一种醛油甲醇溶液的制备及提纯方法

摘要

本发明涉及一种医药中间体及其提纯方法，尤其涉及一种醛油甲醇溶液的提纯方法。它以乙烯基乙醚、二甲基甲酰胺、三氯化磷为原料，以煤油为溶剂进行加成反应制备醛油，用无水甲醇进行稀释，用石油醚进行萃取提纯得到医药中间体醛油甲醇溶液，用于化学原料药磺胺嘧啶产品的生产，石油醚、煤油、乙烯基乙醚、无水甲醇分馏回收后套用。本发明的制备方法反应条件温和、产品收率高，醛油甲醇溶液质量好、纯度高，有利于提高化学原料药磺胺嘧啶产品的质量，石油醚、煤油、乙烯基乙醚、无水甲醇回收套用可降低物料消耗，减少后续产品生产的后处理，减少环境污染。

权利要求

1.一种醛油甲醇溶液的制备及提纯方法，其特征在于依次包括步骤：

（1）配料：重量配比乙烯基乙醚：二甲基甲酰胺：三氯化磷：煤油：无水甲醇：石油醚为

1：0.8-1：0.9-1.1：3-5：1.5-3：1-2；

（2）加成反应：将步骤（1）中的煤油加入加成釜中降温至 25-30℃，加入二甲基甲酰胺质 量份的 20-40%快速升温至 40-45℃，加入剩余 60-80%的二甲基甲酰胺，并同时开始滴加三 氯化磷质量份的 30-40%，滴加过程控制温度 30-38℃，在 40-60 分钟内完成，继续同时滴加 剩余 60-70%的三氯化磷和乙烯基乙醚，滴加温度控制 30-35℃，滴加时间 50-

70 分钟，完毕 后保温 45-50℃反应 1-2 小时，生成醛油；

（3）静置、分层、稀释：将加成反应生成的醛油静置，在稀释釜中加入无水甲醇，降温， 将静置完毕的下层醛油加入稀释釜中，直至分层完毕，将上层煤油留置在加成釜中套用，稀 释釜继续搅拌降温；

（4）萃取：向稀释釜中加入石油醚，搅拌混合均匀后，静置分层，将下层的醛油甲醇溶液分层后用于磺胺类产品生产，将上层的石油醚分馏回收套用；

（5）分馏回收：萃取分层后的石油醚中含有煤油、乙烯基乙醚，利用其沸点不同进行分馏 回收；

所述步骤（4）所使用的萃取剂为含 5-6 个碳的石油醚，其沸程为 60-90℃；

其中，所述醛油的分子结构式为

。

2.根据权利要求 1 所述的醛油甲醇溶液的制备及提纯方法，其特征在于：所述步骤（1）按 重量配比乙烯基乙醚：二甲基甲酰胺：三氯化磷：煤油：无水甲醇：石油醚为 1：0.85-

1： 0.9-1.05：3.5-4.5：2-3：1.2-1.6。

3.根据权利要求 1 所述的醛油甲醇溶液的制备及提纯方法，其特征在于：所述步骤（3）中 醛油静置 30-60 分钟，在稀释釜中加入无水甲醇，降温至 0-10℃，分层稀释中控制稀释温度 45-55℃。

4.根据权利要求 3 所述的醛油甲醇溶液的制备及提纯方法，其特征在于：所述步骤（4）中搅拌萃取时间为 30-60 分钟，静置分层时间 1 小时。

5.根据权利要求 4 所述的醛油甲醇溶液的制备及提纯方法，其特征在于：所述步骤（5）将 萃取上层石油醚进行分馏回收套用，根据沸点不同进行分馏，蒸馏温度35-38℃下，蒸馏回收乙烯基乙醚，升温至 65-70℃，蒸馏回收无水甲醇，升温至 90-122℃，蒸馏回收石油醚， 至无馏分馏出为止，剩余部分为煤油。

6.据权利要求5 所述的醛油甲醇溶液的制备及提纯方法，其特征在于：所述步骤（5）中回 收的乙烯基乙醚和煤油用于步骤（2）中进行加成反应，无水甲醇作为稀释溶剂用于步骤（3） 中进行醛油稀释，石油醚作为萃取剂用于步骤（4）中继续套用。

