一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法

摘要

本发明提供了一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法，其包括如下步骤：1)称取处方量甘露醇，加入＜30℃的注射用水，搅拌至全部溶解；2)称取处方量醋酸格拉替雷，加入＜30℃的注射用水，静置后，搅拌至全部溶解；3)合并步骤1)和步骤2)所得溶液，搅拌均匀，以注射用水定容至足量；4)将步骤3)所得溶液在恒温保护下进行过滤，恒温温度为10℃～22℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm的双层膜，过滤系统的前端压力保持0.60bar～1.30bar。本发明的制备方法获得的醋酸格拉替雷注射液平均摩尔分数、分子量分布的可控性增加，从而对产品质量稳定性达到可控状态。

权利要求

1.一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法，其包括如下步骤：

1)称取处方量甘露醇，加入＜30℃的注射用水，搅拌至全部溶解；

2)称取处方量醋酸格拉替雷，加入＜30℃的注射用水，静置后，搅拌至全部溶解；

3)合并步骤1)和步骤2)所得溶液，搅拌均匀，以注射用水定容至足量；

4)将步骤3)所得溶液在恒温保护下进行过滤，恒温温度为10℃～22℃，过滤系统采用

0.2μm+0.45μm的聚醚砜双层膜，过滤系统的前端压力保持0.60bar～1.30bar。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，醋酸格拉替雷注射液中各组分的处方量为，每1ml注射用水中，醋酸格拉替雷 20mg

甘露醇 40mg。

3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，步骤1)中注射用水用量为总注射用水量的30％-60％，步骤2)注射用水用量为总注射用水里量的60％-30％。

4.根据权利要求3所述的制备方法，步骤1)中注射用水用量为总注射用水量的40％-

50％，步骤2)注射用水用量为总注射用水里量的50％-40％。

5.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，步骤1)和步骤2)的温度维持在20℃-30℃。

6.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中，过滤系统的前端压力保持0.75bar～1.15bar。

7.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中，过滤系统的后端压力维持在

0.02bar～0.07bar。

8.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其中，步骤4)的恒温温度为12℃～17℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，恒温温度为15℃。

10.通过权利要求1-9任一项所述的制备方法制备获得的醋酸格拉替雷注射液。

11.根据权利要求10所述的醋酸格拉替雷注射液，其中，平均摩尔分数稳定区间为谷氨酸0.122～0.160、丙氨酸0.378～0.476、赖氨酸0.080～0.110、酪氨酸0.298～0.378、分子量分布的稳定区间为Mp：6000～9400Da、Mw：7200～9600Da、Mn：4900～6400Da。

说明书

一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物组合物的制备方法，具体涉及一种醋酸格拉替雷的制备方法。

背景技术

[0002] 多发性硬化综合症(Multiple sclerosis，MS)在临床上是能够发生在人体的中枢神经系统中的一种自身型免疫性疾病，以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点，其发病率不仅在欧美等国家属于高发性疾病，而且在我国青壮年人群(尤其是三十岁人群)中也比较常见，该类疾病发病的原因一般与人体自身的免疫调节紊乱相关。

[0003] 醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate，CAS:147245-92-9)是一种合成的肽类化合物，是由以色列药厂TEVA所研发制造的，商品名 于1996年获美国FDA批准用于治疗多发性硬化症。醋酸格拉替雷由以下4种氨基酸L-谷氨酸，L-丙氨酸，L-赖氨酸与L-酪氨酸,平均摩尔分数分别为0.141，0.427，0.095和0.338醋酸盐组成。醋酸格拉替雷平均分子量为5000～9000道尔顿。其分子结构式为：

