一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法转让专利
申请号 : CN201710534529.5
文献号 : CN107686457B
文献日 : 2019-08-20
发明人 : 徐润生 , 李贝贝 , 林瑶 , 许明敏 , 马秒慧
申请人 : 浙江农林大学暨阳学院
摘要 :
本发明一种亚铁催化的两组分反应合成3‑苯硫基‑2，4‑苯戊二烯酸乙酯化合物的方法，以取代苯硫酚、取代2，4‑苯戊二烯酸为原料，亚铁盐为催化剂，烯胺酮为配体，以叔丁醇钠作为碱，在有机溶剂中反应，制得反应物，反应物经后处理制得3‑苯硫基‑2，4‑苯戊二烯酸乙酯化合物，各种不同取代的苯硫酚都可以和不同取代的2，4‑苯戊二烯酸为起始物都可以反生得到对应的产物，反应式为：。本发明以亚铁盐作为催化剂，价格低廉、毒性低。此外，亚铁盐较温和且配体简单，可减少合成原料的消耗量，减少产物后处理步骤。催化体系适应性广，所得产物在有机合成领域有广泛的应用，适用于大规模工业化生产，具有显著地技术优势和工业应用前景。
权利要求 :
1.一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯类化合物的方法，其特征在于合成方法为：以取代苯硫酚、取代2，4-苯戊二烯酸乙酯为原料，0.5摩尔当量的亚铁盐为催化剂，0.5摩尔当量的烯胺酮作为配体，以叔丁醇钠作为碱，在有机溶剂中反应，制得反应物，所述反应物经过后处理制得3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物，各种不同取代的苯硫酚都可以和不同取代的2，4-苯戊二烯酸乙酯为起始物都可以反生得到对应的产物，反应式如下：所述的亚铁盐为碘化亚铁；
所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂。
2.如权利要求1所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯类化合物的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷，取代苯硫酚与二氯甲烷的比为3mmol/10mL。
3.如权利要求1所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯类化合物的方法，其特征在于取代苯硫酚与叔丁醇钠的比为3mmol/6mmol。
4.如权利要求1所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯类化合物的方法，其特征在于所述取代苯硫酚与烯胺酮配体的比为3mmol/0.6mmol。
5.如权利要求1所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯类化合物的方法，其特征在于所述取代苯硫酚与取代2，4-苯戊二烯酸乙酯的当量比为
1:1.2-1.5。
6.如权利要求1所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯类化合物的方法，其特征在于在有机溶剂的反应，反应时间为10-12小时，反应温度为
100-120℃。
7.如权利要求1所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯类化合物的方法，其特征在于后处理为萃取，浓缩，硅胶柱层析；反应结束冷却后向体系中加入10mL饱和食盐水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥1小时，旋转蒸发仪旋干，用柱层析硅胶吸附上样，将所得的加入200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯＝5:1-10:1不等的比例快速柱层析，合并相同洗脱组分，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得黄色油状产物，即目标产物3-苯硫基-2,4苯戊二烯酸乙酯化合物。
说明书 :
一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯
酸乙酯化合物的方法
技术领域
[0001] 本发明属于生物合成技术领域，具体涉及一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法。
背景技术
[0002] 3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物一类重要的医药工业合成中间体，有抗菌、抗肿瘤、改善脑缺血等药理活性，具有良好的药用价值。3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的合成方法及药理活性已经被广泛研究，目前已有多种上市的药品。但是现有的该化合物的合成方法存在一些缺点，成本较高、条件苛刻、费时费力等缺点。因此，有必要开发一种从廉价易得的原料出发，高效简便合成此化合物的3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物工业合成方法。
[0003] 亚铁盐作为催化剂，具有价格低廉、毒性低等优点。此外，亚铁物种比较温和而且配体简单，正因为如此，应用亚铁盐进行催化化学反应是目前非常热门的一个领域。亚铁盐催化剂应用的研究与新应用在药物化学品的合成中，不仅可以大大减少合成原料的消耗量，还有利减少产物后处理的繁琐步骤。具有显著地技术优势和工业应用前景。关于应用亚铁盐催化取代苯硫酚和取代2，4-苯戊二烯酸乙酯两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物方法未见报道。
发明内容
[0004] 针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于提供一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法。
[0005] 本发明通过以下技术方案加以实现：
[0006] 所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法，其特征在于合成方法为：以取代苯硫酚、取代2，4-苯戊二烯酸乙酯为原料，0.5摩尔当量的亚铁盐为催化剂，0.5摩尔当量的烯胺酮作为配体，以叔丁醇钠作为碱，在有机溶剂中反应，制得反应物，所述反应物经过后处理制得3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物，各种不同取代的苯硫酚都可以和不同取代的2，4-苯戊二烯酸乙酯为起始物都可以反生得到对应的产物，反应式如下：