说明书

一种醛油甲醇溶液的制备及提纯方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备及提纯方法，尤其涉及一种醛油甲醇溶液的提纯方法。

背景技术

[0002] 醛油甲醇溶液是一种重要的医药及化工中间体，主要用于生产化学原料药磺胺嘧啶产品的生产，磺胺嘧啶主要应用于脑膜炎球菌所致脑膜炎的预防及治疗，也可用于上呼吸道感染、中耳炎、痛、疖及产褥热疾病的治疗。磺胺类药属广谱抗菌药，但由于目前许多临床常见病原菌对该类药物耐药,故仅用于敏感细菌及其他敏感病原微生物所致的感染。因此，醛油甲醇溶液的制备技术备受关注。

[0003] 目前醛油甲醇溶液加成反应后直接稀释使用，未进行提纯，其中杂质多，在合成磺胺嘧啶产品时因杂质的带入直接影响其产品的质量，并增加磺胺嘧啶产品的生产成本，进而影响其用药的安全。

[0004] CN1034719A（1989-08-16）公开了一种生产磺胺嘧碇的方法，然而该工艺并未涉及具体的提纯方法，且其制备工艺也与本发明有较大差别。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种反应收率提高、反应条件温和的制备方法及提高产品质量的提纯方法。

[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的：

[0007] 一种醛油甲醇溶液的制备及提纯方法，其依次包括步骤：

[0008] （1）配料：重量配比二甲基甲酰胺：三氯化磷：煤油：无水甲醇：石油醚为1：0.85-1：0.9-1.05：3.5-4.5：2-3：1.2-1.6；

[0009] （2）加成反应：将步骤（1）中的煤油加入加成釜中降温至20-30℃，加入二甲基甲酰胺质量份的20-40%升温，加入剩余60-80%的二甲基甲酰胺，并同时开始滴加三氯化磷质量份的30-40%，滴加过程控制温度28-40℃，在35-65分钟内完成，继续滴加剩余60-70%的三氯化磷和乙烯基乙醚，生成醛油；

[0010] （3）静置、分层、稀释：将加成反应生成的醛油静置，在稀释釜中加入无水甲醇，降温，将静置完毕的下层醛油加入稀释釜中，直至分层完毕，将上层煤油留置在加成釜中套用，稀释釜继续搅拌降温；

[0011] （4）萃取：向稀释釜中加入沸程为60-120℃的石油醚，搅拌混合均匀后，静置分层，将下层的醛油甲醇溶液分层后用于磺胺类产品生产，将上层的石油醚分馏回收套用；

[0012] （5）分馏回收：萃取分层后的石油醚中含有煤油、乙烯基乙醚，利用其沸点不同进行分馏回收。

[0013] 本发明的加成反应的化学反应方程式如下：

[0014]

[0015]

[0016]

[0017] 作为优选：所诉步骤（1）按重量配比乙烯基乙醚：二甲基甲酰胺：三氯化磷：煤油：无水甲醇：石油醚为1：0.85-1：0.9-1.05：3.5-4.5：2-3：1.2-1.6。乙烯基乙醚、二甲基甲酰胺和三氯化磷为原料，以煤油为溶剂进行加成反应，特定的配比使得醛油甲醇溶液的产量提高，各原料的利用率提高。

[0018] 作为优选：所述步骤（2）中煤油加入加成釜中降温至25-30℃，加入二甲基甲酰胺质量份的20-40%升温至40-45℃。该温度下，有利于提高反应速率，提高劳动生产率。

[0019] 更优选地，所述步骤（2）中剩余60-80%的二甲基甲酰胺和三氯化磷质量份的30-40%同时滴加，滴加过程温度30-38℃，滴加时间40-60分钟。加入特定量的二甲基甲酰胺在保证安全的条件下，在提高反应速率和劳动生产率的同时减少了副反应。

[0020] 作为优选，所述步骤（2）中剩余60-70%的三氯化磷和乙烯基乙醚同时滴加，滴加温度控制30-35℃，滴加时间50-70分钟，完毕后保温45-50℃反应1-2小时。两次运用双滴加的方法，使得反应速度加快，并且反应副反应减少，副反应产生的杂质相应减少，且转化率明显提高。

