一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物

摘要

本发明提供了一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物。具体而言，本发明提供了一种药物组合物，含有(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺或其可药用盐和纤维素醚。本发明的药物组合物具有溶出迅速、稳定性良好的特点。

权利要求

1.一种药物组合物，包含(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐作为活性成分以及至少一种纤维素醚，所述纤维素醚含量基于药物组合物总重量计为1～

10％，所述纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述纤维素醚含量基于药物组合物总重量计选自1.5～5％。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述纤维素醚含量基于药物组合物总重量计选自2～3％。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其置于温度40℃、相对湿度75％的环境下，在开放条件中放置7天，然后采用HPLC法测定降解物的生成，所述降解物的增长不超过0.5％。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其所述降解物的增长不超过0.4％。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其所述降解物的增长不超过0.3％。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其所述降解物的增长不超过0.1％。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含填充剂，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇及预胶化淀粉中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含润滑剂，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅中的一种或多种。

11.一种药物组合物，含有如下以重量计的成分：

1)0.1％～30％的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐；

2)1～10％的羟丙甲基纤维素；

3)40％～95％的填充剂，所述填充剂包含乳糖和微晶纤维素；

4)1％～20％的崩解剂，选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中一种或两种；

5)任选地0.5％～5％的硬脂酸镁。

12.权利要求1至11任一项所述的药物组合物在制备治疗与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，所述疾病为风湿及类风湿性关节炎。

14.制备权利要求1至11任一项所述的药物组合物的方法，包括将活性成分与羟丙基甲基纤维素混合，制粒的步骤。

说明书

一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物。

背景技术

[0002] 关节炎是全世界最常见的慢性疾病，全世界约有3.55亿关节炎患者，其中在中国就占了一亿以上。当前医药市场用于治疗风湿性关节炎的畅销药物多为注射型药物，而常用的口服药物甲氨蝶呤，虽然药效显著，但是具有较大的毒性。由辉瑞公司开发的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)为两面神激酶(JAK)抑制剂。临床试验结果表明，辉瑞tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤，可以有效改善风湿性关节炎患者的各种综合症。基于tofacitinib的结构，已开发出一系列具有体内、外活性，高吸收的JAK激酶抑制剂化合物，WO2013091539公开了一系列新的JAK激酶抑制剂，其中包括下式A所示的化合物，其化学名为(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。WO2014194741进一步公开了该化合物的硫酸氢盐。WO2016054959以及WO2016070697分别公开了该化合物硫酸氢盐的I晶型和II晶型。

[0003]

[0004] 但这些文献均没有公开如何将化合物A或其可药用盐制备成一种稳定的药物组合物。研究发现，由于化合物A本身特有的性质，常规的组合物难以稳定存放，在加速条件下放置，有关物质显著增加。因此，提供一种含有化合物A的稳定药物组合物十分必要。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种溶出迅速药物组合物，并且该药物组合物稳定性良好。

[0006] 本发明提供的药物组合物包括(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其盐，以及纤维素醚。本发明中所述纤维素醚可以选自烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。所述烷基纤维素可以选自甲基纤维素、乙基纤维素等；羟烷基纤维素可以选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；羟烷基烷基纤维素可以选自羟乙基甲基纤维素、羟丙甲基纤维素。在优选的实施方案中，所述纤维素醚为羟丙甲基纤维素，特别优选羟丙甲纤维素E5。

[0007] 由于上述纤维素醚的加入，保证了活性成分的稳定性。本发明惊奇地发现，当采用本领域常规的粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等物质时，本发明中活性成分出现了快速的降解，而加入纤维素醚的组合物则保持稳定。本发明的组合物置于温度40℃、相对湿度75％的环境下，在开放条件中放置7天，然后采用HPLC法测定降解物的生成，所述降解产物的增长不超过0.5％，优选0.4％，更优选0.3％，进一步优选0.2％，最优选不超过0.1％。

[0008] 本发明的纤维素醚只需少量即可达到上述稳定效果。在优选的实施方案中，本发明的纤维素醚含量基于组合物总重量计为0.5～15％，优选1～10％，更优选1.5～5％，最优选2～3％。

[0009] 本发明的活性成分在组合物中的含量可以为0.1％～30％，优选0.5％～20％。在一个具体的单位剂量组合物，所述活性成分的含量为0.35mg～70mg，优选0.5-60mg。

[0010] 本发明的活性成分当以可药用盐形式存在时，可以是(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺与各种有机酸或无机酸所形成的酸加成盐，优选硫酸氢盐。

[0011] 本发明提供的药物组合物还可以含有填充剂、崩解剂及润滑剂中的一种或多种。

[0012] 本发明的组合物中的填充剂可以包括但不限于乳糖、微晶纤维素、甘露醇及预胶化淀粉中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述填充剂的含量可为20％～95％，优选40％～95％，更优选50％～90％。

[0013] 崩解剂可以包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述崩解剂含量可为1％～20％。

[0014] 润滑剂可以包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅中的一种或多种。基于组合物的总重量，润滑剂的含量可为0.5％～5％。

[0015] 在本发明特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物含如下以重量计的成分：

[0016] 1)0.1％～30％的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐；

[0017] 2)1～10％的羟丙甲基纤维素；

[0018] 3)40％～95％的填充剂，所述填充剂包含乳糖和微晶纤维素；

[0019] 4)1％～20％的崩解剂，选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中一种或两种；