[0007]
[0008] 所述的亚铁盐为碘化亚铁；
[0009] 所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂。
[0010] 所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷，取代苯硫酚与二氯甲烷的比为3mmol/10mL。
[0011] 所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法，其特征在于取代苯硫酚与叔丁醇钠的比为3mmol/6mmol。
[0012] 所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法，其特征在于所述取代苯硫酚与烯胺酮配体的比为3mmol/0.6mmol。
[0013] 所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法，其特征在于所述取代苯硫酚与取代2，4-苯戊二烯酸乙酯的当量比为1:1.2-1.5。
[0014] 所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法，其特征在于在有机溶剂的反应，反应时间为10-12小时，反应温度为100-120℃。
[0015] 所述的一种亚铁盐催化的两组分反应合成3-苯硫基-2，4-苯戊二烯酸乙酯化合物的方法，其特征在于后处理为萃取，浓缩，硅胶柱层析；反应结束冷却后向体系中加入10mL饱和食盐水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥1小时，旋转蒸发仪旋干，用柱层析硅胶吸附上样，将所得的加入200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯＝5:1-10:1不等的比例快速柱层析，合并相同洗脱组分，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得黄色油状产物，即目标产物3-苯硫基-2,4苯戊二烯酸乙酯化合物。
[0016] 本发明以亚铁盐作为催化剂，具有价格低廉、毒性低等优点。此外，亚铁盐比较温和而且配体简单，亚铁盐催化剂应用的研究与新应用在药物化学品的合成中，不仅可以大大减少合成原料的消耗量，还有利减少产物后处理的繁琐步骤。催化体系适应性广，所得产物在有机合成领域有广泛的应用，适用于大规模工业化生产。具有显著地技术优势和工业应用前景。
附图说明
[0017] 图1为本发明中产物3a的核磁共振氢谱；
[0018] 图2为本发明中产物3a的核磁共振碳谱；
[0019] 图3为本发明中产物3b的核磁共振氢谱；
[0020] 图4为本发明中产物3b的核磁共振碳谱；
[0021] 图5为本发明中产物3c的核磁共振氢谱；
[0022] 图6为本发明中产物3c的核磁共振碳谱；
[0023] 图7为本发明中产物3d的核磁共振氢谱；
[0024] 图8为本发明中产物3d的核磁共振碳谱；
[0025] 图9为本发明中产物3e的核磁共振氢谱；
[0026] 图10为本发明中产物3e的核磁共振碳谱；
[0027] 图11为本发明中产物3f的核磁共振氢谱；
[0028] 图12为本发明中产物3f的核磁共振碳谱；
[0029] 图13为本发明中产物3g的核磁共振氢谱；
[0030] 图14为本发明中产物3g的核磁共振碳谱；
[0031] 图15为本发明中产物3h的核磁共振氢谱；
[0032] 图16为本发明中产物3h的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0033] 以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
[0034] 不同反应条件对本发明的影响，见表1。
[0035]
[0036] 表1
[0037]编号 铁盐 碱 原料比 收率
1 Fe(OAc)2 NaOt-Bu 1:1 15
2 FeSO4 NaOt-Bu 1:1 42
3 FeBr2 NaOt-Bu 1:1 nr
4 FeBr NaOt-Bu 1:1 53
5 FeI2 NaOt-Bu 1:1 79
6 FeI2 Na2CO3 1:1.2 nr
7 FeI2 K3PO4 1:1.2 41
8 FeI2 NaOt-Bu 1:1.2 81
1 Fe(OAc)2 NaOt-Bu 1:1 15
2 FeSO4 NaOt-Bu 1:1 42
3 FeBr2 NaOt-Bu 1:1 nr
4 FeBr NaOt-Bu 1:1 53
5 FeI2 NaOt-Bu 1:1 79
6 FeI2 Na2CO3 1:1.2 nr
7 FeI2 K3PO4 1:1.2 41
8 FeI2 NaOt-Bu 1:1.2 81
[0038] 本发明是这样实现的，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入3mmol取代苯硫酚化合物和3.6mmol的取代2，4-苯戊二烯酸乙酯，然后依次加入0.6mmol亚铁盐，0.6mmol的烯胺酮配体，6mmol的叔丁醇钠，10mL二氯甲烷、，反应在100℃下搅拌8小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品，产率79-90％，反应式和数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
[0039] 不同取代的实施例对本发明产率的影响，见表2。
[0040]
[0041] 表2
[0042]
[0043]
[0044] 本发明所涉及的产物波普数据：
[0045]
[0046] 5-苯基-3-苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3a)黄色固体；熔点111-113℃；
[0047] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41(dd,1H,J＝15.9Hz,0.8Hz),8.20(d,2H,J＝8.9Hz),7.57(d,2H,J＝8.9Hz),7.50-7.55(m,2H),7.30-7.43(m,4H),6.73(m,1H),5.90(m,1H),
4.23(q,2H),1.35(t,3H)；
4.23(q,2H),1.35(t,3H)；
[0048] 13C NMR(125MHz,CDCl3):160.8(C),145.9(C),142.8(C),140.7(C),136.9(CH),133.7(CH),129.0(CH),127.5(CH),126.8(CH),125.8(CH),122.4(CH),121.3(CH),120.1(CH),58.6(CH2),11.3(CH3)；
