维拉佐酮中间体5-（1-哌嗪基）-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯合成方法

摘要

本发明涉及维拉佐酮中间体5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯合成方法，以6‑硝基香豆素为起始原料原料，经加成、开环、分子内关环、硝基还原、哌嗪环制备等步骤，得到维拉佐酮关键中间体式Ⅰ化合物5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯。本发明合成路线简单，目标产物收率较高，适合工业化放大生产。

权利要求

1.式Ⅰ所示维拉佐酮中间体的合成方法，包括以下步骤：a、式Ⅱ化合物加成反应得式Ⅲ化合物，b、式Ⅲ化合物开环反应得式Ⅳ化合物，c、式Ⅳ化合物分子内关环得式Ⅴ化合物，d、式Ⅴ化合物还原得式Ⅵ化合物，e、式Ⅵ化合物关环得式Ⅰ化合物，其中，步骤a的加成试剂选自单质卤素液溴；

式Ⅲ化合物在乙醇中加热反应开环得式Ⅳ化合物；

式Ⅳ化合物在碱性物质三乙胺存在下关环得式Ⅴ化合物；

X为溴。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a的反应溶剂选自三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳或1,4-二氧六环。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤a的反应溶剂是三氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤c的反应溶剂是乙醇。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤d中式Ⅴ化合物催化加氢还原得式Ⅵ化合物。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤e中式Ⅵ化合物与二(2-氯乙基)胺反应得式Ⅰ化合物，

说明书

维拉佐酮中间体5-（1-哌嗪基）-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯合成

方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种维拉佐酮中间体的合成方法。

背景技术

[0002] 盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，化学名称为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚 -3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症(MDD)，与现有临床抗抑郁药物比较，盐酸维拉佐酮具有起效快，安全性高，对患者没有性功能障碍副作用等特点。其化学结构如式(A)所示：

[0003]

[0004] 5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯是盐酸维拉佐酮合成的重要中间体，专利 CN1106811报道盐酸维拉佐酮的的路线如下：

[0005]

[0006] 作为制备盐酸维拉佐酮的关键中间体，5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制备方法较多，文献Bioorganic&Medicinal Chemistry 22(2014)4924–4934报道了以水杨醛为起始原料，经硝代、环合、还原、取代制备得目标产物的方法。

[0007]

[0008] 该方法是较常用的合成5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制备方法，该方法存在反应时间长，提纯困难，收率不高等问题。

[0009] 专利CN102964323A报道以对取代哌嗪苯酚为起始原料，经付克酰基化、环合、氨解制备5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的路线，合成路线如下：

[0010]

[0011] 该合成路线在付克酰基化反应步骤中需要用到氮气保护，在氨解过程中需要加压反应，不利于放大生产。

[0012] 美国发明专利US2003125558A1报道了以5-溴-2-苯并呋喃羧酸乙酯为中间体的合成路线，合成路线如下：

[0013]

[0014] 该合成路线以5-溴水杨醛为起始原料经环合、取代、氨解、脱保护得到5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯。该路线第一步环合需要氮气保护且反应时间较长，收率较低，不利于放大生产。

[0015] 现有技术中制备维拉佐酮中间体5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯，大多采用5-硝基水杨醛为起始原料，经环合、取代等工序制备目标产物。在环合工艺中存在反应时间长，收率不高及后处理繁琐等问题，因此需要寻求操作更简便，收率更高的合成方法。

发明内容

[0016] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种操作简便，收率较高的的生产工艺。本发明是通过如下技术方案实现的：

[0017] 以式Ⅱ化合物6-硝基香豆素为起始原料原料，经加成、乙醇开环、分子内关环、硝基还原、哌嗪环制备等步骤，得到维拉佐酮关键中间体式Ⅰ化合物5-(1- 哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯，反应流程如下：

[0018]

[0019] 其中，X为卤素，可以是氯、溴、碘，还可以是溴。

[0020] 步骤a是加成步骤，反应溶剂选自三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳或1,4-二氧六环，可以是三氯甲烷。加成试剂选自卤素单质，比如F2、Cl2、Br2或I2，也可以是Cl2、Br2或I2，还可以是液溴。

[0021] 步骤b是开环步骤，将式Ⅲ化合物在乙醇中加热反应开环得式Ⅳ化合物。

[0022] 步骤c是分子内关环步骤，式Ⅳ化合物在有机碱存在下关环得式Ⅴ化合物。其中有机碱选自三乙胺、二甲胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺或吡啶，可以是三乙胺；反应溶剂自乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇，可以是乙醇。当步骤c的反应溶剂选自乙醇时，步骤b和步骤c可以连续反应。

