一种吡嗪酰胺与槲皮素的共晶及其制备方法

摘要

一种吡嗪酰胺与槲皮素的共晶及其制备方法，本发明涉及药物共晶领域。该药物共晶的组成为[C5H5N3O·C15H10O7·H2O]，通过一个吡嗪酰胺分子、一个槲皮素分子、一个水分子形成基本结构单元。该药物共晶为单斜晶系，空间群为P21/n。以吡嗪酰胺原料药、槲皮素为原料，分别采用降温法和溶剂挥发法制备此药物共晶。本发明所述的药物共晶改善了槲皮素的溶解性，有利于发挥槲皮素对吡嗪酰胺肝毒性的抑制作用。该药物共晶在室温条件下长时间放置仍能保持其晶体的骨架结构，无任何变质现象。

权利要求

1.一种吡嗪酰胺与槲皮素的药物共晶，其PXRD特征衍射峰出现在7.422°±0.2、

11.702°±0.2、13.362°±0.2、15.901°±0.2、17.799°±0.2、21.183°±0.2、23.042°±

0.2、23.402°±0.2、26.703°±0.2、26.978°±0.2处。

2.如权利要求1所述的吡嗪酰胺-槲皮素的药物共晶，其特征在于该共晶的结构式为[C5H5N3O·C15H10O7·H2O]，通过一个吡嗪酰胺分子、一个槲皮素分子、一个水分子形成基本结构单元。

3.如权利要求1所述的吡嗪酰胺-槲皮素的药物共晶，其特征在于该吡嗪酰胺-槲皮素共晶为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a = 8.56 8.96Å、b = 23.59 23.99 Å、c = ~ ~

9.81 10.21 Å，α= 90°，β= 114.36 114.76°，γ= 90°。

~ ~

4.如权利要求1所述的吡嗪酰胺-槲皮素药物共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：将吡嗪酰胺原料药与槲皮素混合，加入乙醇溶液，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到吡嗪酰胺-槲皮素药物共晶。

5.如权利要求1所述的吡嗪酰胺-槲皮素药物共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为1:1将吡嗪酰胺原料药与槲皮素混合，加入到60 ℃的乙醇溶液中，搅拌1 2 ~h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，收集固相物得到吡嗪酰胺-槲皮素药物共晶。

6.根据权利要求5所述的吡嗪酰胺-槲皮素药物共晶的制备方法，其特征在于体系中混合物粉末与乙醇的固液比为100 mg : (10 15) mL。

~

7.如权利要求1所述的吡嗪酰胺-槲皮素药物共晶的制备方法，其特征在于这种共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为1:1将吡嗪酰胺原料药、槲皮素置于烧杯中，向混合物粉末加入乙醇，搅拌1

2 h后过滤，将滤液放置3 7天后收集固相物，得到吡嗪酰胺-槲皮素药物共晶。

~ ~

8.根据权利要求7所述的药物共晶的制备方法，其特征在于体系中混合物粉末与乙醇的固液比为100 mg : (20 30) mL，放置4天后收集固相物。

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说明书

一种吡嗪酰胺与槲皮素的共晶及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物共晶领域，具体涉及一种吡嗪酰胺与槲皮素的药物共晶及其制备方法。

背景技术

[0002] 药物共晶是根据晶体工程学原理，将药物活性成分与生理可接受的共晶前驱体，以氢键等非共价键形式按一定化学计量比结合在同一晶格中所形成的共晶体。药物共晶可以在不改变药物共价结构的同时，对药物活性成分的理化性质产生巨大影响，从而提高药物的生物利用度，增强药物疗效，降低药物毒副作用。自2013年美国食品及药品管理局颁布药物共晶分类指导原则以来，已有多种共晶药物上市，药物共晶独特的开发优势和商业价值越来越引起国际学术界和产业界关注。

[0003] 吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)为无色结晶或白色结晶性粉末，分子式为C5H5N3O，是一种一线抗结核药物。吡嗪酰胺具有口服吸收快、疗效显著等优势，用于治疗各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠结核等。然而，吡嗪酰胺在治疗过程中具有明显的肝毒性，会导致肝脏脂质过氧化从而造成肝损伤，加之结核病治疗周期长期、用药量大，其严重的毒副作用对患者的治疗及康复造成危害。如何降低吡嗪酰胺的肝毒性，开发具有肝保护作用的抗结核制剂已成为药学界研究的热点。

[0004] 槲皮素(quercetin, QUE)又名栎精、槲皮黄素，化学名为3,3',4',5,7-五羟基黄酮，是一种多酚黄酮类抗氧化物，广泛存在于植物的花、叶、果实中。槲皮素具有良好的抗氧化作用，能降低由服用吡嗪酰胺所造成的过氧化损伤，抑制吡嗪酰胺的肝毒性。然而槲皮素不溶于水，导致生物利用度极低，限制了其临床应用。本发明基于超分子化学原理，通过晶体工程学技术将吡嗪酰胺与槲皮素共结晶，利用吡嗪酰胺水溶性远好于槲皮素这一特点，通过吡嗪酰胺改善槲皮素溶解性质，提高槲皮素生物利用度，有利于发挥使槲皮素的保肝作用，更有效地抑制吡嗪酰胺造成的肝损伤。通过槲皮素与吡嗪酰胺之间的优势互补，制备吡嗪酰胺-槲皮素抗结核药物共晶，为开发具有肝保护作用的抗结核共晶型复方制剂奠定基础。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种吡嗪酰胺与槲皮素的共晶及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶解性进行测试。