[0049] ESI-HRMS m/z:Calcd for C19H19O2S+[M+H]+:311.1100；Found 311.0997。
[0050]
[0051] 二甲氧基)苯基-3-苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3b)黄色固体；熔点102-103℃；
[0052] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.25(dd,1H,J＝16.0,0.9Hz),7.49-7.56(m,2H),7.40-7.46(m,3H),7.34(d,1H,J＝16.0Hz),7.10-7.16(m,2H),6.85(d,1H,J＝12.7Hz),5.31(s,
1H),4.11(q,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),1.23(t,3H)；
1H),4.11(q,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),1.23(t,3H)；
[0053] 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.5(C),155.7(C),150.1(C),149.1(C),136.1(CH),135.1(CH),129.8(CH),129.7(C),129.4(CH),129.3(C),122.1(CH),121.6(CH),112.8(CH),111.1(CH),109.7(CH),59.9(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),14.3(CH3)；
[0054] ESI-HRMS m/z:Calcd for C21H23O4S+[M+H]+:371.1312；Found 371.1309。
[0055]
[0056] 二甲氧基)苯基-3-(2-甲基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3c)黄色固体；熔点78-82C；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.26(dd,1H,J＝16.1,0.8Hz),7.53(d,1H,J＝7.2Hz),7.34-
7.41(m,3H),7.25-7.29(m,1H),7.10-7.17(m,2H),6.86(d,1H,J＝12.3Hz),5.05(s,1H),
4.11(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.44(s,3H),1.23(t,3H)；
7.41(m,3H),7.25-7.29(m,1H),7.10-7.17(m,2H),6.86(d,1H,J＝12.3Hz),5.05(s,1H),
4.11(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.44(s,3H),1.23(t,3H)；
[0057] 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.5(C),155.0(C),150.1(C),149.2(C),143.0(C),136.8(CH),135.8(CH),131.2(CH),130.3(CH),129.3(C),128.9(C),127.3(CH),122.2(CH),121.5(CH),111.1(CH),110.9(CH),109.7(CH),59.8(CH2),56.0(CH3),20.5(CH3),
14.4(CH3)；
14.4(CH3)；
[0058] ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H25O4S+[M+H]+:385.1468；Found 385.1465。
[0059]
[0060] 二甲氧基)苯基-3-(3-甲基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3d)黄色固体；熔点:69-70C；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.23(dd,1H,J＝16.1,0.8Hz),7.29-7.39(m,4H),7.19-7.25(m,1H),7.07-7.16(m,2H),6.85(d,1H,J＝12.2Hz),5.31(s,1H),4.12(q,2H),3.94(s,3H),
3.91(s,3H),2.38(s,3H),1.24(t,3H)；
3.91(s,3H),2.38(s,3H),1.24(t,3H)；
[0061] 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.5(C),156.0(C),150.1(C),149.2(C),139.7(C),136.0(CH),135.7(CH),132.2(CH),130.3(CH),129.8(C),129.6(CH),129.3(C),122.2(CH),121.6(CH),112.6(CH),111.1(CH),109.7(CH),59.9(CH2),55.9(2CH3),21.3(CH3),
14.4(CH3)；
14.4(CH3)；
[0062] ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H25O4S+[M+H]+:385.1468；Found 385.1465。
[0063]
[0064] 二甲氧基)苯基-3-(4-甲基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3e)黄色固体；熔点109-112C；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.23(dd,1H,J＝16.1,0.7Hz),7.41(m,3H),7.23(m,2H),
7.12(m,2H),6.85(d,1H,J＝12.3Hz),5.25(s,1H),4.13(q,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),
2.40(s,3H),1.24(t,3H)；
