一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法

摘要

本发明公开了一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法。以对硝基苯乙烯与苯磺酰肼为原料，蒸馏水为溶剂，在酸性条件下加热，一步反应生成4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷。该方法经一步反应即可得到依来曲普坦的重要中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷，收率达90%以上，纯度达95%以上，该方法原料便宜易得，操作简便，副产物少，易于工业化生产。

权利要求

1.一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，其特征在于，以4-硝基苯乙烯和苯磺酰肼为原料，蒸馏水为溶剂，在60 90 ℃下用酸催化，反应3 6 h，停~ ~止加热，自然冷却后经萃取、旋蒸、分离即可得到4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷，其反应式如下：。

2.根据权利要求1所述的一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，其特征在于，催化剂酸为98%浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸。

3.根据权利要求1所述的一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，其特征在于，4-硝基苯乙烯与苯磺酰肼的物质的量比为原料1:1 5，4-硝基苯乙~烯与酸的物质的量比为1:0.02 0.1。

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4.根据权利要求1所述的一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，其特征在于，分离方法为柱层析和重结晶，柱层析使用硅胶柱，层析液为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=30:1) 的混合溶剂，重结晶所用溶剂为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=10:1) 的混合溶剂。

说明书

一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的

合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的制备方法。

背景技术

[0002] 依来曲普坦，化学名称为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚，适用于成人有或无先兆的偏头痛的急性治疗，具有很好的市场应用前景。其中4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷是制备依来曲普坦重要的中间体，研究4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，对依来曲普坦的研究具有重要的意义。

[0003] Christopher P. 等 (Organic Process Research& Development, 2011, 15:98-103. ) 报道了一种以对苯磺酰基-乙基-苯肼和3-(N-甲基-吡咯-2-基)-1-丙醛反应合成依来曲普坦的方法，其合成路线如下。本方法使用价格昂贵的苯基乙烯基砜和卤代烃反应构建苯磺酰基乙苯结构。需要使用钯催化剂和磷配体及碱作用得到Heck偶联产物，再经还原反应得到磺酰基乙苯结构。

[0004] 专利CN103408534A中公开了另外一种依来曲普坦的制备方法，其合成路线如下。以苯磺酰基乙烯和5-溴吲哚为原料得到中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，后者再和N-CBZ-脯氨酰氯发生傅克酰化反应得到3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚，然后再经还原得到依来曲普坦。

[0005] 以上两种制备方法存在一些缺点，第一种制备方法中，使用强还原剂四氢铝锂，会产生大量的还原脱溴副产物，此外，中间体N-取代醛类化合物难以获得，使得制备成本变高。第二种合成工艺使用了价格昂贵的苯磺酰基乙烯，造成了原料成本的高昂。

[0006] 本发明是以对硝基苯乙烯与苯磺酰肼为原料制备4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷，在酸催化下经一步反应即可得到4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷。原料成本低，操作简单，不需任何重金属和配体等助剂，更易于工业化生产。

发明内容

[0007] 1. 一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，以4-硝基苯乙烯和苯磺酰肼为原料，蒸馏水为溶剂，在酸催化下加热反应，反应一定时间，停止加热，自然冷却后经萃取、分离即得到4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷，其反应式如下。

[0008] 2、一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，催化剂酸为98%浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸，60 90 ℃下反应3 6 h，优选为70 80 ℃下反应4 6 h。~ ~ ~ ~

[0009] 3、一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，4-硝基苯乙烯与苯磺酰肼的物质的量比为1:1 5，优选为1:3 4，4-硝基苯乙烯与酸的物质的量比~ ~为1:0.02 0.1，优选为1:0.05 0.08。
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[0010] 4、一种依来曲普坦中间体4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷的合成方法，停止加热、自然冷却，使用乙酸乙酯萃取和旋蒸后，经柱层析和重结晶分离，柱层析使用硅胶柱，层析液为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=30:1) 的混合溶剂，重结晶所用溶剂为正己烷：乙酸乙酯(v/v=10:1) 的混合溶剂。