[0006] 本发明吡嗪酰胺-槲皮素共晶的结构式为[C5H5N3O·C15H10O7·H2O]，通过一个吡嗪酰胺分子、一个槲皮素分子、一个水分子形成基本结构单元。该吡嗪酰胺-槲皮素共晶为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a = 8.56~8.96 Å、b = 23.59~23.99 Å、c = 9.81~10.21 Å，α = 90°，β = 114.36 114.76°，γ = 90°。其PXRD特征衍射峰出现在7.422°±~
0.2、11.702°±0.2、13.362°±0.2、15.901°±0.2、17.799°±0.2、21.183°±0.2、23.042°±0.2、23.402°±0.2、26.703°±0.2、26.978°±0.2处。或者其PXRD特征衍射峰出现在
7.422°±0.1、11.702°±0.1、13.362°±0.1、15.901°±0.1、17.799°±0.1、21.183°±0.1、
23.042°±0.1、23.402°±0.1、26.703°±0.1、26.978°±0.1处。或者其PXRD特征衍射峰出现在7.422°、11.702°、13.362°、15.901°、17.799°、21.183°、23.042°、23.402°、26.703°、
26.978°处。

[0007] 本发明吡嗪酰胺-槲皮素共晶的制备方法按以下步骤实现：将吡嗪酰胺原料药与槲皮素混合，加入乙醇溶液，搅拌后过滤，滤液静置有固相物析出，收集固相物得到吡嗪酰胺-槲皮素药物共晶。

[0008] 进一步地，本发明吡嗪酰胺-槲皮素共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为1:1将吡嗪酰胺原料药与槲皮素混合，加入到60 ℃的乙醇溶液中，搅拌1 2 ~
h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到吡嗪酰胺-槲皮素共晶。

[0009] 本发明吡嗪酰胺-槲皮素共晶的制备方法按以下步骤实现：按摩尔比为1:1将吡嗪酰胺原料药与槲皮素置于烧瓶中，加入乙醇使混合物粉末完全溶解，搅拌1 2 h后过滤，将滤液放置3 7天后收集固相物，得到吡嗪酰胺-槲皮素共晶。
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[0010] 本发明涉及吡嗪酰胺-槲皮素共晶的制备方法，选用吡嗪酰胺原料药、槲皮素作为起始组分，采用降温法和溶剂挥发法制备高纯度的共晶，并对共晶样品进行了X-射线单晶衍射，TG、DSC、PXRD等相关表征及溶出速率测定。结果表明，该吡嗪酰胺-槲皮素共晶的结构式为[C5H5N3O·C15H10O7·H2O]，所制备的药物共晶拥有很高的纯度及结晶度，可保持长期稳定不变质，并且该吡嗪酰胺-槲皮素共晶具有较大的溶出速率。

[0011] 本发明采用降温法和溶剂挥发法制备了吡嗪酰胺-槲皮素共晶。该共晶所用制备方法工艺简单，收率及纯度较高，成本低廉, 适用于大规模生产。

附图说明

[0012] 图1为本发明吡嗪酰胺-槲皮素共晶的分子结构图。

[0013] 图2为本发明吡嗪酰胺-槲皮素共晶的氢键连接方式图。

[0014] 图3为吡嗪酰胺原料药、槲皮素与实施例一得到的吡嗪酰胺-槲皮素共晶的PXRD谱图对比。

[0015] 图4为软件模拟PXRD谱图与实施例一得到的吡嗪酰胺-槲皮素共晶的PXRD谱图对比。

[0016] 图5为实施例得到的吡嗪酰胺-槲皮素共晶的TG-DSC曲线。

[0017] 图6为吡嗪酰胺-槲皮素共晶与槲皮素、吡嗪酰胺原料药在缓冲液中的溶出速率的比较。

具体实施方式

[0018] 具体实施方式一：本实施方式吡嗪酰胺-槲皮素共晶的结构式为[C5H5N3O·C15H10O7·H2O]，通过一个吡嗪酰胺分子、一个槲皮素分子、一个水分子形成基本结构单元。该吡嗪酰胺-槲皮素共晶为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a = 8.759 Å、b = 
23.793 Å、c = 10.012 Å，α = 90°，β = 114.56°，γ = 90°。其PXRD特征衍射峰出现在
7.422°、11.702°、13.362°、15.901°、17.799°、21.183°、23.042°、23.402°、26.703°、
26.978°处。