[0004] (C5H9NO4·C3H7NO2·C6H14N2O2·C9H11NO3)x·xC2H4O2

[0005] 目前醋酸格拉替雷临床上以皮下注射的给药方式应用，其20mg/ml规格的处方信息如下：

[0006] 醋酸格拉替雷 20mg甘露醇 40mg
注射用水 至1ml

[0007] 关于醋酸格拉替雷剂型的制备专利鲜有报道，本实验方案是实验人员在多次实验结果后得出。

[0008] 本发明的目的为增加平均摩尔分数、平均分子量的可控性。进一步得到产品分子量及分子量分布的稳定区间，从而对产品质量稳定性达到可控状态。

发明内容

[0009] 本发明的目的为增加平均摩尔分数、平均分子量的可控性。进一步得到产品分子量及分子量分布的稳定区间，从而对产品质量稳定性达到可控状态。

[0010] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法，其包括如下步骤：

[0011] 1)称取处方量甘露醇，加入＜30℃的注射用水，搅拌至全部溶解；

[0012] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，加入＜30℃的注射用水，静置后，搅拌至全部溶解；

[0013] 3)合并步骤1)和步骤2)所得溶液，搅拌均匀，以注射用水定容至足量；

[0014] 4)将步骤3)所得溶液在恒温保护下进行过滤，恒温温度为10℃～22℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm的双层膜，过滤系统的前端压力保持0.60bar～1.30bar。本发明的双层膜的滤芯(折叠式滤芯)是集预过滤和终过滤为一体，比传统的预过滤与终过滤两个滤器相比，其滤芯容污能力大，前后端压力差稳定，易稳定控制前后端压力。

[0015] 可选地，醋酸格拉替雷注射液中各组分的处方量为，每1ml注射用水中，[0016] 醋酸格拉替雷  20mg

[0017] 甘露醇        40mg。

[0018] 可选地，步骤1)中注射用水用量为总注射用水量的30％-60％(优选为40％-50％)，步骤2)注射用水用量为总注射用水里量的60％-30％(优选为50％-40％)。

[0019] 可选地，步骤1)和步骤2)的温度维持在20℃-30℃。

[0020] 可选地，过滤系统采用0.2μm+0.45μm的聚醚砜双层膜。

[0021] 可选地，过滤系统的前端压力保持0.75bar～1.15bar，

[0022] 优选地，过滤系统的后端压力维持在0.02bar～0.07bar。

[0023] 可选地，步骤4)的恒温温度为为12℃～17℃；优选地，恒温温度为15℃。

[0024] 本发明的另一个方面提供了一种通过前述的制备方法制备获得的醋酸格拉替雷注射液。

[0025] 优选地，所述醋酸格拉替雷注射液平均摩尔分数稳定区间为谷氨酸0.122～0.160、丙氨酸0.378～0.476、赖氨酸0.080～0.110、酪氨酸0.298～0.378、分子量分布的稳定区间为Mp：6000～9400Da、Mw：7200～9600Da、Mn：4900～6400Da。

[0026] 实施方案：

[0027] 醋酸格拉替雷 20g甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0028] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(＜30℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0029] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(＜30℃)加入，静置15-25分钟，搅拌至全部溶解。

[0030] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0031] 4)药液采用恒温保护，维持温度为10～22℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力保持0.75～1.15bar，后端压力维持在0.04～0.07bar。

具体实施方式

[0032] 实施例1

[0033]醋酸格拉替雷 20g
甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0034] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(＜30℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0035] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(＜30℃)加入，静置15分钟，搅拌至全部溶解。

[0036] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0037] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力保持0.77bar，后端压力维持在0.04bar。

[0038] 实验结果

[0039]

[0040]

[0041] 实施例2

[0042] 醋酸格拉替雷 20g甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0043] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(＜30℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0044] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(＜30℃)加入，静置15分钟，搅拌至全部溶解。

[0045] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0046] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力保持0.95bar，后端压力维持在0.04bar。

[0047] 实验结果

[0048]

[0049] 实施例3

[0050]醋酸格拉替雷 20g
甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0051] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(＜30℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0052] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(＜30℃)加入，静置15分钟，搅拌至全部溶解。