[0021] 作为优选，所述步骤（3）中醛油静置30-60分钟，在稀释釜中加入无水甲醇，降温至0-10℃，分层稀释中控制稀释温度45-55℃。该温度有利于醛油和无水甲醇反应得到高产量的醛油甲醇。

[0022] 作为优选，所述步骤（4）所使用的萃取剂为含5-6个碳的石油醚，其沸程为60-90℃，搅拌萃取时间为30-60分钟，静置分层时间1小时。完全的静置分离有利于收集醛油甲醇溶液，缩短萃取分馏的时间，有利于去除煤油、乙烯基乙醚、无水甲醇杂质。

[0023] 作为优选，所述步骤（5）将萃取上层石油醚进行分馏回收套用，根据沸点不同进行分馏，蒸馏温度35-38℃下，蒸馏回收乙烯基乙醚，升温至65-70℃，蒸馏回收无水甲醇，升温至90-122℃，蒸馏回收石油醚，至无馏分馏出为止，剩余部分为煤油。分三段温度提升，根据煤油、乙烯基乙醚、无水甲醇的蒸馏温度，分别蒸馏回收，有利于提高醛油甲醇溶液质量，同时有利于磺胺嘧啶产品的生产，使得磺胺嘧啶产品的质量明显提升

[0024] 更优选地，所述步骤（5）中回收的乙烯基乙醚和煤油用于步骤（2）中进行加成反应，无水甲醇作为稀释溶剂用于步骤（3）中进行醛油稀释，石油醚作为萃取剂用于步骤（4）中继续套用，降低物料消耗，节约成本。

[0025] 本发明具有以下有益效果：

[0026] 乙烯基乙醚、二甲基甲酰胺和三氯化磷为原料，以煤油为溶剂进行加成反应，通过特定的配比、反应加料方法、温度的控制，经无水甲醇进行稀释，石油醚萃取提纯提高了反应收率和得到了高纯度的醛油甲醇溶液。加成反应加入特定量的二甲基甲酰胺在保证安全的条件下，提高反应速率，提高劳动生产率，且反应过程两次运用双滴加的方法，使得反应速度加快，并且反应副反应减少，副反应产生的杂质相应减少，且转化率明显提高。采用石油醚萃取后的醛油甲醇溶液质量明显提高，其中煤油、乙烯基乙醚、无水甲醇杂质被去除，有利于磺胺嘧啶产品的生产，使得磺胺嘧啶产品的质量明显提升。萃取后的石油醚、煤油、乙烯基乙醚、无水甲醇进行分馏回收套用，有利于降低物料消耗，节约成本。

具体实施方式

[0027] 实施例一

[0028] 配料：乙烯基乙醚340kg，二甲基甲酰胺306kg，三氯化磷323kg，煤油1360kg，无水甲醇850kg，石油醚510kg；

[0029] 在3000L的搪玻璃加成反应釜，加入1360kg煤油，开启冷冻水降温至29℃，将91.8kg的二甲基甲酰胺加入加成釜中，料温上升至40℃；加完后继续降温至38℃，开始同时滴加剩余214.2kg的二甲基甲酰胺和96.9kg的三氯化磷，滴加用时45分钟过程物料温度30-
37℃，降温至35℃；然后同时滴加剩余226.1kg的三氯化磷和340kg的乙烯基乙醚，滴加用时
58分钟，滴加过程物料温度32-35℃，滴加完成后继续搅拌10分钟，料液温度34℃，关闭冷冻，将冷冻水排出后用蒸汽升温至46℃，开始保温反应1.5小时，保温期间物料温度45-47℃；然后通入冷却水降温至40℃。

[0030] 停止加成釜搅拌，静置40分钟，静置开始后在稀释釜中加入无水甲醇，开启搅拌用冷冻降温至9℃；然后开加成釜底阀将静置完毕的料液下层醛油分入稀释釜中，此时继续通入冷冻水降温，稀释釜内温度上升至52℃，分层完毕后，加入石油醚后搅拌40分钟，然后将料液抽入分层罐开始静置1小时，然后将下层醛油甲醇溶液分入醛油甲醇溶液接收罐中。