具体实施方式

[0011] 1实施例一：在10mL的玻璃密封管中加入苯磺酰肼0.086g (0.50mmol)，对硝基苯乙烯0.298g (2.00mmol)，再滴加1mL水，98%浓硫酸0.0029g (0.03mmol)，在80 ℃的条件下磁子搅拌反应5 h。停止加热、自然冷却，用乙酸乙酯萃取、旋蒸，然后使用硅胶柱分离，层析液为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=30:1) 的混合溶剂，重结晶使用正己烷：乙酸乙酯(v/v=10:1)的混合溶剂，得4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷0.132g，收率为90.7%，纯度95.6%。

[0012] 2 实施例二：在10mL的玻璃密封管中加入苯磺酰肼0.086g (0.50mmol)，对硝基苯乙烯0.298g (2.00mmol)，再滴加1mL水，浓盐酸0.0029g (0.03mmol)，在80℃的条件下磁子搅拌反应5 h。停止加热、自然冷却，用乙酸乙酯萃取、旋蒸，然后使用硅胶柱分离，层析液为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=30:1) 的混合溶剂，重结晶使用正己烷：乙酸乙酯 (v/v=10:1) 的混合溶剂，得4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷0.238g，收率为60.2%，纯度83.2%。

[0013] 3 实施例三：在10mL的玻璃密封管中加入苯磺酰肼0.086g (0.50mmol)，对硝基苯乙烯0.298g (2.00mmol)，再滴加1mL水，氢溴酸0.0029g (0.03mmol)，在80 ℃的条件下磁子搅拌反应5 h。停止加热、自然冷却，用乙酸乙酯萃取、旋蒸，然后使用硅胶柱分离，层析液为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=30:1) 的混合溶剂，重结晶使用正己烷：乙酸乙酯 (v/v=10:1) 的混合溶剂，得4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷0.182g，收率为78.7%，纯度85.8%。

[0014] 4 实施例四：在10mL的玻璃密封管中加入苯磺酰肼0.086g (0.50mmol)，对硝基苯乙烯0.298g (2.00mmol)，再滴加1mL水，98%浓硫酸0.0029g (0.03mmol)，在70 ℃的条件下磁子搅拌反应6 h。停止加热、自然冷却，用乙酸乙酯萃取、旋蒸，然后使用硅胶柱分离，层析液为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=30:1) 的混合溶剂，重结晶使用正己烷：乙酸乙酯 (v/v=10:1) 的混合溶剂，得4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷0.125g，收率为85.9%，纯度93.8%。

[0015] 5 实施例五：在10mL的玻璃密封管中加入苯磺酰肼0.086g (0.50mmol)，对硝基苯乙烯0.224g (1.50mmol)，再滴加1mL水，98%浓硫酸0.0029g (0.03mmol)，在80 ℃的条件下磁子搅拌反应5 h。停止加热、自然冷却，用乙酸乙酯萃取、旋蒸，然后使用硅胶柱分离，层析液为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=30:1) 的混合溶剂，重结晶使用正己烷：乙酸乙酯 (v/v=10:1) 的混合溶剂，得4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷0.109g，收率为75.5%，纯度94.2%。

[0016] 6 实施例六：在10mL的玻璃密封管中加入苯磺酰肼0.086g (0.50mmol)，对硝基苯乙烯0.298g (2.00mmol)，再滴加1mL水，98%浓硫酸0.0039g (0.04mmol)，在80 ℃的条件下磁子搅拌反应5 h。停止加热、自然冷却，用乙酸乙酯萃取、旋蒸，然后使用硅胶柱分离，层析液为正己烷：乙酸乙酯 (v/v=30:1) 的混合溶剂，重结晶使用正己烷：乙酸乙酯 (v/v=10:1) 的混合溶剂，得4-硝基苯基-2-(4-苯磺酰肼)乙烷0.114g，收率为78.2%，纯度89.2%。

[0017] 上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。