维帕他韦中间体的制备方法

摘要

本发明提出了一种维帕他韦中间体的制备方法，以邻甲苯胺为起始原料，经氨基乙酰化保护，付克酰基化，脱氨基保护，重氮化，溴代制得3-溴甲基-4-溴苯乙酮，然后与7-羟基-1-四氢萘酮烷基化，分子内偶联，溴代制得9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。该方法制备得到的维帕他韦中间体收率高纯度高，成本低易于规模化生产。

权利要求

1.一种维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)以邻甲苯胺为起始原料经氨基乙酰化得到2-甲基乙酰苯胺，然后进行付克酰基化得到3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮，再进行脱氨基保护得到3-甲基-4-氨基苯乙酮，然后进行重氮与溴代反应得到3-甲基-4-溴苯乙酮；

2)将3-甲基-4-溴苯乙酮在引发剂的存在的条件下与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到3-溴甲基-4-溴苯乙酮；

3)将3-溴甲基-4-溴苯乙酮与7-羟基萘满酮溶于有机溶剂中，在碳酸钾的催化作用下得到7-(2-溴-5-乙酰基)苄氧基萘满酮；

4)将7-(2-溴-5-乙酰基)苄氧基萘满酮经分子内偶联得到3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮；

5)3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮再与Py·HBr3反应得到帕他韦关键中间体，即9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。

2.根据权利要求1所述的维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的氨基乙酰化具体为：邻甲苯胺溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐得到2-甲基乙酰苯胺。

3.根据权利要求1所述的维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中付克酰基化具体为：2-甲基乙酰苯胺与乙酸酐溶于乙酸乙酯中，通过无水三氯化铝催化得到3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮。

4.根据权利要求1所述的维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中脱氨基保护具体为：3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮在2～3mol/L稀盐酸条件下水解脱乙酰基保护得到3-甲基-4-氨基苯乙酮。

5.根据权利要求1所述的维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中重氮与溴代反应具体为：3-甲基-4-氨基苯乙酮在亚硝酸钠、盐酸及溴化亚铜存在的条件下得到

3-甲基-4-溴苯乙酮。

6.根据权利要求1所述的维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的引发剂为过氧化二苯甲酰。

7.根据权利要求1所述的维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的有机溶剂为乙腈与甲苯的混合物。

8.根据权利要求1所述的维帕他韦中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的分子内偶联具体为：7-(2-溴-5-乙酰基)苄氧基萘满酮在Pd(OAc)2、P(Ph)3及碳酸钾存在的条件下得到3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮。

说明书

维帕他韦中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于维帕他韦制备技术领域，具体涉及维帕他韦中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 丙型肝炎病毒(hepatitis virus C，HCV)感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前，全世界丙型肝炎感染率为3％。由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒感染者，每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS：1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。

[0003] 9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮作为维帕他韦的关键中间体，其合成方案主要有以下三种合成方法：方案一、以2-溴-5-氯苄溴与7-羟基萘满酮为起始原料，经烷基化，分子内碳氢活化关环，偶联，与溴水反应，氧化，溴代制得。该反应路线长，用到两次钯试剂等，成本高。如专利：PCT Int.Appl.,2013075029，U.S.Pat.Appl.Publ.,20130164260，PCT Int.Appl.,2014100500。方案二、以2-溴-5-氯苄溴与7-羟基萘满酮为起始原料，经烷基化，分子内碳氢活化，与三甲基硅基乙炔偶联，水解，溴代制得。该路线原料价格昂贵，成本高。如：U.S.,20159051340。方案三、以2-溴-5-碘苄醇为起始原料，经羟基保护，乙酰化，羟基脱保护，卤代，与7-羟基萘满酮经烷基化，分子内碳氢活化，溴代制得。该路线起始原料价格贵，路线长，成本高。如：PCT  Int.Appl.,2015191437。

[0004] 方案一的技术路线：

[0005]

[0006] 方案二的技术路线：

[0007]

[0008] 方案三的技术路线：

[0009]

发明内容

[0010] 本发明提出一种维帕他韦中间体的制备方法，该方法制备得到的维帕他韦中间体收率高纯度高，成本低易于规模化生产。

[0011] 本发明的技术方案是这样实现的：

[0012] 一种维帕他韦中间体的制备方法，包括以下步骤：

[0013] 1)以邻甲苯胺为起始原料经氨基乙酰化得到2-甲基乙酰苯胺，然后进行付克酰基化得到3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮，再进行脱氨基保护得到3-甲基-4-氨基苯乙酮，然后进行重氮与溴代反应得到3-甲基-4-溴苯乙酮；

[0014] 2)将3-甲基-4-溴苯乙酮在引发剂的存在的条件下与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到3-溴甲基-4-溴苯乙酮；

[0015] 3)将3-溴甲基-4-溴苯乙酮与7-羟基萘满酮溶于有机溶剂中，在碳酸钾的催化作用下得到7-(2-溴-5-乙酰基)苄氧基萘满酮；

[0016] 4)将7-(2-溴-5-乙酰基)苄氧基萘满酮经分子内偶联得到3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮；

[0017] 5)3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮再与Py·HBr3反应得到帕他韦关键中间体，即9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。

[0018] 优选地，所述步骤1)中的氨基乙酰化具体为：邻甲苯胺溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐得到2-甲基乙酰苯胺。

