氧杂二环庚烷前药转让专利
申请号 : CN201680032555.1
文献号 : CN107708686B
文献日 : 2021-02-19
发明人 : 约翰·S·科瓦奇 , 罗伯特·福尔克曼 , 安东尼·玛法特
申请人 : 莱克斯特生物技术公司
摘要 :
本发明提供了一种化合物，其具有结构：式(I)
权利要求 :
1.一种化合物，其具有以下结构：或该化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:或其药学上可接受的盐.
4.一种药物组合物，其包括权利要求1、2和3任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1、2和3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和抗癌药剂，和至少一种药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1、2和3任一项所述的化合物，其用作茵多酸的前药。
说明书 :
氧杂二环庚烷前药
[0001] 本申请要求美国临时申请号62/162,501(2015年5月15日提交)的优先权，其内容特此援引并入。
[0002] 贯穿本申请，引用了各种出版物。这些文件的公开内容以其全部特此援引并入本申请以便更充分地描述本发明所属的技术状态。
背景技术
[0003] 针对抵抗各种肿瘤(包括神经胶质瘤)，治疗学上检查了类维生素A、维生素A的代谢物(Yung et al.1996)。核受体协阻抑物(N-CoR)与类维生素A受体密切相关，并且在配体结合受体时被释放(Bastien et al.2004)。通过阻止蛋白磷酸酶-1和蛋白磷酸酶-2A(PP2A)的作用，抗磷酸酶增加磷酸化形式的N-CoR并且促进它的随后细胞质易位(Hermanson et al.2002)。
[0004] 磷酸酶抑制剂(斑螯素)对人的肝癌(肝细胞癌)和上消化道癌具有抗肿瘤活性，但是对泌尿道是有毒的(Wang,1989)。斑螯素充当蛋白磷酸酶抑制剂，其在具有这类化学结构的化合物中引起了更加普遍的兴趣(Li and Casida 1992)。以前已经发现更简单的同类物和它的水解产物(作为除草剂市售可得，茵多酸(Endothal))是肝毒性的(Graziani and Casida,1997)。结合研究已经显示某些斑螯素同系物直接作用于蛋白磷酸酶-2A并且间接作用于蛋白磷酸酶-1(Honkanen et al.,1993；Li et al.,1993)。
[0005] 这类化合物的已知同类物中，仅仅母体(斑螯素)和它的二(去甲基)衍生物(去甲斑蝥素)已被作为抗癌药物物质并且仅仅去甲斑蝥素被用作抗肿瘤药剂(Tsauer et al.1997)。
[0006] 尽管有这些成功的例子，很少的这类化合物被筛选出用于抗肿瘤或细胞毒性活性。目前，非常需要研发比上述提到的已知物质在起作用中具有更大活性，更小毒性和更加特异性的蛋白磷酸酶活性抑制剂。尤其是针对例如小孩和成人的高度恶性胶质瘤的疾病来说存在这种需要。
[0007] 在小孩中，弥漫内生型脑干胶质瘤(Diffuse intrinsic pontine glioma)(DIPG)是不可动手术的脑干癌症，对他们来说，除了辐射之外没有治疗方法提供生命的任何延长，用最好的照顾，生存大约是12个月。辅助化学疗法的多种尝试都没有显著改善的结果(Warren et al.2011；Hawkins et al.2011)。美国每年存在大约300个新的诊断病例。多形性成胶质细胞瘤(GBM)是侵袭性脑(大脑)癌，在美国每年大约20，000个成年人出现该癌，尽管有50年的测试试验疗法，但是对它们来说标准治疗(首次手术，然后6周的辐射加替莫唑胺，然后每天口服替莫唑胺)仅仅将平均寿命从少于一年增加到大约18个月(Stupp et al.2009)。迫切需要这些神经胶质瘤的新治疗方法。
[0008] 许多用于治疗癌症的化学治疗剂显示严重的毒性，导致病人不需要的副作用，并且通过限制能被安全投予的剂量降低功效。前药(其体内转变为活性药)能提供许多相对母体药物的优势，例如增加的溶解性、增强的稳定性、提高的生物利用度、减小的副作用、更好的选择性和提高的药物进入某些组织。前药的活化通过各种各样的机理(包括水解活化(hydrolytic activation))会涉及许多酶(Yang,Y.et al.2011)。前药的水解活化中涉及的酶包括羧酸酯酶和酰胺酶。
[0009] 茵多酸是7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid)的常见名称。它是PP2A的抑制剂，PP2A是存在于植物和动物中的酶，在蛋白质的脱磷酸作用中被涉及。茵多酸在结构上类似于斑螯素(由许多斑螯物种分泌的化合物)。公知茵多酸是许多农业情形中使用的有效的落叶剂和有力的接触除草剂。作为收获前干燥剂和选择性芽前除草剂它被认为是有效的。已经针对有限数量的人癌症细胞系测试了茵多酸(Thiery J.P.et al.1999)。
发明内容
[0010] 本发明提供了具有以下结构的化合物：
[0011]
[0012] 其中
[0013] X是X是OR1、NR2R3、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-烷基芳基、O-杂芳基,[0014]
[0015] 其中R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、[0016]
[0017] R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、[0018]
[0019] R17是H、烷基、羟烷基、烯基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、C(O)O-t-丁基或-CH2CN；
[0020] R18是H或烷基；
[0021] R19是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
[0022]
[0023] 其中每个出现的R4独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0024] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0025] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0026] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；和[0027] Y是OR9或NR10R11，
[0028] 其中
[0029] R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、[0030]
[0031] R10是H；和
[0032] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烷基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0033]
[0034] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0035] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0036] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0037] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，[0038] 其中当Y是OR9，其中R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基时，那么
[0039] X是 和
[0040] 当X是 其中R17是CH3时，那么X不是
[0041] -O(C4烷基)-OP(O)(OEt)2或-NH(C4烷基)-OP(O)(OEt)2，
[0042] 或该化合物的盐或酯。
[0043] 本发明还提供了具有以下结构的化合物：
[0044]
[0045] 其中R20和R21各自独立地是H、烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基，或该化合物的盐或酯。
[0046] 本发明还提供了具有以下结构的化合物：
[0047]
[0048] 其中
[0049] X’是OH、O(烷基)或NR22R23；
[0050] R22是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基；
[0051] R23是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基，或R22和R23结合形成N-甲基哌嗪；
[0052] Y’是包含至少一个胺基氮的抗癌药剂A并且该抗癌药剂上的氮共价地直接地结合到碳γ，或
[0053] Y’是包含至少一个羟基氧的抗癌药剂A并且该抗癌药剂上的氧共价地直接地结合到碳γ，或
[0054] Y’是
[0055] 其中A是包含至少一个羧酸的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的羧酸的羰基碳共价地直接地结合氧 和
[0056] R24是H或烷基，
[0057] 或该化合物的盐或酯。
附图说明
[0058] 图1A：向SD大鼠静脉注射(iv)或经口(po)投予153之后血浆中153的浓度对时间曲线，以及向SD大鼠静脉注射投予153之后肝脏和大脑中的153的浓度对时间曲线。
[0059] 图1B：向SD大鼠静脉注射或经口投予153之后血浆中茵多酸的浓度对时间曲线，以及向SD大鼠静脉注射投予153之后肝脏中茵多酸的浓度对时间曲线。
[0060] 图1C：向SD大鼠静脉注射或经口投予157之后血浆中157的浓度对时间曲线，以及向SD大鼠静脉注射投予157之后肝脏和大脑中的157的浓度对时间曲线。
[0061] 图1D：向SD大鼠静脉注射或经口投予157之后血浆中茵多酸的浓度对时间曲线，以及向SD大鼠静脉注射投予157之后肝脏中茵多酸的浓度对时间曲线。
[0062] 图2A：在SD大鼠中静脉注射1mg/kg剂量之后，105的平均血浆和肝脏浓度-时间轮廓(N＝2/时间点)。
[0063] 图2B：在雄性SD大鼠中静脉注射1mg/kg剂量105之后，茵多酸的平均血浆和肝脏浓度-时间轮廓(N＝2/时间点)。
[0064] 图2C：在雄性SD大鼠中静脉注射1mg/kg剂量105之后，105和茵多酸的平均血浆和肝脏浓度-时间轮廓(N＝2/时间点)。
[0065] 图3A：在雄性SD大鼠中静脉注射或口服1.4mg/kg剂量之后，113的平均血浆、大脑和肝脏浓度-时间轮廓(N＝2/时间点)。
[0066] 图3B：在雄性SD大鼠中静脉注射1.4mg/kg剂量113之后，茵多酸的平均血浆和肝脏浓度-时间轮廓(N＝2/时间点)。
[0067] 图3C：在雄性SD大鼠中静脉注射1.4mg/kg剂量113之后，100的平均血浆和肝脏浓度-时间轮廓(N＝2/时间点)。
[0068] 图3D：在雄性SD大鼠中以1.4mg/kg静脉注射或口服113剂量之后，113、100和茵多酸的平均血浆、大脑和肝脏浓度-时间轮廓(N＝2/时间点)。
[0069] 图4A：在向SD大鼠静脉注射投予100之后，血浆中100的浓度对时间曲线。
[0070] 图4B：在向SD大鼠静脉注射投予100之后，大脑中100的浓度对时间曲线。
[0071] 图4C：在向SD大鼠静脉注射投予100之后，肝脏中100的浓度对时间曲线。
[0072] 图4D：在向SD大鼠静脉注射投予100之后，血浆中茵多酸的浓度对时间曲线。
[0073] 图4E：在向SD大鼠静脉注射投予100之后，肝脏中茵多酸的浓度对时间曲线。
[0074] 图5：LB151、LB100POM和LB-100碳酸酯的肝脏S9稳定性研究结果总结。
[0075] 图6A：显示猴子肝脏S9研究中茵多酸形成的图表。
[0076] 图6B：显示人肝脏S9研究中茵多酸形成的图表。
[0077] 图6C：显示大鼠肝脏S9研究中茵多酸形成的图表。
[0078] 图6D：显示猴子肝脏S9研究中茵多酸形成的图表。
[0079] 图6E：显示人肝脏S9研究中茵多酸形成的图表。
[0080] 图6F：显示大鼠肝脏S9研究中茵多酸形成的图表。
[0081] 图6G：显示猴子肝脏S9研究中LB100形成的图表。
[0082] 图6H：显示人肝脏S9研究中LB100形成的图表。
[0083] 图6I：显示大鼠肝脏S9研究中LB100形成的图表。
[0084] 图6J：显示猴子肝脏S9研究中LB100形成的图表。
[0085] 图6K：显示人肝脏S9研究中LB100形成的图表。
[0086] 图6L：显示大鼠肝脏S9研究中LB100形成的图表。
[0087] 图7：LB151、LB100POM和LB-100碳酸酯的全血半衰期研究结果总结。
[0088] 图8A：显示狗全血研究中茵多酸形成的图表。
[0089] 图8B：显示人全血研究中茵多酸形成的图表。
[0090] 图8C：显示猴子全血研究中茵多酸形成的图表。
[0091] 图8D：显示大鼠全血研究中茵多酸形成的图表。
[0092] 图8E：显示狗全血研究中LB100形成的图表。
[0093] 图8F：显示人全血研究中LB100形成的图表。
[0094] 图8G：显示猴子全血研究中LB100形成的图表。
[0095] 图8H：显示大鼠全血研究中LB100形成的图表。
[0096] 图9：LB151、LB100POM和LB-100碳酸酯的MDCK-MDR1渗透性研究结果总结。
[0097] 发明详情
[0098] 本发明提供了具有以下结构的化合物：
[0099]
[0100] 其中
[0101] X是X是OR1、NR2R3、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-烷基芳基、O-杂芳基、[0102]
[0103] 其中R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、[0104]
[0105] R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、[0106]
[0107] R17is是H、烷基、羟烷基、烯基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、C(O)O-t-丁基或-CH2CN；
[0108] R18是H或烷基；
[0109] R19是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、
[0110] (C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
[0111]
[0112] 其中每个出现的R4独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0113] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0114] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0115] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；和[0116] Y是OR9或NR10R11，
[0117] 其中
[0118] R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、[0119]
[0120] R10是H；和
[0121] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0122]
[0123] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0124] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0125] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0126] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，[0127] 其中当Y是OR9其中R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基时，那么
[0128] X是 和
[0129] 当X是 其中R17是CH3时，那么X不是
[0130] -O(C4烷基)-OP(O)(OEt)2或-NH(C4烷基)-OP(O)(OEt)2，
[0131] 或该化合物的盐或酯。
[0132] 在一些实施方案中，Y是OR9或NR10R11，
[0133] 其中
[0134] R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0135]
[0136] R10是H；和
[0137] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0138]
[0139] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0140] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0141] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0142] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0143] 在一些实施方案中，X是OR1或NR2R3，
[0144] 其中R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、[0145]
[0146] R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、[0147]
[0148] 其中每个出现的R4独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0149] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0150] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0151] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0152] 在一些实施方案中，X是OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-烷基芳基、O-杂芳基；和
[0153] Y是OR9或NR10R11，
[0154] 其中R9是C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0155]
[0156] R10是H；和
[0157] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0158]
[0159] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0160] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0161] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0162] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0163] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0164]
[0165] 其中每个n＝0-19，m＝0-8和o＝0-6；
[0166] Y是OR9或NR10R11，
[0167] 其中R9是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0168]
[0169] R10是H；和
[0170] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0171]
[0172] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0173] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0174] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0175] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0176] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0177]
[0178] 其中每个n＝0-19，m＝0-8和n＝0-6；
[0179] Y是OR9，
[0180] 其中R9是
[0181] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0182] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0183] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0184] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0185] Z是氨基酸取代基；和
[0186] AA是氨基酸部分。
[0187] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0188]和Y是OR9，
[0189] 其中R9是
[0190] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0191] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0192] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0193] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0194] Z是氨基酸取代基；和
[0195] AA是氨基酸部分。
[0196] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0197]
[0198] 其中
[0199] 每个n＝0-19，m＝0-8和n＝0-6；
[0200] Y是NR10R11，
[0201] 其中
[0202] R10是H；和
[0203] R11是
[0204] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0205] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0206] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0207] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0208] Z是氨基酸取代基；和
[0209] AA是氨基酸部分。
[0210] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0211]和
[0212] Y是NR10R11，
[0213] 其中
[0214] R10是H；和
[0215] R11是
[0216] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0217] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0218] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0219] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0220] Z是氨基酸取代基；和
[0221] AA是氨基酸部分。
[0222] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0223]
[0224] 其中
[0225] R17是H、烷基、羟烷基、烯基或烷基芳基；
[0226] Y是OR9或NR10R11，
[0227] 其中R9是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0228]
[0229] R10是H；和
[0230] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0231]
[0232] 其中每个出现的R12独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0233] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0234] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0235] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0236] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0237]
[0238] 其中
[0239] R17是H、烷基、羟烷基、烯基或烷基芳基；和
[0240] Y是OR9，
[0241] 其中R9是
[0242] 其中每个出现的R12独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0243] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0244] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0245] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0246] Z是氨基酸取代基；和
[0247] AA是氨基酸部分。
