晶体进行了X-射线单晶衍射测定。采用美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪上，在293 K温度下，通过石墨单色器单色化的Mo-Kα射线扫描，方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40 mA和50 kV。

[0040] 为了进一步确定降温法得到的三元药物共晶样品的物相及纯度，本实施例测定了所得三元药物共晶样品的PXRD谱图，并与利用X-射线单晶衍射实验得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出的三元药物共晶的理论谱图相比较，如图5所示其特征衍射峰出现在15.507°、18.055°、21.099°、26.996°、27.323°、27.649°、36.564°处，这与三元药物共晶样品的理论谱图衍射峰相吻合，说明所制得的三元药物共晶具有很高的纯度。在此基础上，使用Netzsch STA 409PC同步热分析仪，对实施例1所得的异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶进行热分析，其热重-差示扫描量热(TG-DSC)图如图6所示。从图中可以看出，所得的共晶为均一物相，具有固定熔点170.2 ℃。

[0041] 三元药物共晶的固有溶出速率(IDR)测定：

[0042] 通过Rotating disk方法在pH 6.8, 4.0, 1.2三种缓冲介质中分别测定了三元药物共晶样品、原料药异烟肼和吡嗪酰胺的IDR，结果列入表1。由表1可以看出，三元药物共晶的IDR值随着pH值的增加而增加，在pH为6.8时达到最大值 (5.85 mg·min-1)。这一数值是相同条件下吡嗪酰胺的7倍，和易溶性药物异烟肼的溶出速率相当。结果表明三元药物共晶具有优异的释放速率。

[0043] 表1

[0044] 。

[0045] 三元药物共晶的平衡溶解度测定：

[0046] 运用shake-flask方法，在三种pH条件下(pH 1.2, 4.0, 6.8)测定了三元药物共晶样品、原料药异烟肼和吡嗪酰胺的平衡溶解度，结果如图7所示。由图可以看出，三元药物共晶的平衡溶解度随pH值的增加而增加，在pH为6.8时达到最大值 (91.1 mg/mL)，这一趋势与三元药物共晶的IDR变化相一致。另外，研究还发现，在三种pH条件下，三元药物共晶化合物中两种药物组分(异烟肼和吡嗪酰胺)在溶液中的比例保持不变，始终为1:1，这一比例与固态共晶体中两药物组分的化学计量比相同，表明三元药物共晶在溶液中能稳定存在。同时，我们测定了未溶解粉末的PXRD图谱，并与三元药物共晶单晶模拟结果进行比对，发现两者的衍射图谱完全一致，进一步说明三元药物共晶在溶液中是稳定的。值得一提是，异烟肼和吡嗪酰胺原料药的溶解度在三种pH条件下均存在很大差异，说明两者的兼容性较差；
而在三元药物共晶溶解过程中，吡嗪酰胺与异烟肼的浓度近似相等，表明三元药物共晶中吡嗪酰胺与异烟肼之间溶解度差异被消除，换言之，形成三元药物共晶提高了两种药物的整体协同性。