[0031] 将分层罐上层的石油醚层放入分馏釜中，开冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开蒸汽升温至35℃，开始蒸馏乙烯基乙醚，蒸馏15分钟后蒸馏温度上升至38℃，出液管视镜中无馏出，关闭冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开冷凝液去无水甲醇接收罐，继续升温至65℃，开始蒸馏无水甲醇，约20分钟后蒸馏温度上升至70℃，出液管视镜中无馏出，关冷凝液去无水甲醇接收罐，开冷凝液去石油醚接收罐阀门，继续升温至90℃，开始蒸馏回收石油醚，45分钟后蒸馏温度上升至122℃出液管视镜中无馏出，关蒸汽通入冷却水降温至34℃以下。

[0032] 醛油甲醇溶液的得量、收率、质量情况见下表：

[0033]

[0034] 溶剂回收情况见下表：

[0035]

[0036] 实施例二

[0037] 配料：乙烯基乙醚340kg，二甲基甲酰胺340kg，三氯化磷357kg，煤油1530kg，无水甲醇1020kg，石油醚544kg；

[0038] 在3000L的搪玻璃加成反应釜，加入1530kg煤油，开启冷冻水降温至30℃，然后将配方量119kg的二甲基甲酰胺加入加成釜中，料温上升至42℃；加完后继续降温至38℃，开始同时滴加剩余221的二甲基甲酰胺和配方量125kg的三氯化磷，滴加用时50分钟，滴加过程物料温度30-38℃，降温至35℃；然后同时滴加剩余232的三氯化磷和340乙烯基乙醚，滴加用时65分钟，滴加过程物料温度32-34℃，滴加完成后继续搅拌12分钟，料液温度34℃，关闭冷冻，将冷冻水排出后用蒸汽升温至45℃，开始保温反应1.5小时，保温期间物料温度45-48℃；然后通入冷却水降温至40℃。

[0039] 停止加成釜搅拌，静置45分钟，静置开始后在稀释釜中加入无水甲醇，开启搅拌用冷冻降温至8℃；然后开加成釜底阀将静置完毕的料液下层醛油分入稀释釜中，此时继续通入冷冻水降温，稀释釜内温度逐步上升至53℃，分层完毕后，加入石油醚后搅拌50分钟，然后将料液抽入分层罐开始静置1小时，然后将下层醛油甲醇溶液分入醛油甲醇溶液接收罐中。

[0040] 将分层罐上层的石油醚层放入分馏釜中，开冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开蒸汽缓温至35℃，开始蒸馏乙烯基乙醚，蒸馏18分钟后蒸馏温度上升至38℃，出液管视镜中无馏出，关闭冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开冷凝液去无水甲醇接收罐，继续升温至65℃，开始蒸馏无水甲醇，约30分钟后蒸馏温度上升至70℃，出液管视镜中无馏出，关冷凝液去无水甲醇接收罐，开冷凝液去石油醚接收罐阀门，继续升温至90℃，开始蒸馏回收石油醚，52分钟后蒸馏温度上升至122℃出液管视镜中无馏出，关蒸汽通入冷却水降温至34℃以下。

[0041] 醛油甲醇溶液的得量、收率、质量情况见下表：

[0042]

[0043] 溶剂回收情况见下表：

[0044]

[0045] 实施例三

[0046] 配料：乙烯基乙醚340kg，二甲基甲酰胺289kg，三氯化磷306kg，煤油1190kg，无水甲醇680kg，石油醚408kg；

[0047] 在3000L的搪玻璃加成反应釜，加入1190kg煤油，开启冷冻水降温至28℃，然后将115.6kg的二甲基甲酰胺加入加成釜中，料温上升至43℃；加完后继续降温至38℃，开始同时滴加剩余173.4kg的二甲基甲酰胺和122.4kg的三氯化磷，滴加用时40分钟，滴加过程物料温度30-38℃，降温至35℃；然后同时滴加剩余183.6kg三氯化磷和340kg乙烯基乙醚，滴加用时55分钟，滴加过程物料温度32-34℃，滴加完成后继续搅拌10分钟，料液温度34℃，关闭冷冻，将冷冻水排出后用蒸汽升温至45℃，开始保温反应1.5小时，保温期间物料温度45-
48℃；然后通入冷却水降温至40℃。