[0248] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0249]
[0250] 其中
[0251] R17是H、甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2(苯基)；和
[0252] Y是OR9，
[0253] 其中R9是
[0254] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0255] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0256] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0257] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0258] Z是氨基酸取代基；和
[0259] AA是氨基酸部分。
[0260] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0261]
[0262] 其中
[0263] Y是OR9，
[0264] 其中R9是
[0265] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0266] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0267] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0268] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0269] Z是氨基酸取代基；和
[0270] AA是氨基酸部分。
[0271] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0272]
[0273] 其中
[0274] R17是H、烷基、羟烷基、烯基或烷基芳基；和
[0275] Y是NR10R11，
[0276] 其中
[0277] R10是H；和
[0278] R11是
[0279] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0280] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0281] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0282] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0283] Z是氨基酸取代基；和
[0284] AA是氨基酸部分。
[0285] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0286]
[0287] 其中
[0288] R17是H、甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2(苯基)；和
[0289] Y是NR10R11，
[0290] 其中
[0291] R10是H；和
[0292] R11是
[0293] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0294] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0295] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0296] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0297] Z是氨基酸取代基；和
[0298] AA是氨基酸部分。
[0299] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0300]
[0301] 其中
[0302] Y是NR10R11，
[0303] 其中
[0304] R10是H；和
[0305] R11是
[0306] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0307] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0308] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0309] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0310] Z是氨基酸取代基；和
[0311] AA是氨基酸部分。
[0312] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0313] X是OR1或NR2R3，
[0314] 其中R1是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
[0315]
[0316] R2是H；和
[0317] R3是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
[0318]
[0319] 其中每个出现的R4独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0320] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0321] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0322] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0323] Y是OR9或NR10R11，
[0324] 其中R9是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0325]
[0326] R10是H；
[0327] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、O(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0328]
[0329] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0330] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0331] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0332] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0333] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0334] X是OR1，
[0335] 其中R1是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5，
[0336]
[0337] 其中每个出现的R4独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0338] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0339] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0340] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0341] Y是OR9，
[0342] 其中(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0343]
[0344] 其中每个出现的R12独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0345] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0346] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0347] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0348] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0349] X是OR1，
[0350] 其中R1是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4,(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
[0351]
[0352] 其中每个出现的R4独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0353] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0354] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0355] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0356] Y是NR10R11，
[0357] 其中
[0358] R10是H；
[0359] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13，
[0360]
[0361] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0362] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0363] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0364] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0365] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0366] X是NR2R3，
[0367] 其中
[0368] R2是H；和
[0369] R3是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、(C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
[0370]
[0371] 其中每个出现的R4独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0372] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0373] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0374] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0375] Y是NR10R11，
[0376] 其中
[0377] R10是H；
[0378] R11是(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、
[0379]
[0380] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0381] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0382] 其中每个出现的R14和R15独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0383] 其中每个出现的R16独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0384] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0385] R9是
[0386]
[0387] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0388] R9是
[0389]
[0390] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0391] R9是
[0392]
[0393] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0394] R9是
[0395]
[0396] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0397] R10是H；和
[0398] R11是
[0399]
[0400] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0401] R10是H；和
[0402] R11是
[0403]
[0404] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0405] R10是H；和
[0406] R11是
[0407]
[0408]
[0409] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0410] R10是H；和
[0411] R11是
[0412]
[0413] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0414] R1和R9各自独立地是
[0415]
[0416] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0417] R1和R9各自独立地是
[0418]
[0419] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0420] R1和R9各自独立地是
[0421]
[0422]
[0423] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0424] R1和R9各自独立地是
[0425]
[0426] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0427] R3和R11各自独立地是
[0428]
[0429] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0430] R3和R11各自独立地是
[0431]
[0432]
[0433] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0434] R3和R11各自独立地是
[0435]
[0436] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0437] R3和R11各自独立地是
[0438]
[0439] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0440]
[0441] 其中
[0442] R9是
[0443]
[0444] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0445]
[0446] 其中
[0447] R11是
[0448]
[0449] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0450]
[0451] 其中
[0452] R9是
[0453]
[0454] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0455]
[0456] 其中
[0457] R11是
[0458]
[0459] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0460]
[0461] 其中
[0462] R11是
[0463]
[0464] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0465]
[0466] 其中
[0467] R18是H或烷基；
[0468] R19是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、
[0469] (C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
[0470]
[0471] 其中每个出现的R4独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0472] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0473] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0474] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；和[0475] R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基芳基、(C1-C4烷基)-O(CO)R12、(C1-C4烷基)-O(CO)OR12、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR12)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R12)2、(C1-C4烷基)NR12R13、(C1-C4烷基)NC(O)R12、(C1-C4烷基)C(O)OR12、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR12)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R12、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR12R13、[0476]
[0477] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0478] 其中每个出现的R13独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，
[0479] 或该化合物的盐或酯。
[0480] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构:
[0481]
[0482] 其中
[0483] R18是H或烷基；
[0484] R19是(C1-C4烷基)-O(CO)R4、(C1-C4烷基)-O(CO)OR4、(C1-C4烷基)-OP(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)OR4)2、(C1-C4烷基)-OP(O)(O(C1-C4烷基)-O(CO)R4)2、
[0485] (C1-C4烷基)NR4R5、(C1-C4烷基)NC(O)R4、(C1-C4烷基)C(O)OR4、(C1-C4烷基)OC(O)芳基(C1-C4烷基)P(O)(OR4)2、(C1-C4烷基)OC(O)(C2-C4烯基)CO2R4、(C1-C4烷基)OC(O)(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)C(O)NR4R5、
[0486]
[0487] 其中每个出现的R4独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0488] 其中每个出现的R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0489] 其中每个出现的R6和R7独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
[0490] 其中每个出现的R8独立地是H、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；和[0491] R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基芳基。
[0492] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0493] R9是H或烷基。
[0494] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0495] R9是-H、
[0496] -CH3、
[0497] -CH2CH3、
[0498] -CH2CH2CH3、
[0499] -CH2CH2CH2CH3、
[0500] -CH2CH2CH2CH2CH3、
[0501] -CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
[0502] -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
[0503] -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
[0504] -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
[0505] -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
[0506] -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或
[0507] -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH2CH2CH2CH3。在一些实施方案中，该化合物其中
[0508] R18是–H或-CH3；和
[0509] R19是(C1-C4烷基)-O(CO)R4或(C1-C4烷基)-O(CO)OR4。
[0510] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0511] R18是–H或-CH3；和
[0512] R19是–CH2-O(CO)CH3、–CH(CH3)-O(CO)CH3、–CH2-O(CO)OCH3、
[0513] –CH(CH3)-O(CO)OCH3。
[0514] 在一些实施方案中，该化合物其中R9是
[0515]
[0516] 本发明还提供了具有以下结构的化合物：
[0517]
[0518] 其中
[0519] R17是H、烷基、羟烷基、烯基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、C(O)O-t-丁基或-CH2CN；
[0520] Y是OR9，其中R9是(C1-C4烷基)-O(CO)R12或(C1-C4烷基)-O(CO)OR12，
[0521] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0522] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0523] R17是H、甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2(苯基)；和
[0524] Y是OR9，其中R9是(C1-C4烷基)-O(CO)R12或(C1-C4烷基)-O(CO)OR12，
[0525] 其中每个出现的R12独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。
[0526] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0527] R17是H、甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2(苯基)；和
[0528] Y是OR9，其中R9是(C1-C4烷基)-O(CO)R12或(C1-C4烷基)-O(CO)OR12，
[0529] 其中每个出现的R12是烷基。
[0530] 在一些实施方案中，该化合物其中
[0531] R17是甲基；和
[0532] Y是OR9，其中R9是(C1-C4烷基)-O(CO)R12或(C1-C4烷基)-O(CO)OR12，
[0533] 其中每个出现的R12是烷基。
[0534] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构
[0535]
[0536] 或该化合物的盐。
[0537] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构
[0538]
[0539] 或该化合物的盐。
[0540]
[0541] 或该化合物的盐。
[0542] 本发明还提供了具有以下结构的化合物：
[0543]
[0544] 其中R20和R21各自独立地是H、烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基，或该化合物的盐或酯。
[0545] 在一些实施方案中，上述化合物其中R20和R21自独立地是H、甲基、乙基、CH2CH2OH或CH2(苯基)。
[0546] 在一些实施方案中，上述化合物其中R20和R21都是H。
[0547] 在一些实施方案中，上述化合物其中R20和R21都是甲基。
[0548] 本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。
[0549] 本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0550] 本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和抗癌药剂，和至少一种药学上可接受的载体。
[0551] 在一些实施方案中，该药物组合物其中该药效上可接受的载体包括脂质体。
[0552] 在一些实施方案中，该药物组合物其中该化合物被包含在脂质体或微球中，或该化合物和该抗癌药剂被包含在脂质体或微球中。