[0023] 步骤d是硝基还原步骤，式Ⅴ化合物还原得式Ⅵ化合物,硝基还原常用的还原方法均可用于步骤d还原。步骤d的还原方法还可以是催化加氢还原，催化剂选自金属催化剂，如兰尼镍、钯炭等。氢供体选自氢气、甲酸铵、异丙醇等。钯炭可以是5％、10％、15％的钯炭。

[0024] 步骤e是关环步骤，用于制备哌嗪环，式Ⅵ化合物与二(2-氯乙基)胺或其盐反应得式Ⅰ化合物，

[0025] 本发明提供一种较优的合成方法，具体反应流程如下：

[0026]

[0027] 本发明采用分子内环合实现了苯并呋喃结构的构建，简化了生产工艺，缩短了反应时间，提高了产物收率。

具体实施方式

[0028] 以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

[0029] 实施例1

[0030]

[0031] 在反应瓶中加入6-硝基香豆素19.1g，三氯甲烷200ml，冰水浴冷却下，控温在0-20℃滴加液溴16.7g。反应完毕，加入饱和碳酸钠水溶液200ml，搅拌、分层，分取有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮33.0g，收率94％。

[0032] 实施例2

[0033]

[0034] 将按实施例1制备的3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮35.1g加入反应瓶中，加入乙醇 500ml，加热回流反应1小时。反应完毕，加入三乙胺25ml，加热回流反应8小时。反应完毕，减压浓缩回收乙醇，浓缩除去大部分乙醇后，加入水250ml，用0.1mol/L 盐酸调节pH＝6-7，过滤，滤饼水洗，真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯21.6g，两步收率92％[0035] 实施例3

[0036]

[0037] 将按实施例2制备的5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.0g加入反应瓶中，加入乙醇300ml，加入5％钯炭2g，用氢气置换两次，控制氢气压力为0.3-0.5MPa，10-30℃加氢反应3小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干得5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯17.1g，收率98％。

[0038] 实施例4

[0039]

[0040] 将按实施例3制备5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.0g、二(2-氯乙基)胺盐酸盐20.0g、碳酸钠20g、异丙醇300ml加入反应瓶中，加热50至60℃搅拌反应4 小时，过滤出去不溶物，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，加入水200ml，二氯甲烷 200ml搅拌萃取。滤液减压浓缩浆状物后过滤，固体转真空干燥箱40至50℃干燥 8小时，得成品5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯约22.7g，收率85％，纯度 98.9％，，MS：275.13(M+H+)。

[0041] 实施例5

[0042]

[0043] 将按实施例1制备的3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮35.1g加入反应瓶中，加入乙醇 500ml，加热回流反应1小时。反应完毕，减压浓缩至干得1,2-二溴-3-(5-硝基-2- 羟基苯基)-丙酸乙酯39.7g，收率100％。

[0044] 实施例6

[0045]

[0046] 将按实施例5制备的2-溴-3-(5-硝基-2-羟基苯基)-丙酸乙酯39.7g加入反应瓶中，加入乙醇500ml，加入三乙胺25ml，加热回流反应8小时。反应完毕，减压浓缩回收乙醇，浓缩除去大部分乙醇后，加入水200ml，用0.1mol/L盐酸调节 pH＝6-7，过滤，滤饼水洗，真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯21.2g，收率 90％。

[0047] 实施例7

[0048]

[0049] 在反应瓶中加入6-硝基香豆素19.1g，1,4-二氧六环200ml，冰水浴冷却下，控温在0-20℃滴加液溴16.7g。反应完毕，加入饱和碳酸钠水溶液200ml搅拌，减压浓缩回收1,4-二氧六环，浓缩过程中逐渐有固体析出。大部分溶剂回收完毕，过滤，滤饼用水洗、干燥得得3,
4-二溴-6-硝基色满-2-酮31.9g，收率91％。

[0050] 实施例8

[0051]

[0052] 将按实施例5制备的2-溴-3-(5-硝基-2-羟基苯基)-丙酸乙酯39.7g加入反应瓶中，加入乙腈500ml，加入三乙胺25ml，加热回流反应8小时。反应完毕，减压浓缩回收乙腈，浓缩除去大部分乙腈后，加入水200ml，用0.1mol/L盐酸调节 pH＝6-7，过滤，滤饼水洗，真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.4g，收率 87％。