[0019] 本实施方式所述的吡嗪酰胺-槲皮素共晶由一个吡嗪酰胺分子、一个槲皮素分子和一个水分子通过氢键等超分子作用结合在一起。如图2所示，该共晶中吡嗪酰胺分子之间通过酰胺-酰胺合成子形成氢键二聚体；四个槲皮素分子与两个水分子通过氢键连接构成环状结构，吡嗪酰胺二聚体位于环状结构的孔洞中，通过O-H…O氢键与环状结构相连。

[0020] 具体实施方式二：本实施方式吡嗪酰胺-槲皮素共晶的制备方法按以下步骤实施：按摩尔比为1:1将吡嗪酰胺原料药、槲皮素混合，加入到60 ℃的乙醇溶液中，搅拌1 2 ~
h后趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，得到吡嗪酰胺-槲皮素共晶。

[0021] 具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是体系中混合物粉末与乙醇的固液比为100 mg : (10 15) mL。其它步骤及参数与具体实施方式二相同。~

[0022] 具体实施方式四：本实施方式吡嗪酰胺-槲皮素共晶的制备方法按以下步骤实施：按摩尔比为1:1将吡嗪酰胺原料药和槲皮素置于烧杯中，向混合物粉末中加入乙醇，搅拌1 2 h后过滤，将滤液放置3 7天后收集固相物，得到吡嗪酰胺-槲皮素共晶。
~ ~

[0023] 本实施方式与具体实施方式二制备了一种具有良好化学稳定性、高纯度、高收率的吡嗪酰胺-槲皮素共晶。

[0024] 具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式四不同的是将反应体系放置4天后收集固相物。其它步骤及参数与具体实施方式四相同。

[0025] 具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式四不同的是体系中混合物粉末与乙醇的固液比为100 mg : (20 30) mL。其它步骤及参数与具体实施方式四相同。~

[0026] 实施例一：本实施例吡嗪酰胺-槲皮素共晶的制备方法按以下步骤实施：按摩尔比为1:1将12.3 mg吡嗪酰胺原料药、33.8 mg槲皮素，加入到60 ℃的8 mL乙醇溶液中，搅拌1 h后，趁热过滤，滤液静置冷却到室温后有固相物析出，收集固相物，得到吡嗪酰胺-槲皮素共晶。

[0027] 本实施例采用降温法制备吡嗪酰胺-槲皮素共晶，其分子式为[C5H5N3O·C15H10O7·H2O]，具有良好的化学稳定性，在室温条件下长期放置能保持其晶体的骨架结构，且无任何变质现象。

[0028] 实施例二：本实施例吡嗪酰胺-槲皮素共晶的制备方法按以下步骤实施：按摩尔比为1:1将12.3 mg吡嗪酰胺原料药、33.8 mg槲皮素加入14 mL乙醇，室温搅拌2 h后过滤，将滤液放置4天后收集固相物，得到吡嗪酰胺-槲皮素共晶。

[0029] 本实施例采用溶剂挥发法制备的吡嗪酰胺-槲皮素共晶为无色棱柱状晶体，其化学式为C20H17N3O9，收率为93％。

[0030] 吡嗪酰胺-槲皮素共晶的纯度测定：对实施例一降温法得到的粉末样品进行了PXRD衍射实验。PXRD衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40 kV，管电流10 mA，扫描速度为2  °/min。如图4所示，通过对所得的吡嗪酰胺-槲皮素共晶与原料物质相比较可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了新的物相；同时，对溶剂挥发法得到的单晶体进行了X-射线单晶衍射测定。采用美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪上，在293 K温度下，通过石墨单色器单色化的Mo-Kα射线扫描，方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40 mA和50 kV。

[0031] 为了进一步确定降温法得到的吡嗪酰胺-槲皮素共晶样品的物相及纯度，本实施例测定了所得吡嗪酰胺-槲皮素共晶样品的PXRD谱图，并与利用X-射线单晶衍射实验得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出的吡嗪酰胺-槲皮素共晶的理论谱图相比较。如图4所示其PXRD特征衍射峰出现在7.422°、11.702°、13.362°、15.901°、17.799°、21.183°、23.042°、23.402°、26.703°、26.978°处，粉末衍射峰锐利且与吡嗪酰胺-槲皮素共晶样品的理论谱图衍射峰相吻合，说明所制得的吡嗪酰胺-槲皮素共晶具有很高的结晶度和纯度。在此基础上，使用Netzsch STA 409PC同步热分析仪，对实施例一所得的吡嗪酰胺-槲皮素共晶进行热分析，其热重-差示扫描量热(TG-DSC)如图5所示。从图中可以看出，所得的共晶为均一物相，具有固定熔点273 ℃。

[0032] 吡嗪酰胺-槲皮素共晶的固有溶出速率(IDR)测定：通过Rotating disk方法在pH = 7.4磷酸盐缓冲介质中分别测定了吡嗪酰胺-槲皮素共晶样品、吡嗪酰胺原料药以及槲皮素的IDR，结果见附图6。从该图可以看出，吡嗪酰胺-槲皮素共晶的IDR高于槲皮素，表明本发明药物共晶可改善槲皮素的溶解性质，研究结果为提高槲皮素的生物利用度，充分发挥槲皮素对吡嗪酰胺肝毒性的抑制作用提供了科学依据。