[0553] 本发明还提供了一种用于体内递送茵多酸到受试者中的靶细胞的方法，该方法包括向受试者投予本发明的化合物，其中该化合物中的一个或两个键在受试者中遭受体内水解断裂，以便由此递送茵多酸到受试者中的靶细胞。
[0554] 在上述方法的一些实施方案中，该化合物具有结构
[0555] 其中键α和键β的一个或两个在受试者中遭受体内水解断裂。
[0556] 在上述方法的一些实施方案中，该化合物具有结构
[0557] 其中键χ、δ、ε和φ中的一个或多个在受试者中遭受体内水解断裂。
[0558] 在上述方法的一些实施方案中，其中递送茵多酸到受试者中的靶细胞有效治疗罹患疾病的受试者中的疾病。
[0559] 在上述方法的一些实施方案中，其中该疾病是癌症。
[0560] 在上述方法的一些实施方案中，其中该癌症是乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌(ovary adenocarcinoma)、胰腺癌(pancreas carcinoma)、前列腺癌、早幼粒细胞性白血病(promylocytic leukemia)、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、卵巢癌、淋巴癌、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
[0561] 在上述方法的一些实施方案中，其中该癌症是脑(大脑)癌。
[0562] 在上述方法的一些实施方案中，其中该脑癌是神经胶质瘤、纤维性星形细胞瘤、轻度弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、脑下垂体肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤胞瘤或弥漫性内在脑桥胶质瘤。
[0563] 在上述方法的一些实施方案中，进一步包括向受试者投予抗癌药剂。
[0564] 在上述方法的一些实施方案中，其中该抗癌药剂是选自x光辐射或电离辐射。
[0565] 在上述方法的一些实施方案中，其中该靶细胞是癌细胞。
[0566] 在上述方法的一些实施方案中，其中该癌细胞是乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、卵巢癌、淋巴癌、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤细胞。
[0567] 在上述方法的一些实施方案中，其中该癌细胞是脑癌细胞。
[0568] 在上述方法的一些实施方案中，其中该脑癌细胞是神经胶质瘤、纤维性星形细胞瘤、轻度弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、脑下垂体肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤胞瘤或弥漫性内在脑桥胶质瘤细胞。
[0569] 在上述方法的一些实施方案中，其中该靶细胞在受试者的大脑中。
[0570] 在上述方法的一些实施方案中，其中茵多酸被递送到受试者的大脑中的靶细胞。
[0571] 在上述方法的一些实施方案中，α和/或β键的水解断裂是由受试者中的磷酸酯酶或酰胺酶促进的。
[0572] 在上述方法的一些实施方案中，其中χ、δ、ε和φ键的水解断裂是由受试者中的磷酸酯酶或酰胺酶促进的。
[0573] 本发明还提供了一种具有以下结构的化合物：
[0574]
[0575] 其中
[0576] X’是OH、O(烷基)或NR22R23；
[0577] R22是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基；
[0578] R23是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基，或R22和R23结合形成N-甲基哌嗪；
[0579] Y’是包含至少一个胺基氮(amine nitrogen)的抗癌药剂A并且该抗癌药剂上的氮共价地直接地结合碳γ，或
[0580] Y’是包含至少一个羟基氧的抗癌药剂A并且该抗癌药剂上的氧共价地直接地结合碳γ，或
[0581] Y’是
[0582] 其中A是包含至少一个羧酸的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的羧酸的羰基碳共价地直接地结合氧 和
[0583] R24是H或烷基，
[0584] 或该化合物的盐或酯。
[0585] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0586]
[0587] 其中
[0588] A是包含至少一个胺基氮的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的氮共价地直接地结合碳γ，或A是包含至少一个羟基氧的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的氧共价地直接地结合碳γ。
[0589] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0590]
[0591] 其中
[0592] A是包含至少一个胺基氮的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的氮共价地直接地结合碳γ，或A是包含至少一个羟基氧的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的氧共价地直接地结合碳γ。
[0593] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0594]
[0595] 其中
[0596] Q是NH或O；
[0597] R22是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基；
[0598] R23是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基，或
[0599] R22和R23结合形成N-甲基哌嗪；
[0600] R24是H或烷基；和
[0601] A是包含至少一个羧酸或伯酰胺的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的羧酸或伯酰胺的羰基碳共价地直接地结合氧Q，
[0602] 或该化合物的盐或酯。
[0603] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0604]
[0605] 其中
[0606] R22是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基；
[0607] R23是H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基或杂芳基，或
[0608] R24是H或烷基；和
[0609] A是包含至少一个羧酸的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的羧酸的羰基碳共价地直接地结合氧 或A是包含至少一个伯酰胺的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的伯酰胺的羰基碳共价地直接地结合氮
[0610] 或该化合物的盐或酯。
[0611] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0612]
[0613] 其中
[0614] R24是H或烷基；和
[0615] A是包含至少一个羧酸的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的羧酸的羰基碳共价地直接地结合氧 或A是包含至少一个伯酰胺的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的伯酰胺的羰基碳共价地直接地结合氮 或
[0616] 或该化合物的盐或酯。
[0617] 在一些实施方案中，上述化合物其中A是腺嘌呤、恩曲他滨(emtricitabine)、伐普肽(vapreotide)、曲沙他滨(troxacitabine)、曲普瑞林(triptorelin)、三甲曲沙葡糖醛酸脂、三甲曲沙、替吡法尼(tipifarnib)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、硫鸟嘌呤、角鲨胺乳酸盐(squalamine lactate)、吡曲克辛羟乙基磺酸盐(piritrexim isethionate)、喷曲肽(pentetreotide)、培美曲塞(pemetrexed)、peldesine、奥沙利铂、奈拉滨(nelarabine)、米托胍腙(mitoguazone)、甲基氨基酮戊酸盐、甲氨蝶呤、美法仑、亮丙瑞林、兰瑞肽(lanreotide)、伊达比星(idarubicin)、组胺、goderelin、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、表柔比星(epirubicin)、依洛尼塞(eflornithine)、阿霉素(doxorubicin)、地西他滨(decitabine)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、道诺霉素(daunorubicin)、更生霉素(dactinomycin)、阿糖孢苷(cytarabine)、氯法拉滨(clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、cliengtide、西曲瑞克醋酸盐(cetrorelix acetate)、西曲瑞克(cetrorelix)、博来霉素(bleomycin)、阿扎胞苷(azacitidine)、氨基乙酰丙酸、aminogluthethimide、氨磷汀(amifostine)、阿巴瑞克(abarelix)、氨磷汀(amifostine)、阿巴瑞克(abarelix)、苯丁胺、可的瑞林(corticorelin)、甲基酪氨酸或一甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E)(MMAE)。
[0618] 在一些实施方案中，上述化合物其中A是阿巴瑞克(abarelix)、阿扎胞苷、博来霉素、溴化去氧尿苷(broxuridine)、卡培他滨(capecitabine)、西曲瑞克(cetrorelix)、西曲瑞克醋酸盐、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖孢苷(cytarabine)、更生霉素(dactinomycin)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、恩曲他滨(emtricitabine)、表柔比星、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸盐、氟达拉滨、氟维司群(fulvestrant)、吉西他滨、吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、戈舍瑞林(goserelin)、戈舍瑞林醋酸盐、伊立替康(irinotecan)、伊立替康盐酸盐、伊洛福芬(irofulven)、醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)、兰瑞肽、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、米托蒽醌(mitoxantrone)、米托蒽醌盐酸盐、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、奈拉滨(nelarabine)、紫杉醇(paclitaxel)、帕土匹龙(patupilone)、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、plitidepsin、卟吩姆(porfimer)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、角鲨胺乳酸盐、链脲菌素(streptozocin)、紫杉酚(taxol)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)、替扎他滨(tezacitabine)、替尼泊苷(teniposide)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、曲贝替定(trabectedin)、苏消安(treosulfan)、曲普瑞林、曲沙他滨(troxacitabine)、戊柔比星(valrubicin)或zosuquidar三盐酸化物。
[0619] 在一些实施方案中，上述化合物其中A是维生素A酸(acitretin)、氨基乙酰丙酸、蓓萨罗丁(bexarotene)、卡铂(carboplatin)、西曲瑞克醋酸盐(cetrorelix acetate)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西仑吉肽(cilengitide)、可的瑞林(corticorelin)、依洛尼塞(eflornithine)、依昔舒林(exisulind)、烟曲霉素伊立替康(fumagillin irinotecan)、美法仑(melphalan)、甲氨蝶呤、甲基酪氨酸、培美曲塞(pemetrexed)、喷曲肽、苯基丁酸、卟吩姆、苏灵大(sulindac)、维替泊芬(verteporfin)或替莫唑胺。
[0620] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0621]
[0622] 或该化合物的盐或酯。
[0623] 在一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
[0624]
[0625] 或该化合物的盐或酯。
[0626] 本发明还提供了用于体内递送茵多酸和抗癌药剂到受试者中的癌细胞的方法，该方法包括向受试者投予本发明的化合物以便由此递送茵多酸和抗癌药剂到受试者中的癌细胞。
[0627] 在上述方法的一些实施方案中，其中该化合物具有以下结构：
[0628]
[0629] 其中键η在受试者中遭受体内水解断裂，以便由此递送茵多酸和抗癌药剂到受试者中的癌细胞。
[0630] 在上述方法的一些实施方案中，其中A是包含至少一个胺基氮的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的氮共价地直接地结合碳γ并且η键的水解断裂是由受试者中的酰胺酶促进的。
[0631] 在上述方法的一些实施方案中，其中A是包含至少一个羟基氧的抗癌药剂并且该抗癌药剂上的氧共价地直接地结合碳γ并且η的水解断裂是由受试者中的羧酸酯酶促进的。
[0632] 在上述方法的一些实施方案中，其中该化合物具有以下结构：
[0633]
[0634] 其中键κ和λ在受试者中遭受体内水解断裂，以便由此递送茵多酸和抗癌药剂到受试者中的癌细胞。
[0635] 在上述方法的一些实施方案中，其中该化合物具有以下结构：
[0636]
[0637] 其中键κ和λ在受试者中遭受体内水解断裂，以便由此递送茵多酸和抗癌药剂到受试者中的癌细胞。
[0638] 在上述方法的一些实施方案中，其中κ键和/或λ键的水解断裂是由受试者中的羧酸酯酶或酰胺酶促进的。
[0639] 在上述方法的一些实施方案中，其中递送茵多酸和抗癌药剂到受试者中的癌细胞有效治疗罹患癌症的受试者中的癌症。
[0640] 在上述方法的一些实施方案中，其中该癌症是乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、卵巢癌、淋巴癌、非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤。
[0641] 在上述方法的一些实施方案中，其中该癌症是脑癌。
[0642] 在上述方法的一些实施方案中，其中该脑癌是神经胶质瘤、纤维性星形细胞瘤、轻度弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、脑下垂体肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤或弥漫性内在脑桥胶质瘤。
[0643] 在上述方法的一些实施方案中，其中该癌细胞是乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、卵巢癌、淋巴癌、非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤细胞。
[0644] 在上述方法的一些实施方案中，其中该癌细胞是脑癌细胞。
[0645] 在上述方法的一些实施方案中，其中该脑癌细胞是神经胶质瘤、纤维性星形细胞瘤、轻度弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、脑下垂体肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤或弥漫性内在脑桥胶质瘤细胞。
[0646] 在上述方法的一些实施方案中，其中该靶细胞在受试者的大脑中。
[0647] 在上述方法的一些实施方案中，其中茵多酸和抗癌药剂被递送到受试者的大脑中的癌细胞。
[0648] 在上述方法的一些实施方案中，其中该化合物是和抗癌药剂共同给予的。
[0649] 本发明提供了一种治疗罹患癌症的受试者的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的本发明的化合物。
[0650] 本发明提供一种增强罹患癌症的受试者中的抗癌药剂的抗癌活性的方法，其包括向该受试者投予对增强抗癌药剂的抗癌活性有效的量的本发明的化合物。
[0651] 本发明提供了一种治疗罹患癌症的受试者的方法，其包括向该受试者定期投予：
[0652] a)一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和
[0653] b)抗癌药剂，
[0654] 其中该量当被一起服用时比每个药剂以相同的量单独被投予时更有效治疗该受试者。
[0655] 本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐和抗癌药剂在制备用于治疗罹患癌症的受试者的联合物(combination)中的用途，其中该量的化合物和该量的抗癌药剂被同时地或同期地投予。
[0656] 本发明提供了包括一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其作为辅助治疗或与抗癌药剂联合或与抗癌药剂同时、同期或相伴用于治疗罹患癌症的受试者。
[0657] 在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗罹患癌症的受试者中用作辅助治疗或联合抗癌药剂。
[0658] 在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐和抗癌药剂用于治疗罹患癌症的受试者，其中该化合物和该抗癌药剂被同时地、分开地或依次地被投予。
[0659] 在一些实施方案中，一种产品，其包含一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一定量的抗癌药剂，用于在治疗罹患癌症的受试者中同时、分开或依次使用。
[0660] 在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症。
[0661] 在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐联合抗癌药剂用于治疗癌症。
[0662] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、卵巢癌、淋巴癌、非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤。
[0663] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该癌症是脑癌。
[0664] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该脑癌是神经胶质瘤、纤维性星形细胞瘤、轻度弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、脑下垂体肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤或弥漫性内在脑桥胶质瘤。
[0665] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该化合物穿过受试者的血脑屏障。
[0666] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该化合物和/或该化合物的代谢物穿过受试者的血脑屏障。
[0667] 本发明提供了一种抑制人受试者中的癌细胞的增殖或诱导人受试者中的癌细胞的凋亡的方法，其包括向该受试者投予：
[0668] a)有效抑制癌细胞的增殖或有效诱导癌细胞的凋亡的量的本发明的化合物，或该化合物的盐，和
[0669] b)有效抑制癌细胞的增殖或有效诱导癌细胞的凋亡的量的抗癌药剂。
[0670] 本发明提供了一种抑制人受试者中过度表达翻译控制的肿瘤蛋白(TCTP)的癌细胞的增殖或诱导人受试者中过度表达翻译控制的肿瘤蛋白(TCTP)的癌细胞的凋亡的方法，该方法包括向该受试者投予：
[0671] a)有效抑制癌细胞的增殖或有效诱导癌细胞的凋亡的量的本发明的化合物，或该化合物的盐，和
[0672] b)有效抑制癌细胞的增殖或有效诱导癌细胞的凋亡的量的抗癌药剂。
[0673] 在上述方法的一些实施方案中，该癌细胞不过度表达N-CoR。
[0674] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该抗癌药剂选自x光辐射或电离辐射。
[0675] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该抗癌药剂选自DNA损伤剂、DNA插入剂、微管稳定剂、微管减稳剂、纺锤体毒素(spindle toxin)、阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、alitertinoin、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostin)、阿那白滞素(anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博来霉素、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、塞来昔布(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、放线菌素D、达肝素钠(dalteparin sodium)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、正定霉素(daunomycin)、地西他滨(decitabine)、denileukin、右丙亚胺(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、exulizumab、表柔比星、阿法依泊汀(epoetin alfa)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷、依托泊苷、VP-16、依西美坦(exemestane)、芬太尼柠檬酸盐(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、醋酸戈舍瑞林(gosereline acetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、羟基脲、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、干扰素α2b、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、leucovrin、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、环己亚硝脲(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、nofetumomab、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸二钠(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培加酶(pegademase)、培门冬酶
(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α2b、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁、胍血生(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、光神霉素(mithramycin)、卟吩姆钠、甲基苄肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、sargrmostim、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼马来酸盐、滑石、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、VM-26、睾内酯、萨力多胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、G-TG、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、维甲酸ATRA、乌拉莫司汀(uracil mustard)、valrunicin、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)、唑来膦酸盐(zoledronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)和色瑞替尼(brentuximab vedotin).
