一种依帕司他晶型B的工业化制备方法

摘要

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种依帕司他晶型B的工业化制备方法。本发明在0-30℃条件下，将依帕司他溶解于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂的溶液中结晶，得到依帕司他晶型B产品。本发明中采用的混合溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂，混合溶剂的选择有利于降低使用的溶媒体积，从文献报道中需要75倍的溶媒体积降低至约14倍体积，即混合溶媒与依帕司他的体积质量比优选为14.5ml/mg，这样的好处是产品得率高，适合工业化生产。

权利要求

1.一种依帕司他晶型B的工业化制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：在0-30℃条件下，将依帕司他溶解于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂的溶液中结晶，得到依帕司他晶型B产品。

2.根据权利要求1所述的一种依帕司他晶型B的工业化制备方法，其特征在于所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中四氢呋喃和甲醇的体积比为1:(0.45～1.0)，优选1:0.45。

3.根据权利要求1所述的一种依帕司他晶型B的工业化制备方法，其特征在于所述混合溶剂与依帕司他的体积质量比为(14.0～20.0)ml/mg，优选14.5ml/mg。

说明书

一种依帕司他晶型B的工业化制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种依帕司他晶型B的工业化制备方法。

背景技术

[0002] 依帕司他(结构式(Ⅰ)，英文名为：Epalrestat，化学名为：((E,E)-5-(2-甲基-3-苯基-2-亚丙烯基)-4-氧代-2-硫酮-3-噻唑烷乙酸，是一种醛糖还原酶抑制药，以可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用，已知山梨醇能影响神经细胞功能，它在神经元内蓄积会引起糖尿病性支配感觉运动的外周神经病症状。

[0003]

[0004] 依帕司他的疗效已经得到了大量的研究和关注，但是药物的固体形态对药物的药理学特征是极其重要的，药物的每个固体形式可以有不同的固态特性(物理和化学)，而这些具体的固体形式例如化合物的共晶体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物等表现的物理特定差异就可能影响药物的参数，如对于药物的稳定性、溶解度和溶出速率等方面，都可能会是确定药物生物利用度的重要性因素。

[0005] 依帕司他化合物本身的水溶性较差，其溶解度和溶出速率验证影响药物的生物利用度，因此研究依帕司他的晶型对依帕司他的药理学特性是极其重要的。

[0006] 对于依帕司他的制备方法和药理活性已经有大量的描述，如在美国专利文献(公开号：US4831045A)也已经有描述。但是，对于依帕司他多晶型的报道却很少。如日本专利文献(JP2005298424A)公开了上市药物晶型B报道，但其晶型B的制备方法采用的是用75倍体积的甲醇进行的精制成晶，工业化生产的效率和得率都非常低，该专利文献报道的晶型B的制备方法无法满足工业化生产的需求，产品的得率太低。

发明内容

[0007] 针对现有技术存在的问题，本发明提供一种依帕司他晶型B的工业化制备方法，目的是提高依帕司他晶型B的产率，满足工业化生产需求。

[0008] 一种式(Ⅰ)所示的依帕司他晶型B：

[0009]

[0010] 其工业化制备方法按照以下步骤进行：

[0011] 在0-30℃条件下，将依帕司他溶解于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂的溶液中结晶，得到依帕司他晶型B产品。

[0012] 其中，所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中四氢呋喃和甲醇的体积比为1:(0.45～1.0)，优选1:0.45。

[0013] 所述混合溶剂与依帕司他的体积质量比为(14.0～20.0)ml/mg，优选14.5ml/mg。

[0014] 所述的依帕司他是精品或粗品。

[0015] 与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：与现有技术相比，本发明中采用的混合溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂，混合溶剂的选择有利于降低使用的溶媒体积，从文献报道中需要75倍的溶媒体积降低至约14倍体积，即混合溶媒与依帕司他的体积质量比优选为14.5ml/mg，这样的好处是产品得率高，适合工业化生产。

附图说明

[0016] 图1是本发明依帕司他晶型B的X-射线粉末衍射谱图。具体实施方案

[0017] 下面结合实例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

[0018] 实施例1：

[0019] 称取250Kg依帕司他粗品，加入到2500L甲醇和1125L四氢呋喃混合溶液中，回流溶清，缓慢降温至0-30℃并搅拌析晶，过滤烘干得到203Kg固体，收率81.2％，经X-射线衍射仪测定为依帕司他晶型B，如图1所示。

[0020] 实施例2：

[0021] 称取250Kg依帕司他粗品，加入到1350L甲醇和1350L四氢呋喃混合溶液中，回流溶清，缓慢降温至0-30℃并搅拌析晶，过滤烘干得到185Kg固体，收率74％，经X-射线衍射仪测定为依帕司他晶型B。

[0022] 实施例3：

[0023] 称取250g依帕司他粗品，加入到2.5L甲醇和5L丙酮混合溶液中，回流溶清，缓慢降温至0-30℃并搅拌析晶，过滤烘干得到167g固体，收率66.8％，经X-射线衍射仪测定为依帕司他晶型B。

[0024] 实施例4：

[0025] 本实施例对甲醇和四氢呋喃的混合溶媒进行了详细的研究，将5.0g依帕司他粗品，加入到不同溶剂比例和体积的甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，回流溶解，缓慢降温至0-30℃并搅拌析晶，过滤烘干得到固体，计算收率并送样检测晶型，如表1所示，结果显示，甲醇与四氢呋喃的体积比为1:0.45，混合溶媒与依帕司他的体积质量比为14.5ml/mg时，依帕司他晶型B的收率最高。

[0026] 表1甲醇与四氢呋喃作重结晶溶剂的晶型研究

[0027]

[0028] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。