[0048] 停止加成釜搅拌，静置40分钟，静置开始后在稀释釜中加入无水甲醇，开启搅拌用冷冻降温至7℃；然后开加成釜底阀将静置完毕的料液下层醛油缓慢分入稀释釜中，此时继续通入冷冻水降温，稀释釜内温度上升至53℃，分层完毕后，加入石油醚后搅拌45分钟，然后将料液抽入分层罐开始静置1小时，然后将下层醛油甲醇溶液分入醛油甲醇溶液接收罐中。

[0049] 将分层罐上层的石油醚层放入分馏釜中，开冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开蒸汽升温至35℃，开始蒸馏乙烯基乙醚，蒸馏15分钟后蒸馏温度上升至38℃，出液管视镜中无馏出，关闭冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开冷凝液去无水甲醇接收罐，继续升温至65℃，开始蒸馏无水甲醇，约20分钟后蒸馏温度上升至70℃，出液管视镜中无馏出，关冷凝液去无水甲醇接收罐，开冷凝液去石油醚接收罐阀门，继续升温至90℃，开始蒸馏回收石油醚，40分钟后蒸馏温度上升至122℃出液管视镜中无馏出，关蒸汽通入冷却水降温至34℃以下。

[0050] 醛油甲醇溶液的得量、收率、质量情况见下表：

[0051]

[0052] 溶剂回收情况见下表：

[0053]

[0054] 对比例一

[0055] 配料：乙烯基乙醚340kg，二甲基甲酰胺306kg，三氯化磷323kg，煤油1360kg，无水甲醇850kg，石油醚510kg；

[0056] 在3000L的搪玻璃加成反应釜，加入1360kg煤油，开启冷冻水降温至29℃，将91.8kg的二甲基甲酰胺加入加成釜中，料温上升至40℃；加完后继续降温至38℃，开始同时滴加剩余214.2kg的二甲基甲酰胺和96.9kg的三氯化磷，滴加用时45分钟过程物料温度30-
37℃，降温至35℃；然后同时滴加剩余226.1kg的三氯化磷和340kg的乙烯基乙醚，滴加用时
58分钟，滴加过程物料温度32-35℃，滴加完成后继续搅拌10分钟，料液温度34℃，关闭冷冻，将冷冻水排出后用蒸汽升温至46℃，开始保温反应1.5小时，保温期间物料温度45-47℃；然后通入冷却水降温至40℃。

[0057] 停止加成釜搅拌，静置40分钟，静置开始后在稀释釜中加入无水甲醇稀释。

[0058] 醛油甲醇溶液的得量、收率、质量情况见下表：

[0059]

[0060] 对比例二

[0061] 配料：乙烯基乙醚340kg，二甲基甲酰胺306kg，三氯化磷323kg，煤油1360kg，无水甲醇850kg，石油醚510kg；

[0062] 在3000L的搪玻璃加成反应釜，加入1360kg煤油，开启冷冻水降温至29℃，将二甲基甲酰胺加入加成釜中，料温上升至40℃；加完后继续降温至38℃，开始同时滴加三氯化磷，滴加用时45分钟过程物料温度30-37℃，降温至35℃；然后乙烯基乙醚，滴加用时58分钟，滴加过程物料温度32-35℃，滴加完成后继续搅拌10分钟，料液温度34℃，关闭冷冻，将冷冻水排出后用蒸汽升温至46℃，开始保温反应1.5小时，保温期间物料温度45-47℃；然后通入冷却水降温至40℃。

[0063] 停止加成釜搅拌，静置40分钟，静置开始后在稀释釜中加入无水甲醇，开启搅拌用冷冻降温至9℃；然后开加成釜底阀将静置完毕的料液下层醛油分入稀释釜中，此时继续通入冷冻水降温，稀释釜内温度上升至52℃，分层完毕后，加入石油醚后搅拌40分钟，然后将料液抽入分层罐开始静置1小时，然后将下层醛油甲醇溶液分入醛油甲醇溶液接收罐中。