(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α2b、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁、胍血生(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、光神霉素(mithramycin)、卟吩姆钠、甲基苄肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、sargrmostim、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼马来酸盐、滑石、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、VM-26、睾内酯、萨力多胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、G-TG、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、维甲酸ATRA、乌拉莫司汀(uracil mustard)、valrunicin、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)、唑来膦酸盐(zoledronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)和色瑞替尼(brentuximab vedotin).
[0676] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该受试者是人。
[0677] 在任一上述方法、用途、药物组合物、化合物或产品的一些实施方案中，该癌症是肾上腺皮质癌(adrenocortical cancer)、膀胱癌、骨肉瘤(osteosarcoma)、宫颈癌、食道(esophageal)、胆囊、头和颈癌、淋巴癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤(melanoma)、胰腺癌、直肠癌、甲状腺癌、喉癌、脑癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、卵巢癌、或肝细胞癌中的任一者。
[0678] 在一个实施方案中，药物组合物包括本发明的化合物。在一个实施方案中，药物组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。
[0679] 在方法的一个实施方案中，本发明的化合物抑制受试者中的PP2A活性。在方法的一个实施方案中，本发明的化合物抑制受试者的大脑中的PP2A活性。在方法的一个实施方案中，本发明的化合物穿过受试者的血脑屏障。
[0680] 在一些实施方案中，本发明的化合物是化合物100的酯衍生物，并且作为化合物100的前药。
[0681] 在一些实施方案中，本发明的化合物是化合物100的酯衍生物，并且作为能被血清酯酶和/或脑酯酶转变成100的前药。
[0682] 在一些实施方案中，本发明的化合物是化合物100的衍生物，并且作为茵多酸的前药。
[0683] 在一些实施方案中，本发明的化合物是化合物100的衍生物，并且作为能被血清酯酶和/或脑酯酶转变成茵多酸的前药。
[0684] 在一些实施方案中，本发明的化合物是化合物100的衍生物，并且作为能穿过血脑屏障和递送茵多酸到大脑的前药。
[0685] 投予茵多酸的前药在递送茵多酸到受试者中的靶细胞中比投予茵多酸本身更有效。
[0686] 茵多酸的代谢特征使得投予茵多酸的前药在递送茵多酸到受试者中的靶细胞中比投予茵多酸本身更有效。
[0687] 在一些实施方案中，该方法其中该化合物首先在体内被转变为化合物100，化合物100转而在体内被转变为茵多酸。
[0688] 本文公开的化合物充当茵多酸的前药，通过用酰胺或酯部分掩蔽一个或两个酸基团改变代谢。前药的设计将导致受试者中减小的毒性和增加的茵多酸的全身性暴露。
[0689] 在递送方法的一些实施方案中，药物组合物包括该化合物和药学上可接受的载体。
[0690] 如本文所使用的，与疾病有关的“症状(symptom)”包括任何与疾病有关的临床或实验室表现并且不局限于受试者能感觉或观察到的。
[0691] 如本文所使用的，“疾病的治疗”，“伤害的治疗”或举例说，疾病的“治疗”包含引起疾病或伤害或与疾病或伤害有关的症状或状况的抑制、退化或停滞。
[0692] 如本文所使用的，“抑制”疾病包含防止或减少受试者中疾病的进展和/或疾病并发症。
[0693] 如本文所使用的，“过度表达N-CoR”意思是在测试的组织的细胞中表达的核受体协阻抑物(N-CoR)的含量水平与类似条件下的相同类型的组织的正常健康细胞中测量的N-CoR的含量水平相比是升高的。本发明的核受体协阻抑物(N-CoR)可以是任何结合到DNA结合甲状腺激素受体(T3R)和视黄酸受体(RAR)的配体结合域的分子(U.S.Patent No.6,949,624,Liu et al.)。过度表达N-CoR的肿瘤的例子可以包括多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌(Myers et al.2005)、结肠直肠癌(Giannini and Cavallini 2005)，小细胞肺癌(Waters et al 2004.)或卵巢癌(Havrilesky et al.2001)。
[0694] 如本文所使用的，术语“氨基酸部分”或“AA”指的是任何天然或非天然氨基酸，包括它的盐形式、酯衍生物、受保护的胺衍生物和/或它的同分异构形式。通过非限制性例子氨基酸包括：胍基丁胺(Agmatine)、丙氨酸β-丙氨酸(Alanine Beta-Alanine)、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨基酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苯基β-丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸。氨基酸可以是L或D氨基酸。氨基酸可以经由酸附接以形成酯连接子或经由胺附接以形成仲胺连接子。
[0695] 如本文所使用的，术语“氨基酸部分”指的是H、OH、烷基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、-(CH2)C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH、-(CH2)5C(O)OH、-CH(CH3)CH2CH3、丙基、丁基、-(CH2CH2CH2)NH2、-(CH2)SH、-(CH2CH2)SH、-(CH2)SCH3、-(CH2CH2)SCH3、-(CH2CH2)OH、-(CH2)OH、-(CH2)-吲哚、-(CH2)-噻吩、-(CH2)-咪唑、-CH(OH)CH3、-CH(CH3)C(SH)(CH3)2、-CH2(4-甲氧基苯基)或-(CH2)3NHC(NH)NH2。
[0696] 如本文所使用的，“烷基”意在包括支链的和直链的饱和脂肪族烃基团，该肪族烃基团具有规定数目的碳原子数。因此，“C1–Cn烷基”中的C1-Cn被定义包括在线性或支链的排列中具有1、2....、n-1或n个碳原子的基团，并且具体地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、异丙基、异丁基、仲丁基等等。一个实施方案可以是C1-C20烷基、C2-C20烷基、C3-C20烷基、C4-C20烷基等等。一个实施方案可以是C1-C30烷基、C2-C30烷基、C3-C30烷基、C4-C30烷基等等。“烷氧基”代表如上面描述的通过氧桥附接的烷基基团。
[0697] 如本文所使用的，“烯基”指的是直链或支链的非芳香族烃基(non-aromatic hydrocarbon radical)，包含至少1个碳碳双键和多达最大可能数目的非芳香族碳碳双键可以存在。因此，C2-Cn烯基被定义为包括具有1、2....，n-1或n个碳的基团。例如“C2-C6烯基”意思是分别具有2、3、4、5或6个碳原子，和至少1个碳碳双键，和多达例如，在C6烯基的情况中3个碳碳双键的烯基(alkenyl radical)。烯基基团包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上面所描述的，关于烯基基团的烷基、直链、支链或环部分可以包含双键并且如果取代的烯基基团被指明了，可以是取代的。一个实施方案可以是C2-C12烯基、C3-C12烯基、C2-C20烯基、C3-C20烯基、C2-C30烯基或C3-C30烯基等等。
[0698] 如本文所使用的，术语“炔基”指的是直链或支链的烃基(hydrocarbon radical)，包含至少1个碳碳三键，和多达最大可能数量的非芳香性碳碳三键可以存在。因此，“C2-Cn炔基被定义为包括具有1、2....n-1或n个碳的基团。例如，“C2-C6炔基”意思是具有2或3个碳原子和1个碳碳三键，或具有4或5个碳原子和多达2个碳碳三键，或具有6个碳原子和多达3个碳碳三键的炔基(alkynyl radical)。炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基(butynyl)。如上面所描述的，关于炔基基团的烷基，直链或支链部分可包含三键并且如果取代的炔基基团被指明了，可以是取代的。一个实施方案可以是C2-Cn炔基。一个实施方案可以是C2-C12炔基或C3-C12炔基、C2-C20炔基、C3-C20炔基、C2-C30炔基或C3-C30炔基。
[0699] 如本文所使用的，“芳基”意在指任何每个环中多达10个碳原子的稳定的单环或二环碳环(carbon ring)，其中至少一个环是芳香性的。此类芳基元素的例子包括苯基、萘基、四氢-萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。在芳基取代基是二环并且一个环是非芳香性的情况下，应理解，附接是经由芳环的。本发明中包括的取代芳基包括用胺、取代的胺、烷基胺、羟基和烷基羟基在任何合适位置的取代，其中烷基胺和烷基羟基的“烷基”部分是如上文定义的C2-Cn烷基。取代的胺可以用如上文定义的烷基、烯基、炔基或芳基基团取代。
[0700] 除非特别其他定义，烷基、烯基、炔基或芳基取代基可以是被取代的或未被取代的。例如(C1-C6)烷基可以是用一个或多个选自OH、氧代(oxo)、卤素、烷氧基、二烷基胺(dialkylamino)或杂环基(例如吗啉基、哌啶基等等)的取代基取代的。
[0701] 在本发明的化合物中，烷基、烯基和炔基基团可进一步通过用本文描述的非氢基团尽可能替代一个或多个氢原子被取代。这些包括，但不局限于，卤素(halo)、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基和氨基甲酰基。
[0702] 如本文所使用的，术语“取代的”意思是给定的结构具有可以是如上面定义的烷基、烯基或芳基基团的取代基。该术语将被认为包括被指定的取代基多角度取代。当多个取代基部分是公开的或要求保护的情况下，取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分单或多取代。独立取代的意思是(两个或多个)取代基可以是相同的或不同的。
[0703] 取代基团的例子包括上面描述的功能基团，和卤素(举例说，F、Cl、Br和I)；烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基；羟基；烷氧基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；芳氧基基团，例如苯氧基；芳基烷氧基(arylalkyloxy)，例如苄氧基(苯基甲氧基)和对三氟甲基苄氧基(4-三氟甲基苯基甲氧基)；杂芳氧基基团；磺酰基基团，例如三氟甲磺酰基，甲磺酰基和对甲苯磺酰基；硝基、亚硝酰基(nitrosyl)；巯基；磺酰基基团(sulfanyl groups)，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基；氰基；胺基基团，例如胺基、甲胺基、二甲氨基、乙胺基和二乙胺基；和羧基。当多个取代基部分被公开或要求保护时，取代的化合物可以是独立地被一个或多个公开或要求保护的取代基部分单或多取代。独立取代的意思是(两个或多个)取代基可以是相同的或不同的。
[0704] 除非特别其他定义，在本发明的化合物中，取代基可以是被取代的或未被取代的。
[0705] 在本发明的化合物中，烷基、杂烷基(heteroalkyl)、单环、二环、芳基、杂芳基和杂环基团可进一步通过用可选择的非氢基团替代一个或多个氢原子被取代。这些包括，但不局限于卤素、羟基、巯基、胺基、羧基、氰基和氨基甲酰基(carbamoyl)。