[0019] 优选地，所述步骤1)中付克酰基化具体为：2-甲基乙酰苯胺与乙酸酐溶于乙酸乙酯中，通过无水三氯化铝催化得到3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮。

[0020] 优选地，所述步骤1)中脱氨基保护具体为：3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮在2～3mol/L稀盐酸条件下水解脱乙酰基保护得到3-甲基-4-氨基苯乙酮。

[0021] 优选地，所述步骤1)中重氮与溴代反应具体为：3-甲基-4-氨基苯乙酮在亚硝酸钠、盐酸及溴化亚铜存在的条件下得到3-甲基-4-溴苯乙酮。

[0022] 优选地，所述步骤2)的引发剂为过氧化二苯甲酰。

[0023] 优选地，所述步骤3)的有机溶剂为乙腈与甲苯的混合物。

[0024] 优选地，所述步骤4)的分子内偶联具体为：7-(2-溴-5-乙酰基)苄氧基萘满酮在Pd(OAc)2、P(Ph)3及碳酸钾存在的条件下得到3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮。

[0025] 本发明的维帕他韦中间体的制备方法的技术路线如下：

[0026]

[0027] 本发明的有益效果：

[0028] 本发明的制备方法以邻甲苯胺为起始原料，经氨基乙酰化保护，付克酰基化，脱氨基保护，重氮化，溴代制得3-溴甲基-4-溴苯乙酮，然后与7-羟基-1-四氢萘酮烷基化，分子内偶联，溴代制得9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。制备得到的维帕他韦中间体收率高纯度高，成本低易于规模化生产。

具体实施方式

[0029] 实施例1

[0030] 2-甲基乙酰苯胺的合成(I)

[0031] 取邻甲基苯胺107g,溶于乙酸乙酯200毫升，冰浴下，滴加乙酸酐102g,30min滴完，滴加完毕后，继续反应30min,反应结束后，加水300毫升，分液，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯得棕色固体，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得无色针状结晶148g,收率99％。

[0032] 具体化学反应式为：

[0033]

[0034] 实施例2

[0035] 3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮的制备(II)

[0036] 取邻甲基乙酰苯胺149g,溶于400毫升乙酸乙酯中，加入102g乙酸酐，冰浴下，分批加入无水三氯化铝140g,1h加完，加完后，室温反应1h,反应结束后，反应体系缓慢加到300毫升3mol/L冰稀盐酸中，分液，有机层水洗至中性，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得深色固体，石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶得橙黄色固体151g,收率79％。

[0037] 具体化学反应式为：

[0038]

[0039] 实施例3

[0040] 3-甲基-4-氨基苯乙酮的制备(III)

[0041] 取3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮191g,溶于300毫升甲醇中，加入300毫升3mol/L稀盐酸，回流反应6h,反应结束后，碳酸氢钠调节pH至8-9，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得淡黄色针状结晶136g,收率91％。

[0042] 具体化学反应式为：

[0043]

[0044] 实施例4

[0045] 3-甲基-4-溴苯乙酮的制备(IV)

[0046] 取3-甲基-4-氨基苯乙酮149g，加入500g浓盐酸，-10°～-5°下，滴加亚硝酸钠140g的水溶液(70g亚硝酸钠+70g水)，滴加过程中，温度不得超过-5°，滴加完毕后，继续反应30min,反应结束后，反应液缓慢滴加到溴化亚铜的水溶液中(150g溴化亚铜+200g水)，反应体系缓慢升温到70度反应2h,反应结束后，过滤，滤饼水洗至中性，得浅黄色固体171g,收率
81％。

[0047] 具体化学反应式为：

[0048]

[0049] 实施例5

[0050] 4-溴-3-溴甲基苯乙酮的制备(V)

[0051] 取3-甲基-4-溴苯乙酮212g,NBS180g,氯仿600毫升，升温至70°反应5h,反应结束后，体系冷却至室温，过滤，滤液加水600毫升，分液，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝3:1重结晶得白色固体251g,收率87％。

[0052] 具体化学反应式为：

[0053]

[0054] 实施例6

[0055] 7-(2-溴-5-乙酰基)苄氧基萘满酮的制备(VI)

[0056] 取4-溴-3-溴甲基苯乙酮290g,7-羟基萘满酮210g,碳酸钾350g,乙腈700毫升，甲苯700毫升，室温反应过夜，60°继续反应3h,反应结束后，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物加水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，加入石油醚打浆，抽滤，滤饼干燥得黄色固体339g，收率91％。

[0057] 具体化学反应式为：

[0058]

[0059] 实施例7

[0060] 3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮的制备(VII)[0061] 氮气保护下，取醋酸钯2.24g,三苯基膦7.8g,特戊酸168g，碳酸钾300g，二甲基乙酰胺800毫升和372g7-(2-溴-5-乙酰基)苄氧基萘满酮，搅拌下于65℃反应2h。反应结束后，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物加入石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体251g，产率86％。

[0062] 具体化学反应式为：

[0063]

[0064] 实施例8

[0065] 9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮的制备(VIII)

[0066] 取3-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮292g,二氯甲烷400mL，甲醇200mL和三溴吡啶315g，搅拌下于室温反应。反应结束后，加水600毫升，减压蒸除溶剂，残余物加水(300mL)稀释，用DCM(500mL)萃取，有机相依次用1mol/L稀盐酸洗，饱和NaHCO3溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体粗品，石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶得淡黄色固体粉末416g,收率93％。

[0067] 具体化学反应式为：

[0068]

[0069] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。