[0053] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0054] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力保持1.13bar，后端压力维持在0.04bar。

[0055] 实验结果

[0056]

[0057] 实施例4

[0058] 醋酸格拉替雷 20g甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0059] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(25℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0060] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(25℃)加入，静置15分钟，搅拌至全部溶解。

[0061] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0062] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力保持0.77bar，后端压力维持在0.04bar。

[0063] 实验结果

[0064]

[0065] 实施例5

[0066]醋酸格拉替雷 20g
甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0067] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(25℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0068] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(25℃)加入，静置15分钟，搅拌至全部溶解。

[0069] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0070] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力保持0.95bar，后端压力维持在0.04bar。

[0071] 实验结果

[0072]

[0073]

[0074] 实施例6

[0075]醋酸格拉替雷 20g
甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0076] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(25℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0077] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(25℃)加入，静置15分钟，搅拌至全部溶解。

[0078] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0079] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力保持1.13bar，后端压力维持在0.04bar。

[0080] 实验结果

[0081]

[0082]

[0083] 实施例7

[0084]醋酸格拉替雷 20g
甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0085] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(22℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0086] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(22℃)加入，静置20分钟，搅拌至全部溶解。

[0087] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0088] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力保持0.92bar，后端压力维持在0.05bar。

[0089] 实验结果：

[0090]

[0091]

[0092] 通过实施例1-7的结果可知，本发明的制备方法能够有效地增加平均摩尔分数、平均分子量的可控性，在加速试验中更加稳定。其中步骤1)和步骤2)的温度控制在30℃以下，或者精准控制在25℃度或22℃均取得较好的试验结果。

[0093] 实施例8：对比例

[0094]醋酸格拉替雷 20g
甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0095] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％的注射用水(＜30℃)加入，恒温搅拌至全部溶解。

[0096] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％的注射用水(＜30℃)加入，恒温静置10分钟，搅拌至全部溶解。

[0097] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0098] 4)药液采用恒温保护，维持温度为14℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力1.42bar，后端压力0.02bar。

[0099] 实验结果：

[0100]

[0101] 实施例9：对比例

[0102]

[0103]

[0104] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％的注射用水(＜30℃)加入，恒温搅拌至全部溶解。

[0105] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％的注射用水(＜30℃)加入，静置10分钟，恒温搅拌至全部溶解。

[0106] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0107] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚醚砜双层膜，前端压力0.50bar，后端压力0.02bar。

[0108] 实验结果：

[0109]

[0110] 通过实施例8-9的对比可知，过滤系统的压力对试验结果影响显著，尤其是前端压力，当前端压力超过本发明的范围时，无论是向更大的趋势还是更小的趋势，其可控性均变差。

[0111] 实施例10：对比例

[0112]醋酸格拉替雷 20g
甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0113] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(25℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0114] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(25℃)加入，静置15分钟，搅拌至全部溶解。

[0115] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0116] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，醋酸纤维素膜，前端压力保持0.77bar，后端压力维持在0.04bar。

[0117]

[0118] 实施例11：对比例

[0119] 醋酸格拉替雷 20g甘露醇 40g
注射用水 至1000ml

[0120] 1)称取处方量甘露醇，取总体积50％已放冷的注射用水(25℃)加入，搅拌至全部溶解。

[0121] 2)称取处方量醋酸格拉替雷，取总体积40％已放冷的注射用水(25℃)加入，静置15分钟，搅拌至全部溶解。

[0122] 3)合并1)和2)溶液，搅拌均匀，定容至足量。

[0123] 4)药液采用恒温保护，维持温度为15℃，过滤系统采用0.2μm+0.45μm，聚偏氟乙烯双层膜，前端压力保持0.77bar，后端压力维持在0.04bar。

[0124]

[0125]

[0126] 通过实施例10-11的对比可知，双层膜材质的选择也会影响到试验结果，分子量和杂质的含量在加速试验中稳定性迅速变化。