[0706] 应理解，本发明的化合物上的取代基和取代方式可由本领域技术人员选择以提供化学稳定的，并且可通过本领域已知的技术以及下面阐述的那些方法，从容易得到的起始原料很容易被合成的化合物。如果取代基是本身用多个基团取代的，应理解只要是稳定的结构结果，这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上。
[0707] 如本文所使用，“化合物”是不包括蛋白质、多肽或氨基酸的小分子。
[0708] 如本文所使用，“分离的”化合物是按照分离的肯定行为从粗反应混合物或从天然源分离的化合物。分离行为必定涉及将化合物从具有一些杂质，未知副产物和允许留下的残留量的其他成分的其他成分的混合物或天然源拆分开。纯化是分离的肯定行为的一个例子。
[0709] “向受试者投予”或“向(人)患者投予”意思是向受试者/患者给予，分发或施用药品、药物或救济方法以减轻、治愈或减少与状态(例如病理状态)有关的症状。投予可以是定期投予。如本文所使用，“定期投予”意思是重复的/周期性的隔一段时间投予。投予之间的一段时间优选时常是一致的。定期投予可包括例如每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每周、每周两次、每周三次、每周四次等等的投予。
[0710] 如本文所使用，“投予”药剂可以利用任一本领技术人员熟知的各种方法或递送体系来完成。投予可以，例如经口、经非肠道、经腹腔、经静脉注射、经动脉注射(intraarterially)、经皮(transdermally)、经舌下给药(sublingually)、经肌肉注射(intramuscularly)、经直肠、经口含化(transbuccally)、经鼻内、经脂质体(liposomally)、经吸入、经阴道、经眼内(intraoccularly)、经局部递送、经皮下、经脂肪内(intraadiposally)、经关节内(intraarticularly)、经鞘内(intrathecally)、进入脑室、经心室(intraventicularly)、经瘤内、进入大脑实质或经实质内(intraparenchchymally)来完成。
[0711] 如本文所使用，“联合物(combination)”意思是通过同时或同期投予用于治疗的试剂的集合。同时投予指的是投予化合物和抗癌药剂的掺和剂(无论是否是真实的混合物、悬浮液、乳浊液或其他物理组合物)。联合物可以是仅仅在投予前联合的掺和剂或分开的容器。同期投予指的是分开投予，或在充分紧挨的时间，相对于每个单独的活性观察到协同活性。
[0712] 如本文所使用，“相伴投予”或“同期地”投予意思是在足够接近差不多的时间投予给定的两种药剂以允许每个药剂的单个疗效重叠。
[0713] 如本文所使用，“辅助”或“辅助疗法”意思是试剂的集合用于治疗，其中接受治疗的受试者在开始除第一个治疗方案之外的一个或多个不同的试剂的第二治疗方案之前开始一个或多个试剂的第一治疗方案，使得不是全部用于治疗的试剂在相同的时间开始。
[0714] 下面的使用多个常规使用的药物载体的递送体系可以被使用但是仅仅是许多的可能的预期用于依照本发明投予组合物的体系的代表。
[0715] 可注射药物递送体系包括溶液、悬浮液、凝胶、微球和聚合物注射剂，并且可以包括赋形剂例如改变溶解性的试剂(举例来说，乙醇、丙二醇和蔗糖)和聚合物(举例来说，聚己内酯(polycaprylactones)和PLGA’s)。
[0716] 其他的可注射药物递送体系包括溶液、悬浮液、凝胶。口服递送体系包括药片和胶囊 。这 些 可 包 含赋 形 剂 例 如 粘结 剂 (举 例来 说 ，羟 丙 基甲 基 纤 维 素(hydroxypropylmethylcellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrilodone)、其他纤维材料和淀粉)，稀释剂(举例来说，乳糖和其他糖、淀粉、磷酸氢钙和纤维素材料)，崩解剂(举例来说，淀粉聚合物和纤维素材料)和润滑剂(举例来说，硬脂酸盐和滑石)。
[0717] 可植入体系包括棒(rods)和盘(discs)，并且可包含赋形剂(例如PLGA和聚己内酯(polycaprylactone))。
[0718] 口服递送体系包括药片和胶囊。这些可包括赋形剂，例如粘合剂(举例来说，羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrilodone)、其他纤维材料和淀粉)，稀释剂(举例来说，乳糖和其他糖、淀粉、磷酸氢钙和纤维素材料)，崩解剂(举例来说，淀粉聚合物和纤维素材料)和润滑剂(举例来说，硬脂酸盐和滑石)。
[0719] 经粘膜药物递送体系包括贴片(patches)、药片、栓剂、阴道栓(pessaries)、凝胶和乳膏(creams)，并且可包含赋形剂例如增溶剂和增强剂(举例来说，丙二醇、胆盐和氨基酸)和其他载剂(举例来说，聚乙二醇、脂肪酸酯和衍生物，和亲水聚合物，例如羟丙甲纤维素和透明质酸)。
[0720] 真皮递送体系包括，例如，含水或不含水凝胶、乳膏、多重乳液、微乳液、脂质体、药膏、水或非水溶液、洗液、气溶胶、碳氢化合物基质和粉剂(hydrocarbon bases and powders)，并且可包含赋形剂，例如增溶剂、渗透增强剂(举例来说，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸)，和亲水聚合物(举例来说，聚卡波非和聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施方案中，药学上可接受的载体是脂质体或透皮促透剂。
[0721] 用于可复水递送体系的溶液、悬浮液和粉剂包括载剂，例如悬浮剂(举例来说，树胶、zanthans、纤维素和糖)、湿润剂(举例来说，山梨醇)、增溶剂(举例来说，乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性剂(举例来说，十二醇硫酸钠、Spans、Tweens、十六烷基吡啶)、防腐剂和抗氧化剂(举例来说，对羟基苯甲酸酯(parabens)、维生素E和C，和抗坏血酸)、防结块剂、包衣剂和螯合剂(举例来说，EDTA)。
[0722] 如本文所使用的，“药学上可接受的载体”指的是适合用于人和/或动物而没有与合理的受益/风险比相应的过度不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)的载体或赋形剂。它可以是用于递送本发明化合物到受试者的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或载剂。
[0723] 本发明的方法中所用的化合物可以呈盐形式。如本文中所用，“盐”是本发明化合物的盐，其已经通过制成该化合物的酸或碱盐进行了修饰。在用于治疗感染或疾病的化合物情况中，盐是药物学上可接受的。药学上可接受的盐的例子包括，但不局限于，碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如酚)的碱金属或有机盐。盐可以使用有机酸或无机酸制成。这样的酸式盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。酚盐是碱土金属盐，钠盐、钾盐或锂盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间当场制备，或通过使呈它的游离碱或游离酸形式的本发明的纯化化合物单独地与合适的有机或无机酸或碱反应，并且分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐以及月桂基磺酸盐等。(参见例如Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
[0724] 如本文所使用的，用毫克计量的药剂的“量”或“剂量”指的是不管药物产品的形式如何，毫克的药剂存在于药物产品中。
[0725] 如本文所使用的，术语“治疗有效量”或“有效量”指的是当以本发明的方式使用时足够产生想要的治疗反应而没有与合理的受益/风险比相应的过度不良副作用(例如毒性、刺激或过敏反应)的成分的量。具体有效量将随治疗的特定状况、患者的身体状况、治疗的哺乳动物的类型、治疗的持续时间、并行治疗的性质(如果有的话)，和使用的具体配方和化合物或它的衍生物的结构等此类因素而变化。
[0726] 当说明书中给出范围时，应理解该范围包括在那个范围内的全部整数和0.1单位，和任何它们的子区间。例如，77到90％的范围是77、78、79、80和81％等等的公开。
[0727] 如本文所使用的，关于规定的数值，“大约”包含规定值的+一个百分比到-一个百分比的范围。举例说，大约100mg/kg因此包括99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100、100.1、100.2、100.3、100.4、100.5、100.6、100.7、100.8、100.9和101mg/kg。因此，在一个实施方案中，大约100mg/kg包括100mg/kg。
[0728] 应理解当提供参数范围时，本发明也提供那个范围中的全部整数和它的十分之一。例如，“0.2-5mg/kg/天”是0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.5mg/kg/天、0.6mg/kg/天等直到5.0mg/kg/天的公开。
[0729] 本文公开的每个实施方案被认为可适用于每个其它公开的实施方案。因此本文描述的各种元素的全部组合也在本发明的范围内。
[0730] 通过参考下面的实验细节本发明将会被更好地理解，但是本领域技术人员将很容易领会详细描述的具体实验仅仅是说明其后权利要求书中更充分描述的发明。
[0731] 实验细节
[0732] 缩写词
[0733] ACN-乙腈；AUC最终-从时间零点(0)到最终可量化的浓度的浓度-时间曲线下的面积；AUCINF-从时间零点至无穷大的浓度-时间曲线下的面积；BQL-低于可量化的极限；CL-清除；Cmax-最大血浆浓度；hr或Hr-小时；IV-静脉注射；kg-千克；L–升；LC液相色谱法；LLOQ-定量下限；MeOH-甲醇；mg-毫克；MS-质谱法；NH4OAc-醋酸铵；PK-药代动力学。PO–经口；SD-标准偏差；t1/2-终末半衰期(terminal half-life)；Tmax-达到最大血浆浓度的时间；Vss-在稳态的分布容量
[0734] 材料和方法
[0735] 用于制备前药的典型方法:
[0736]
[0737] 外-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二酸酐(exo-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic anhydride)(50.0mmol)和合适的烷基醇(110.0mmol)在甲苯中的混合物在70–75℃过夜加热。反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩以及粗固体在加热的同时用20mL异丙醚磨碎，并且过滤以获得固体。向二氯甲烷中的烷基酯的混合物添加N-羟基苯并三唑(5mmol)，然后添加N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine)(200mmol)和EDC(75mmol)。反应混合物在室温下过夜搅拌并且蒸干。产品通过柱层析法和重结晶纯化。
[0738]
[0739] 外-3,6-环氧-1,2,3,6-四氢苯酐(exo-3,6-Epoxy-1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride)(50.0mmol)和合适的烷基醇(110.0mmol)在甲苯中的混合物在70–75℃过夜加热。反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩以及粗固体在加热的同时用20mL异丙醚磨碎，并且过滤以获得固体。向二氯甲烷的烷基酯混合物中添加N-羟基苯并三唑(5mmol)，然后添加N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine)(200mmol)和EDC(75mmol)。反应混合物在室温下过夜搅拌并且蒸干。产品通过柱层析法和重结晶纯化。
[0740]
[0741] 向酸在二氯甲烷中的混合物添加TEA(1mmol)，然后添加酸(1mmol)和烷基溴化物(1.5mmol)。反应混合物在室温下过夜搅拌并且蒸干。产品通过柱层析法和重结晶纯化以提供纯的前药。
[0742]
[0743] 向酸在二氯甲烷中的混合物加入TEA(1mmol)，然后加入烷基氯(1.5mmol)。反应混合物在室温下过夜搅拌并且蒸干。产品通过柱层析法和重结晶纯化以提供纯的前药。
[0744]