[0064] 将分层罐上层的石油醚层放入分馏釜中，开冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开蒸汽升温至35℃，开始蒸馏乙烯基乙醚，蒸馏15分钟后蒸馏温度上升至38℃，出液管视镜中无馏出，关闭冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开冷凝液去无水甲醇接收罐，继续升温至65℃，开始蒸馏无水甲醇，约20分钟后蒸馏温度上升至70℃，出液管视镜中无馏出，关冷凝液去无水甲醇接收罐，开冷凝液去石油醚接收罐阀门，继续升温至90℃，开始蒸馏回收石油醚，45分钟后蒸馏温度上升至122℃出液管视镜中无馏出，关蒸汽通入冷却水降温至34℃以下。

[0065] 醛油甲醇溶液的得量、收率、质量情况见下表：

[0066]

[0067] 溶剂回收情况见下表：

[0068]

[0069] 对比例三

[0070] 配料：乙烯基乙醚340kg，二甲基甲酰胺238kg，三氯化磷272kg，煤油680kg，无水甲醇340kg，石油醚170kg；

[0071] 在3000L的搪玻璃加成反应釜，加入1360kg煤油，开启冷冻水降温至29℃，将71.4kg的二甲基甲酰胺加入加成釜中，料温上升至40℃；加完后继续降温至38℃，开始同时滴加剩余166.6kg的二甲基甲酰胺和81.6kg的三氯化磷，滴加用时45分钟过程物料温度30-
37℃，降温至35℃；然后同时滴加剩余190.4kg的三氯化磷和340kg的乙烯基乙醚，滴加用时
58分钟，滴加过程物料温度32-35℃，滴加完成后继续搅拌10分钟，料液温度34℃，关闭冷冻，将冷冻水排出后用蒸汽升温至46℃，开始保温反应1.5小时，保温期间物料温度45-47℃；然后通入冷却水降温至40℃。

[0072] 停止加成釜搅拌，静置40分钟，静置开始后在稀释釜中加入无水甲醇，开启搅拌用冷冻降温至9℃；然后开加成釜底阀将静置完毕的料液下层醛油分入稀释釜中，此时继续通入冷冻水降温，稀释釜内温度上升至52℃，分层完毕后，加入石油醚后搅拌40分钟，然后将料液抽入分层罐开始静置1小时，然后将下层醛油甲醇溶液分入醛油甲醇溶液接收罐中。

[0073] 将分层罐上层的石油醚层放入分馏釜中，开冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开蒸汽升温至35℃，开始蒸馏乙烯基乙醚，蒸馏15分钟后蒸馏温度上升至38℃，出液管视镜中无馏出，关闭冷凝液去乙烯基乙醚接收罐阀门，开冷凝液去无水甲醇接收罐，继续升温至65℃，开始蒸馏无水甲醇，约20分钟后蒸馏温度上升至70℃，出液管视镜中无馏出，关冷凝液去无水甲醇接收罐，开冷凝液去石油醚接收罐阀门，继续升温至90℃，开始蒸馏回收石油醚，45分钟后蒸馏温度上升至122℃出液管视镜中无馏出，关蒸汽通入冷却水降温至34℃以下。

[0074] 醛油甲醇溶液的得量、收率、质量情况见下表：

[0075]

[0076] 溶剂回收情况见下表：

[0077]

[0078] 通过实施例一、二、三可以看出，采用本发明所用的配比，反应加料方法，温度控制及提纯方法得到的醛油甲醇溶液收率可达90%-95%，含量可达60%-65%，纯度可达99.0%-99.5%，溶剂回收回收率分别可达乙烯基乙醚4%-5%，无水甲醇15%-17%，石油醚96%-97%，煤油2%-3%。

[0079] 对比例一中原料配比在本发明范围中，未进行蒸馏提纯，对比例二中原料配比在本发明范围中，在反应过程中未实用双滴定法，有提纯，对比例三中原料配比不在本发明范围内，采用双滴定法且进行提纯，三个对比例得到的醛油甲醇溶液的收率、含量和纯度均比实施例中小，溶液稍浑浊，且溶剂回收情况均比实施例中的回收率小。