[0020] 5)任选地0.5％～5％的硬脂酸镁。

[0021] 将本发明的药物组合物进行溶出测试，根据中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，使用0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质，对于本发明药物组合物的单位剂量，所述溶出介质优选为1000ml，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出，实验测得(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐在60分钟内的溶出度大于92％，优选大于
93％，更优选大于94％，最优选大于95％；更优选所述组合物中活性成分在45分钟内溶出度大于95％。

[0022] 本发明的药物组合物可以采用本领域常见的方法制备，包括将(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐、至少一种纤维素醚以及至少一种药学上可接受的赋形剂混合，制粒。制粒方法例如高剪切湿法制粒或一步制粒方法制备药物组合物颗粒。其后可制成片剂或胶囊剂等口服固体制剂。

[0023] 本发明的药物组合物提高了活性成分的稳定性，并具有很好的溶出效果。且制备方法简单适于工业化生产。

附图说明

[0024] 图1显示实施例1至6的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。

[0025] 图2显示实施例7至9的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。

[0026] 图3显示实施例10至12的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。

具体实施方式

[0027] 通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。

[0028] 下述实施例中以化合物A代替(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐。

[0029] 实施例1至6

[0030] 将化合物A、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠按表1中的比例混合均匀，以4％的羟丙甲纤维素E5水溶液为润湿剂进行湿法制粒，压片，制备片剂。

[0031] 表1

[0032]成分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
化合物A 0.5 15 35 65 50 50
甘露醇 - - - - 274.3 274.1
乳糖 56.20 101.1 85.3 256.8 - -
预胶化淀粉 - - - - - 77.55
微晶纤维素 27.0 50.6 42.6 129.0 137.2 137.0
CCNa 3.6 7.2 10.8 30.0 20.0 20.0
HPMC E5 1.8 4.3 4.5 14.2 13.5 13.9
纯化水 43.2 103.2 108.0 340.8 324.0 333.6
硬脂酸镁 0.9 1.8 1.8 5.0 5.0 5.0
总计 90 180 180 500 500 500

[0033] 单位：mg

[0034] 实施例7至9

[0035] 将化合物A、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮按表2中的比例混合均匀，以4％的羟丙甲纤维素E15水溶液为润湿剂进行湿法制粒，压片，制备片剂。

[0036] 表2

[0037] 成分 实施例7 实施例8 实施例9化合物A 12 20 20
乳糖 104.2 95.4 85.3
微晶纤维素 50.6 47.7 42.6
CMS-Na 7.2 10.8 -
PVPP - - 14.4
HPMC E15 4.2 4.3 4.5
纯化水 100.8 103.2 108.0
硬脂酸镁 1.8 1.8 1.8
总计 180 180 180

[0038] 单位：mg

[0039] 实施例10～12

[0040] 以表3的处方比例，将化合物A、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，分别以10％的聚乙烯吡咯烷酮、10％的淀粉和4％羟丙基甲基纤维素的水溶液为润湿剂，进行湿法制粒，压片，制备实施例10～12的片剂。

[0041] 表3

[0042]成分 实施例10 实施例11 实施例12
化合物A 20 20 20
乳糖 91.86 92.19 95.9
微晶纤维素 46.0 46.0 48.0
交联羧甲基纤维素钠 7.2 7.2 7.2
PVP K30 9.54 - -
淀粉 - 9.21 -
HPMC E5 - - 4.6
纯化水 85.86 82.89 110.4
硬脂酸镁 1.8 1.8 1.8
总计 180 180 180

[0043] 单位：mg

[0044] 实施例13：化合物A的制备

[0045] 取(1.0g，2.4mmol)(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺加入到50ml锥形瓶中，加入12ml二氯甲烷，3ml无水甲醇，室温下搅拌，然后滴加(0.25g，2.5mmol)浓硫酸，悬浊液溶清后，过滤除去不溶物，搅拌6h，无固体析出，加10ml异丙醇冲析，有大量白色固体析出，继续搅拌18h，抽滤，干燥得白色固体1.138g，收率为92.1％。

[0046] 实验例1：溶出实验

[0047] 根据中国药典2010版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对实施例1～12的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。溶出曲线图见图1、图2和图3。溶出度结果见表4、表5和表6。

[0048] 表4实施例1-6中不同处方的溶出度结果

[0049]

[0050] 实施例1-6，片剂溶出迅速且完全；实施例4-5中，即使原料药含量较大，也能保证制备的片剂溶出迅速且完全。

[0051] 表5实施例7-9中不同处方的溶出度结果

[0052]

[0053] 表6实施例10-12中不同处方的溶出度结果

[0054]

[0055] 实施例7～12的结果表明，制备的片剂能保证溶出迅速且完全。

[0056] 实验例2：稳定性研究

[0057] 将实施例9、10、11和实施例12的片剂，置于温度40℃、相对湿度75％的环境下，在开放条件中放置7天，然后采用HPLC法测定降解物的生成。

[0058] 降解物测定结果表明，采用羟丙基甲基纤维素为粘合剂的实施例9和实施例12的片剂，降解物没有增加，而采用聚乙烯吡咯烷酮和淀粉为粘合剂的实施例10和实施例11物明显增加。(见表7)

[0059] 表7

[0060]