[0745] 向酸在二氯甲烷中的混合物加入TEA(1mmol)，然后加入烷基氯(1.5mmol)。反应混合物在室温下过夜搅拌并且蒸干。产品通过柱层析法和重结晶纯化以提供纯的前药。
[0746]
[0747] 向酸在二氯甲烷中的混合物中加入三乙胺(1mmol)，然后加入烷基氯(1mmol)。反应混合物在室温下过夜搅拌并且用H2O稀释。水相用二氯甲烷萃取(3x)。然后组合的有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤(3x)。接着有机层通过柱层析法和重结晶浓缩和纯化以提供纯的前药。
[0748] 化合物100具有以下结构:
[0749]
[0750] 化合物105具有以下结构:
[0751]
[0752] 化合物113具有以下结构:
[0753]
[0754] 化合物151具有以下结构:
[0755]
[0756] 化合物153具有以下结构:
[0757]
[0758] 化合物157具有以下结构:
[0759]
[0760] 实施例1、化合物153和157的药代动力学研究
[0761] 在SD大鼠中进行对153、157和其代谢物茵多酸(endothal)的药代动力学研究。153(1.25mg/kg)和157(1.5mg/kg)通过iv和po途径被投予到SD大鼠中。血液、肝脏和大脑组织样本在预定的时间从大鼠收集。LC/MS/MS方法被开发以测定血浆、肝脏和大脑样本中的153、157和茵多酸。在该报道中，血浆、肝脏和大脑样本中的153、157和茵多酸的浓度在iv给药(iv dose)之后被呈现了。153和157的生物利用度也被计算了。在用于4％碳酸氢钠(这是标准的儿科NaHCO3溶液，pH约8.5)前不久，化合物被稀释了，用于无菌注射。
[0762] 总共30只雌性SD大鼠被分发给这个研究，正如以下表格所显示的：
[0763]
[0764] 在用于4％碳酸氢钠(这是标准的儿科NaHCO3溶液，pH约8.5)前不久，通过稀释药物，化合物153被新鲜配制用于无菌注射。153溶液的最终浓度是0.25mg/mL。根据最新的体重，153溶液通过iv或po途径以5ml/kg剂量体积被投予。在用于4％碳酸氢钠(这是标准的儿科NaHCO3溶液，pH约8.5)前不久，通过稀释药物，化合物157被新鲜配制用于无菌注射。153溶液的最终浓度是0.3mg/mL。根据最新的体重，157溶液通过iv或po途径以5ml/kg剂量体积被投予。
[0765] 每组12只(12)雌性SD大鼠通过iv 153和157被给药。在给药之前，大鼠被禁食过夜，自由地喝水。在给药后2小时，食物被扣发。每组两只动物中的血液、肝脏和大脑组织样本在每个时间点(每个时间点是在预定时间的10％范围内)被收集。两只额外的动物被用于分析方法进展。
[0766] 在iv投予之后15分钟、1、2、6、10和24小时，通过麻醉的动物的腹主动脉(aorta abdominalis)血液(>0.3mL)被收集到含有肝素的管子中。肝脏和大脑组织在动物死亡之后立即被收集。肝脏和大脑组织被切除并且用冷的生理盐水冲洗以避免血液残留。在收集之后，每个样本被放在冰上并且血液样本随后被离心(4℃,11000rpm,5min)以分离血浆。获得的血浆、肝脏和大脑组织样本被储存在-70℃直至LC-MS/MS分析。
[0767] 每组的两只(2)雌性SD大鼠po被给药153或157。在给药之前，大鼠被禁食过夜，自由地喝水。在给药后2小时，食物被扣发。在po投予之后30分钟、1、2、6、10和24小时，血液样品(>0.3mL)通过麻醉的动物的腹主动脉被收集到含有肝素的管子中。
[0768] 制备用于化合物153的血浆、肝脏和大脑样本
[0769] 冷冻的未知的血浆样本在室温下被解冻并且被彻底地涡旋。采用移液管，50μL血浆被转移到1.5mL微量离心管中。20μL IS-D(对于空白样品，20μL乙腈:水(1:1)被添加了)和300ul乙腈被添加到每一样品。样品混合物被涡旋约3分钟。在10000rpm在4℃离心5分钟之后，100μL上层被转移到新的管子并且被添加200μL 0.4％甲酸水溶液(pH6.0)。在被注射到LC/MS/MS系统中用于分析之前混合物被涡旋约3分钟。
[0770] 在分析的当天，冷冻的肝脏和大脑样品在室温下无协助情况下解冻。每一解冻的组织的约200mg重量的样本被放置在具有水(0.6mL)的塑料管中以方便均化。通过采用均质器进行组织处理约1分钟，200μl匀浆被转移到新鲜的微量离心管中。50μL IS-D被添加到每个管子并且混合。接着600ul乙腈被添加并且样本混合物被涡旋约3分钟。在10000rpm在4℃离心5分钟之后，400μL上层被转移到新的管子并且在35℃蒸发上清液至干燥。用200μL 0.4％甲酸水溶液(pH6.0)重构残留物并且涡旋3分钟，提交用于LC-MS/MS分析。
[0771] 制备用于化合物157的血浆、肝脏和大脑样本
[0772] 冷冻的未知的血浆样品在室温下被解冻并且被彻底地涡旋。采用移液管，50μL血浆被转移到1.5mL微量离心管中。30μL IS-D(对于空白样品，20μL乙腈:水(1:1)被添加了)和300ul乙腈被添加到每一样品。样品混合物被涡旋约3分钟。在10000rpm在4℃离心5分钟之后，100μL上层被转移到新的管子并且被添加200μL 0.4％甲酸水溶液(pH6.0)。在被注射到LC/MS/MS系统中用于分析之前混合物被涡旋约3分钟。
[0773] 在分析的当天，冷冻的肝脏和大脑样本在室温下无协助情况下解冻。约200mg重量的每一解冻的组织样本被放置在装有水(0.6mL)的塑料管中以方便均化。通过采用均质器进行组织处理约1分钟，100μl匀浆被转移到新鲜的微量离心管中。50μL IS-D被添加到每个管子并且混合。接着500ul乙腈被添加并且样品混合物被涡旋约3分钟。在10000rpm在4℃离心5分钟之后，100μL上层被转移到新的管子并且在35℃蒸发上清液至干燥。用200μL 0.4％甲酸水溶液(pH6.0)重构残留物并且涡旋3分钟，提交用于LC-MS/MS分析。
[0774] 制备用于茵多酸的血浆、肝脏和大脑样本
[0775] 冷冻的未知的血浆样本在室温下被完全解冻并且被彻底地涡旋。采用移液管，50μL血浆被转移到2.0mL微量离心管中。50μL 0.1N HCl和800μL乙酸乙酯被添加到每一样本中。样本混合物被涡旋约3分钟。在10000rpm在4℃离心5分钟之后，600μL上清液被转移到1.5mL微量离心管中。再次采用800μL乙酸乙酯萃取沉淀物以及600μl上清液被转移到相同的管子中并且被蒸发至干燥。残留物用150μL IS-D(对于空白样品，在乙腈中的0.05％甲酸溶液)重构且被涡旋3分钟。提交用于LC/MS/MS分析。
[0776] 在分析的当天，冷冻的肝脏和大脑组织样本在室温下无协助情况下解冻。约200mg重量的每一解冻的组织样本被放置在装有水(0.6mL)的塑料管中以方便均化。150μL的每个匀浆被转移到新鲜的微量离心管中，150μL 0.1N HCl和800μL乙酸乙酯被添加到每个匀浆样品中。样本混合物被涡旋并且在10000rpm在4℃离心5分钟。600μL上清液被转移到1.5mL微量离心管中，沉淀再次用800μL乙酸乙酯萃取并且600μl上清液被转移到相同的管子中且蒸发至干燥。残留物用200μL IS-D(针对空白样品，在乙腈中0.05％甲酸溶液)重构且涡旋3分钟，提交用于LC/MS/MS分析。
[0777] 制备化合物153的校准样品
[0778] 1)制备校准样品用于血浆样本分析
[0779] 校准用标准样是通过将25μL 153标准溶液注入到25μL肝素化空白大鼠血浆中制备的。老鼠血浆中标定的标准浓度是2.00、4.00、10.0、50.0、100、500、900和1000ng/mL。
[0780] 2)制备校准样品用于肝脏和大脑组织样本分析
[0781] 为了定量肝脏和大脑组织样品中153，通过使用与被分析的样本矩阵相同的空白组织匀浆(最终浓度：1.00、2.00、5.00、25.0、50.0、250、450和500ng/g)，制作包含8个标准样品的校准曲线。
[0782] 制备化合物157的校准样品
[0783] 1)制备校准样品用于血浆样本分析
[0784] 校准用标准样是通过将25μL 157标准溶液注入到25μL肝素化空白大鼠血浆中制备的。老鼠血浆中标定的标准浓度是0.500、1.00、2.50、12.5、25.0、125、225和250ng/mL。
[0785] 2)制备校准样品用于肝脏和大脑组织样本分析
[0786] 为了定量肝脏和大脑组织样本中的157，通过使用与被分析的样本矩阵相同的空白组织匀浆(最终浓度：0.500、1.00、2.50、12.5、25.0、125、225和250ng/mL)，制作包含8个标准样品的校准曲线。
[0787] 制备茵多酸的校准样品
[0788] 1)制备校准样品用于血浆样本分析
[0789] 校准用标准样是通过将25μL茵多酸标准溶液注入到25μL肝素化空白大鼠血浆中制备的。大鼠血浆中标定的标准浓度是20.0、40.0、100、200、400、2000、3600和4000ng/mL。
[0790] 2)制备校准样品用于肝脏组织样本分析
[0791] 为了定量肝脏组织样本中的茵多酸，通过使用与被分析的样本矩阵相同的空白组织匀浆(最终浓度：20.0、40.0、100、200、400、2000、3600和4000ng/g)，制作包含8个标准样品的校准曲线。
[0792] LC/MS/MS系统
[0793] 通过使用包含以下组件的LC-MS/MS系统进行分析：HPLC系统:日本岛津公司UFLC 20-AD XR；MS/MS系统：API-5000三段四极质谱仪(API-5000triple quadrupole mass spectrometer)(Applied Biosystems)；数据系统：Watson LIMS version 7.2。
[0794] 1)化合物153的色谱条件
[0795]
[0796]
[0797] 2)化合物153的质谱条件
[0798]
[0799] (CE):
[0800]
[0801] 1)化合物157的色谱条件
[0802]
[0803]
[0804] 2)化合物157的质谱条件
[0805]参数 157
离子喷雾(IS) 5000V
气帘气(CUR) 15
温度(TEM) 450℃
入口电位(EP) 10
碰撞气(CAD) 6
碰撞室出口电压(CXP) 15
驻留时间(ms) 100
气体1 40
气体2 40
去簇电压(DP) 120
电离方式: (+)ESI
离子喷雾(IS) 5000V
气帘气(CUR) 15
温度(TEM) 450℃
入口电位(EP) 10
碰撞气(CAD) 6
碰撞室出口电压(CXP) 15
驻留时间(ms) 100
气体1 40
气体2 40
去簇电压(DP) 120
电离方式: (+)ESI
[0806] (CE):
[0807]
[0808] 1)茵多酸的色谱条件
[0809] 色谱分离是在室温下进行的。
[0810]
[0811]
[0812] 2)茵多酸的质谱条件
[0813] 参数 茵多酸离子喷雾(IS) -4500V
气帘气(CUR) 20
温度(TEM) 450℃
入口电压(EP) -10
碰撞气(CAD) 6
碰撞室出口电压(CXP) -10
驻留时间(ms) 150
气体1 45
气体2 45
去簇电压(DP) -80
电离方式: (-)ESI
气帘气(CUR) 20
温度(TEM) 450℃
入口电压(EP) -10
碰撞气(CAD) 6
碰撞室出口电压(CXP) -10
驻留时间(ms) 150
气体1 45
气体2 45
去簇电压(DP) -80
电离方式: (-)ESI
[0814] (CE):
[0815]
[0816] 定量
[0817] 对于153、157和茵多酸，定量是通过外标法实现的。通过采用加权最小二乘法线性回归(W＝1/x2)计算测试品的浓度。
[0818] 药代动力学解释
[0819] 通过采用Watson LIMS(version 7.2)，假设药物吸收和分布的非房室模型，评估药代动力学参数。
[0820] -AUC0-t(AUC最终)是从时间零点到最后采样时间的血浆浓度-时间曲线下的面积，由线性梯形积分法则计算。
[0821] -AUC0-∞(AUCINF)是具有基于消除速率常数推测的最终浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积。
[0822] 结果
[0823] 大鼠血浆中的153的校准曲线在整个研究中在2.00-1000ng/mL范围内是线性的。校准曲线的线性方程和相关系数是y＝0.0252x+0.0127和R2＝0.9957。
[0824] 测试组织中的100的校准曲线在整个研究中在1.00-500ng/g范围内是线性的。校准曲线的线性方程和相关系数是y＝0.0233x+0.0213和R2＝0.9939。
[0825] 大鼠血浆中的157的校准曲线在整个研究中在0.50-250ng/mL范围内是线性的。校准曲线的线性方程和相关系数是y＝0.333x-0.0136和R2＝0.9986。