7.12(m,2H),6.85(d,1H,J＝12.3Hz),5.25(s,1H),4.13(q,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),
2.40(s,3H),1.24(t,3H)；
[0065] 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.5(C),156.5(C),150.1(C),149.1(C),139.9(C),135.8(CH),135.4(CH),130.6(CH),129.3(C),126.3(C),122.2(CH),121.5(CH),111.9(CH),111.1(CH),109.7(CH),59.8(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),21.4(CH3),14.4(CH3)；
[0066] ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H25O4S+[M+H]+:385.1468；Found 385.1465。
[0067]
[0068] 二甲氧基)苯基-3-(4-甲氧基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3f)黄色固体；熔点Mp127-130C；
[0069] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.22(dd,1H,J＝16.2,0.9Hz),7.46(d,2H,J＝8.9Hz),7.36(d,1H,J＝16.2Hz),7.15-7.10(m,2H),6.97(d,2H,J＝8.9Hz),6.85(d,1H,J＝
12.1Hz),5.17(s,1H),4.11(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),1.24(t,3H)；
12.1Hz),5.17(s,1H),4.11(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),1.24(t,3H)；
[0070] 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.6(C),161.0(C),157.3(C),150.2(C),149.1(C),137.4(CH),135.5(CH),129.3(C),122.1(CH),121.4(CH),120.0(C),115.5(CH),111.3(CH),111.1(CH),109.8(CH),59.9(CH2),56.1(2CH3),55.3(CH3),14.3(CH3)；
[0071] ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H25O5S+[M+H]+:401.1417；Found 401.1414。
[0072]
[0073] 二甲氧基)苯基-3-(4-氟)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3g)黄色固体；熔点113-1
115C；H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.22(dd,1H,J＝16.1,0.8Hz),7.50-7.55(m,2H),7.34(d,
1H,J＝16.1Hz),7.08-7.17(m,4H),6.86(d,1H,J＝12.3Hz),5.21(s,1H),4.12(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),1.24(t,3H)；
115C；H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.22(dd,1H,J＝16.1,0.8Hz),7.50-7.55(m,2H),7.34(d,
1H,J＝16.1Hz),7.08-7.17(m,4H),6.86(d,1H,J＝12.3Hz),5.21(s,1H),4.12(q,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),1.24(t,3H)；
[0074] 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.3(C),162.0(C),155.9(C),150.2(C),149.2(C),137.6(CH),136.1(CH),129.2(C),125.3(C,d),121.9(CH),121.3(CH),117.3(CH),112.3(CH),111.1(CH),109.7(CH),59.9(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),14.3(CH3)；
[0075] ESI-HRMS m/z:Calcd for C21H22FO4S+[M+H]+:389.1217；Found 389.1214。
[0076]
[0077] 二甲氧基)苯基-3-(4-三氟甲基)苯硫基-2,4-戊二烯酸乙酯(3h)黄色固体；熔点77-78C；
[0078] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.23(dd,1H,J＝14.9,0.4Hz),7.56-7.64(m,4H),7.33(d,1H,J＝14.9Hz),7.06-7.12(m,2H),6.84(d,1H,J＝12.2Hz),5.60(s,1H),4.16(q,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),1.28(t,3H)；
[0079] 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.2(C),152.7(C),150.4(C),149.2(C),137.6(CH),135.0(C),133.1(CH),130.6(C),129.0(C),127.6(C),126.4(CH),121.8(CH),121.7(CH),
116.5(CH),111.1(CH),109.7(CH),60.2(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),14.3(CH3)；
116.5(CH),111.1(CH),109.7(CH),60.2(CH2),55.9(CH3),55.9(CH3),14.3(CH3)；
[0080] ESI-HRMS m/z:Calcd for C22H22F3O4S+[M+H]+:439.1185；Found 439.1182。