[0826] 测试组织中的157的校准曲线在整个研究中在0.50-250ng/g范围内是线性的。校准曲线的线性方程和相关系数是y＝0.0467x+0.0034和R2＝0.9989。
[0827] 大鼠血浆中的茵多酸的校准曲线在整个研究中在20.0-4000ng/mL范围内是线性的。校准曲线的线性方程和相关系数是y＝0.00155x-0.00162和R2＝0.9986。
[0828] 大鼠肝脏组织中的茵多酸的校准曲线在整个研究中在20.0-4000ng/g范围内是线性的。校准曲线的线性方程和相关系数是y＝0.00349x+0.0177和R2＝0.997。
[0829] 在向SD大鼠单次iv&po投予153之后，153和茵多酸的血浆、肝脏和大脑组织的浓度是由上述描述的LC/MS/MS方法测定的。在每个采样时间的血浆、肝脏和大脑组织浓度被列在表6.1-6.8和图1A-1B中。经计算的药代动力学参数被列在表6.9-6.12中。
[0830] 对于SD大鼠，153以1.25mg/kg是口服可行的，Cmax是239ng/mL，AUC是164ng·h/ml以及BA是55.41％。
[0831] 在iv投予153之后，血浆中的平均Cmax是557ng/ml。肝脏和大脑中的平均Cmax分别是762.0ng/kg和42.7ng/kg。血浆中AUC最终是295ng·h/ml，肝脏和大脑中分别是500ng·h/g和
39.4ng·h/g。在血浆、肝脏和大脑中的T1/2分别是0.921h、0.626h和0.596h。
39.4ng·h/g。在血浆、肝脏和大脑中的T1/2分别是0.921h、0.626h和0.596h。
[0832] 正如在表6.5-6.8和图1B中所显示的，在以1.25mg/kg单次iv投予153之后，茵多酸在血浆和肝脏样品中是可检测的，然而在大脑样品中是检测不到的。在血浆和肝脏中的平均Cmax分别是70.5ng/ml和2068ng/ml。在血浆和肝脏中的AUC最终分别是378ng·h/ml和10820ng·h/g。血浆和肝脏中的T1/2分别是5.20h和2.79h。
[0833] 在向SD大鼠单次iv&po投予157之后，157和茵多酸的血浆、肝脏和大脑组织浓度是由上述描述的LC/MS/MS方法测定。在每个采样时间的血浆、肝脏和大脑组织浓度被列在表6.13-6.20和图1C-1D中。经计算的药代动力学参数被列在表6.21-6.24中。对于SD大鼠，157以1.5mg/kg口服可用性很差，Cmax是6.14ng/mL，AUC是3.2ng·h/ml以及BA是6.98％。
[0834] 在向SD大鼠以1.5mg/kg iv投予157之后，血浆中的平均Cmax是115ng/ml。肝脏和大脑中的平均Cmax分别是297ng/kg和60.0ng/kg。血浆中的AUC最终是47.2ng·h/ml，肝脏和大脑中分别是152ng·h/g和24.6ng·h/g。血浆、肝脏和大脑中的T1/2分别是0.391h、0.813h和0.162h。
[0835] 正如在表6.17-6.20和图1D中所显示的，在以1.5mg/kg单次iv投予157之后，茵多酸在血浆和肝脏样品中是可检测的，然而茵多酸在大脑样品中是检测不到的。血浆和肝脏中的平均Cmax分别是98.1ng/ml和3720ng/ml。血浆和肝脏中的AUC最终分别是374ng·h/ml和15025ng·h/g。血浆和肝脏中的T1/2分别是5.94h和2.61h。
[0836] 对于SD大鼠，153以1.25mg/kg是口服可行的，Cmax是239ng/mL，AUC是164ng·h/ml和BA是55.41％。在iv投予153之后，血浆中的平均Cmax是557ng/ml。肝脏和大脑中的平均Cmax分别是762.0ng/kg和42.7ng/kg。血浆中的AUC最终是295ng·h/ml，肝脏和大脑中分别是500ng·h/g和39.4ng·h/g。血浆、肝脏和大脑中的T1/2分别是0.921h、0.626h和0.596h。
[0837] 在以1.25mg/kg单次iv投予153之后，茵多酸在血浆和肝脏样品中是可检测的。血浆和肝脏中的平均Cmax分别是70.5ng/ml和2068ng/ml。血浆和肝脏中的AUC最终分别是378ng·h/ml和10820ng·h/g。血浆和肝脏中的T1/2分别是5.20h和2.79h。然而，茵多酸在大脑组织中是检测不到的。
[0838] 对于SD大鼠，157以1.5mg/kg口服可用性很差，Cmax是6.14ng/mL，AUC是3.2ng·h/ml以及BA是6.98％。
[0839] 在向SD大鼠以1.5mg/kg iv投予157之后，血浆中的平均Cmax是115ng/ml。肝脏和大脑中的平均Cmax分别是297ng/kg和60.0ng/kg。血浆中的AUC最终是47.2ng·h/ml，肝脏和大脑中分别是152ng·h/g和24.6ng·h/g。血浆、肝脏和大脑中的T1/2分别是0.391h、0.813h和0.162h。
[0840] 在以1.5mg/kg单次iv投予157之后，茵多酸在血浆和肝脏样品中是可检测的。血浆和肝脏中的平均Cmax分别是98.1ng/ml和3720ng/ml。血浆和肝脏中的AUC最终分别是374ng·h/ml和15025ng·h/g。血浆和肝脏中的T1/2分别是5.94h和2.61h。然而，茵多酸在大脑组织中是检测不到的。
[0841] 表6.1在PO投予之后，SD大鼠中的153血浆浓度(ng/mL)的分析数据。
[0842]
[0843] 表6.2：在iv投予之后，在SD大鼠中153血浆浓度(ng/mL)的分析数据
[0844]
[0845] *浓度是9.42ng/mL，其是反常的且没有包含在该计算中。
[0846] 表6.3:在iv投予之后在SD大鼠中153肝脏浓度(ng/g)的分析数据
[0847]
[0848] 表6.4：在iv投予之后，在SD大鼠中153大脑浓度(ng/g)的分析数据。
[0849]
[0850] 表6.5:在po投予153之后在SD大鼠中茵多酸血浆浓度(ng/ml)的分析数据。
[0851]
[0852] 表6.6：在iv投予153之后，在SD大鼠中茵多酸血浆浓度(ng/ml)的分析数据。
[0853]
[0854] 表6.7：在iv投予153之后在SD大鼠中茵多酸肝脏浓度(ng/g)的分析数据[0855]
[0856] 表6.8：在iv投予153之后，在SD大鼠中茵多酸大脑浓度(ng/g)的分析数据。
[0857]
[0858] 表6.9：在iv或po投予之后在SD大鼠中153的主要药代动力学参数
[0859]
[0860] 表6.10：在iv或po投予之后在SD大鼠的肝脏&大脑中153的主要药代动力学参数[0861]
[0862] 表6.11：在单次iv或po投予153之后在SD大鼠中茵多酸的主要药代动力学参数。
[0863]
[0864] 表6.12：在单次iv投予153之后在SD大鼠肝脏&大脑中茵多酸的主要药代动力学参数。
[0865]
[0866] 表6.13:在PO投予之后在SD大鼠中157血浆浓度(ng/mL)的分析数据。
[0867]
[0868] 表6.14:在iv投予之后在SD大鼠中157血浆浓度(ng/mL)的分析数据。
[0869]
[0870] 表6.15:在iv投予之后在SD大鼠中157肝脏浓度(ng/g)的分析数据。
[0871]
[0872] 表6.16:在iv投予之后在SD大鼠中157大脑浓度(ng/g)的分析数据。
[0873]
[0874] 表6.17:在po投予157之后在SD大鼠中茵多酸血浆浓度(ng/ml)的分析数据。
[0875]
[0876] 表6.18:在iv投予157之后在SD大鼠中茵多酸血浆浓度(ng/ml)的分析数据。
[0877]
[0878] 表6.19:在iv投予157之后在SD大鼠中茵多酸肝脏浓度(ng/g)的分析数据。
[0879]
[0880] 表6.20:在iv投予157之后在SD大鼠中茵多酸大脑浓度(ng/g)的分析数据。
[0881]
[0882] 表6.21:在iv或po投予之后在SD大鼠中157的主要药代动力学参数
[0883]
[0884] 表6.22:在iv投予之后在SD大鼠肝脏&大脑中157的主要药代动力学参数
[0885]
[0886] 表6.23:在单次iv&po投予157之后在SD大鼠中茵多酸的主要药代动力学参数[0887]
[0888] 表6.24:在单次iv投予157之后在SD大鼠肝脏&大脑中茵多酸的主要药代动力学参数。
[0889]
[0890] 实施例2.化合物105的药代动力学研究
[0891] 本研究的目的是确定在向雄性SD大鼠单次静脉投予105之后在血浆和肝脏中的105和茵多酸的药代动力学参数。105被溶解在4％NaHCO3的生理盐水中用于IV投予。给药溶液的配制的详细过程被提供在附录I中。
[0892] 动物来源:
[0893]
[0894] 13只(13)动物被放在这个研究中。在IV组的动物自由地获取食物和水。一只额外的动物被用于空白肝脏和血浆的生成(每只动物5mL)。然后产生的空白肝脏和血浆被应用到生物分析法进展和整个研究的样本生物分析中。
[0895] 活体研究设计(In-life Study Design)
[0896]
[0897] *给药表示为105的游离碱。
[0898] 给药、采样、样本处理和样品储存
[0899] IV注射是通过脚背部血管进行的。在给药之前动物自由地获取食物和水。
[0900] 用手约束动物。通过用来最终出血的心脏刺穿(在二氧化碳下麻醉)，约150μL血液/时间点被收集到肝素钠管子中。血液样品被放置到冰上并且在10分钟内被离心以获得血浆样本(2000g，在4℃下5min)。
[0901] 采用二氧化碳吸入法，动物被致死。用剪刀打开腹腔以使得内脏暴露。在垂直位置挂住尸体并且允许器官前倒。切下结蹄组织并且移走器官。然后器官用冷的生理盐水冲洗，在滤纸上干燥，被放置在有螺旋盖的管子中并且称重，通过直接放置在干冰上急速冷冻。
[0902] 在分析之前血浆和肝脏样本被储存在约-80℃。除非有需要，在活体完成之后的三周后备份样品被丢弃。在完成研究后的三周内，未使用的给药溶液将被丢弃。
[0903] 105的LC-MS-MS分析分析法
[0904]
[0905] 茵多酸的LC-MS-MS分析分析法
[0906]
[0907] 药代动力学分析
[0908] 软件:PK参数是由非房室分析工具(Pharsight Phoenix 6.2软件)的非房室模型测定的。
[0909] “BQL”规则：低于LLOQ 80％的浓度数据(对于105，在大鼠血浆和肝脏匀浆中LLOQ＝10.00ng/mL以及对于茵多酸，LLOQ＝20.00ng/mL)用“BQL”替代并且从制图和PK参数评估中被排除。在LLOQ 80％-120％范围内的浓度数据被认为落入正常的仪器变量范围内并且被呈现在结果中。
[0910] 终末t1/2计算：时间点由“最佳拟合”(“best fit”)模型自动选择作为第一选项用于终末半衰期评估。当“最佳拟合”不能很好地界定终末阶段时，采用人工选择。
[0911] 临床观察
[0912] 在IV投予之后在大鼠血浆和肝脏中的105和茵多酸的浓度-时间数据和药代动力学参数被列在表7.1到7.8中并且在图2A到2C中被说明了。
[0913] 表7.1：在雄性SD大鼠中在IV给药1mg/kg之后105的个体和平均血浆浓度-时间数据：
[0914]
[0915] 在血浆样品中105的LLOQ是10.0ng/mL。
[0916] 在血浆样品中105的ULOQ是3000ng/mL。
[0917] BLQ:低于定量限
[0918] 表7.2:在雄性SD大鼠中在IV给药1mg/kg之后105的个体和平均肝脏浓度-时间数据：
[0919]
[0920] 用3体积(v/w)均质化溶液(PBS PH7.4)使得肝脏样本均匀。
[0921] 肝脏浓度＝肝脏匀浆浓度x 4,假设1g潮湿的肝脏组织等于1mL。
[0922] 肝脏匀浆样品中105的LLOQ是10.0ng/mL。
[0923] 肝脏匀浆样品中105的ULOQ是3000ng/mL。
[0924] BLQ:低于定量限
[0925] 表7.3:在雄性SD大鼠中在IV给药1mg/kg之后105的肝脏-血浆浓度比率：
[0926]
[0927] NA:不适用
[0928] 表7.4:在SD大鼠中在IV给药1mg/kg105之后茵多酸的个体和平均血浆浓度-时间数据：
[0929]
[0930] 血浆样品中茵多酸的LLOQ是20.0ng/mL。
[0931] 血浆样品中茵多酸的ULOQ是3000ng/mL。
[0932] BLQ:低于定量限
[0933] 表7.5:在SD大鼠中在IV给药1mg/kg105之后茵多酸的个体和平均肝脏浓度-时间数据：
[0934]
[0935] 用3体积(v/w)匀质化溶液(PBS PH7.4)使得肝脏样本均匀。
[0936] 肝脏浓度＝肝脏匀浆浓度x 4,假设1g潮湿的肝脏组织等于1mL。
[0937] 肝脏匀浆样品中茵多酸的LLOQ是20.0ng/mL。
[0938] 肝脏匀浆样品中茵多酸的ULOQ是3000ng/mL。
[0939] BLQ:低于定量限
[0940] 表7.6:在SD大鼠中在IV给药1mg/kg 105之后茵多酸的肝脏-血浆浓度比率：
[0941]
[0942] NA:不适用
[0943] 表7.7.在雄性SD大鼠中在IV给药1mg/kg之后105的平均药代动力学参数
[0944]
[0945] NA:不适用
[0946] 表7.8.在雄性SD大鼠中在IV给药1mg/kg105之后茵多酸的平均药代动力学参数[0947]
[0948] NA:不适用
[0949] IV-1mg/kg 105
[0950] 在雄性SD大鼠中以1mg/kg IV给药105之后，大鼠血浆中105的浓度随着0.309小时的终端半衰期(T1/2)下降。从时间零点到最终时间点(AUC最终)和从时间零点到无穷大(AUCINF)的曲线下的面积分别是1511和1526hr*ng/mL。总清除CL和在稳态的分布容量Vss分别是0.655L/hr/kg和0.215L/kg。
[0951] 在肝脏中Cmax的均值是1029ng/g以及相应的Tmax值是0.25hr。AUC(0-最终)的均值是1019ng/g*hr。肝脏相比血浆的AUC(0-t)比率是67.4。
[0952] 茵多酸
[0953] 在向雄性SD大鼠静脉投予1mg/kg 105之后，大鼠血浆中的茵多酸的浓度随10.1小时的终末半衰期(T1/2)降低。从时间零点到最终时间点(AUC最终)和从时间零点到无穷大(AUCINF)的曲线下的面积分别是355和673hr*ng/mL。血浆中的Cmax和Tmax均值分别是226ng/mL和0.25hr。
[0954] 肝脏中Cmax的均值是469ng/g以及相应的Tmax值是0.25hr。AUC(0-最终)和AUC(0-∞)的均值分别是3152和4896ng/g*hr。肝脏相比血浆的AUC(0-t)比率是888。
[0955] 实施例3.化合物113的药代动力学研究
[0956] 本研究的目的是确定在向雄性SD大鼠单次静脉(IV)或经口(PO)投予113之后113、100和茵多酸的药代动力学参数。113被溶解在4％NaHCO3生理盐水溶液中用于IV投予。给药溶液配制的详细过程被提供在附录I中。
[0957] 动物来源
[0958]
[0959] 15只动物被放在该研究中。IV组中的动物自由地获取食物和水。对于PO给药组，动物在给药之前被禁食过夜并且食物在给药后4小时被恢复。一只额外的动物被用于空白肝脏、大脑和血浆生成(每只动物5mL)。然后产生的空白肝脏、大脑和血浆被应用于生物分析方法进展和用于整个研究的样本生物分析。
[0960] 活体研究设计
[0961]
[0962] *给药表示成113的游离碱。
[0963] 给药、采样、样品处理和样品储存
[0964] IV注射是通过脚背部血管进行的。PO是通过口服填喂的。
[0965] 血液收集：用手约束动物。约200μL血液/时间点是通过用来最终出血的心脏刺穿(在二氧化碳下麻醉)被收集到肝素钠管子中。血液样品被放置到冰上并且在10分钟内被离心以获得血浆样品(2000g，在4℃下5min)。
[0966] 肝脏收集：采用二氧化碳吸入法，动物被致死。用剪刀打开腹腔以使得内脏暴露。在垂直位置挂住尸体并且允许器官前倒。切下结蹄组织并且移走器官。然后器官用冷的生理盐水冲洗，在滤纸上干燥，被放置在有螺旋盖的管子中并且称重，通过直接放置在干冰上急速冷冻。
[0967] 大脑收集：在动物头皮中做出一中线切口并且收紧皮肤。使用小剔骨机和咬骨钳移去覆盖大脑的头盖骨。使用压舌板移走大脑并且用冷的生理盐水冲洗，在滤纸上干燥，放置到有螺旋盖的管子中并且称重，通过立即放置在干冰上急速冷冻。刚好在分析之前用3体积(v/w)匀质化溶液(PBS pH 7.4)使得大脑组织匀质2分钟。在分析之前血浆、大脑和肝脏样品被储存在约-80℃。除非有需要，在活体结束之后的三周后备份样品被丢弃。在完成研究后的三周内，未使用的给药溶液将被丢弃。
[0968] 113的LC-MS-MS分析分析方法
[0969]
[0970] 茵多酸的LC-MS-MS分析分析方法
[0971]
[0972] 化合物100的LC-MS-MS分析分析方法
[0973]
[0974] 药代动力学分析
[0975] 软件:PK参数是由非房室分析工具的非房室模型测定的，Pharsight Phoenix6.2软件。
[0976] “BQL”规则：低于LLOQ 80％的浓度数据(对于113，在大鼠血浆、大脑和肝脏匀浆中LLOQ＝1.00ng/mL。对于茵多酸，在大鼠血浆、大脑和肝脏匀浆中LLOQ＝20.00ng/mL。对于100，在大鼠血浆中，LLOQ＝3.00ng/mL，对于100，在大鼠大脑和肝脏匀浆中，LLOQ＝6.00ng/mL)用“BQL”替代并且从制图和PK参数评估中排除。在LLOQ 80％-120％范围内的浓度数据被认为落入正常的仪器变量范围内并且被提供在结果中。
[0977] 终末t1/2计算：时间点由“最佳拟合”模型自动选择作为第一选项用于终末半衰期评估。当“最佳拟合”不能很好地界定最终阶段时，采用人工选择。
[0978] 结果
[0979] 在IV和PO投予之后，没有观察到反常的临床症状。
[0980] 在IV或PO投予之后在大鼠血浆、大脑和肝脏中的113、100和茵多酸的浓度-时间数据和药代动力学参数被列
[0981] 在表8.1到8.19中并且在图3A-3D中被说明了。
[0982] 表8.1:在雄性SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg之后113的个体和平均血浆浓度-时间数据
[0983]
[0984] 血浆样品中113的LLOQ 1.00ng/mL。
[0985] 血浆样品中113的ULOQ是3000ng/mL。
[0986] BLQ:低于定量限
[0987] 表8.2:在雄性SD大鼠中在PO给药1.4mg/kg之后113的个体和平均血浆浓度-时间数据
[0988]
[0989] 血浆样品中113的LLOQ 1.00ng/mL。
[0990] 血浆样品中113的ULOQ是3000ng/mL。
[0991] BLQ:低于定量限
[0992] 表8.3:在雄性SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg之后113的个体和平均肝脏浓度-时间数据
[0993]
[0994] 用3体积(v/w)均质化溶液(PBS PH7.4)使肝脏样品均匀。
[0995] 肝脏浓度＝肝脏匀浆浓度x 4,假设1g潮湿的肝脏组织等于1mL。
[0996] 肝脏匀浆样品中113的LLOQ是1.00ng/mL。
[0997] 肝脏匀浆样品中113的ULOQ是3000ng/mL。
[0998] BLQ:低于定量限
[0999] 表8.4:在雄性SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg之后113的肝脏-血浆浓度比率[1000]
[1001] NA:不适用
[1002] 表8.5:在雄性SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg之后113的个体和平均大脑浓度-时间数据
[1003]
[1004] 用3体积(v/w)均质化溶液(PBS PH7.4)使大脑样品均匀。
[1005] 大脑浓度＝大脑匀浆浓度x 4,假设1g潮湿的大脑组织等于1mL。
[1006] 大脑匀浆样品中113的LLOQ是1.00ng/mL。
[1007] 大脑匀浆样品中113的ULOQ是3000ng/mL。
[1008] BLQ:低于定量限
[1009] 表8.6:在雄性SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg之后113的大脑-血浆浓度比率[1010]
[1011] NA:不适用
[1012] 表8.7:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg 113之后茵多酸的个体和平均血浆浓度-时间数据
[1013]
[1014] 血浆样品中茵多酸的LLOQ是20.0ng/mL。
[1015] 血浆样品中茵多酸的ULOQ是3000ng/mL。
[1016] BLQ:低于定量限
[1017] 表8.8:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg 113之后茵多酸的个体和平均肝脏浓度-时间数据
[1018]
[1019] 用3体积(v/w)均质化溶液(PBS PH7.4)使肝脏样品均匀。
[1020] 肝脏浓度＝肝脏匀浆浓度x 4,假设1g潮湿的肝脏组织等于1mL。
[1021] 肝脏匀浆样品中茵多酸的LLOQ是20.0ng/mL。
[1022] 肝脏匀浆样品中茵多酸的ULOQ是3000ng/mL。
[1023] BLQ:低于定量限
[1024] 表8.9:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg 113之后茵多酸的肝脏-血浆浓度比率[1025]
[1026] NA:不适用
[1027] 表8.10:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg 113之后茵多酸的个体和平均大脑浓度-时间数据
[1028]
[1029] 用3体积(v/w)均质化溶液(PBS PH7.4)使大脑样品均匀。
[1030] 大脑浓度＝大脑匀浆浓度x 4,假设1g潮湿的大脑组织等于1mL。
[1031] 大脑匀浆样品中茵多酸的LLOQ是20.0ng/mL。
[1032] 大脑匀浆样品中茵多酸的ULOQ是3000ng/mL。
[1033] BLQ:低于定量限
[1034] 表8.11:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg113之后茵多酸的大脑-血浆浓度比率[1035]
[1036] NA:不适用
[1037] 表8.12:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg113之后100的个体和平均血浆浓度-时间数据
[1038]
[1039] 血浆样品中100的LLOQ是3.00ng/mL。
[1040] 血浆样品中100的ULOQ是3000ng/mL。
[1041] BLQ:低于定量限
[1042] 表8.13:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg113之后100的个体和平均肝脏浓度-时间数据
[1043]
[1044] 用3体积(v/w)均质化溶液(PBS PH7.4)使肝脏样品均匀。
[1045] 肝脏浓度＝肝脏匀浆浓度x 4,假设1g潮湿的肝脏组织等于1mL。
[1046] 肝脏匀浆样品中100的LLOQ是6.00ng/mL。
[1047] 肝脏匀浆样品中100的ULOQ是3000ng/mL。
[1048] BLQ:低于定量限
[1049] 表8.14:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg113之后100的肝脏-血浆浓度比率[1050]
[1051] NA:不适用
[1052] 表8.15:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg113之后100的个体和平均大脑浓度-时间数据
[1053]
[1054] 用3体积(v/w)均质化溶液(PBS PH7.4)使大脑样品均匀。
[1055] 大脑浓度＝大脑匀浆浓度x 4,假设1g潮湿的大脑组织等于1mL。
[1056] 大脑匀浆样品中100的LLOQ是6.00ng/mL。
[1057] 大脑匀浆样品中100的ULOQ是3000ng/mL。
[1058] BLQ:低于定量限
[1059] 表8.16:在SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg113之后100的大脑-血浆浓度比率[1060]
[1061] NA:不适用
[1062] 表8.17:在雄性SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg之后113的平均药代动力学参数[1063]
[1064] 表8.18:在雄性SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg113之后茵多酸的平均药代动力学参数
[1065]
[1066] 表8.19:在雄性SD大鼠中在IV给药1.4mg/kg113之后100的平均药代动力学参数[1067]
[1068] IV-1.4mg/kg 113
[1069] 在雄性SD大鼠中以1.4mg/kg IV给药113之后，从时间零点到最终时间点的曲线下的面积(AUC最终)是155hr*ng/mL。
[1070] 在肝脏中Cmax的均值是46.2ng/g以及相应的Tmax值是0.25hr。AUC(0-最终)的均值是28.1ng/g*hr。肝脏相比血浆的AUC(0-t)比率是18.1。
[1071] 在大脑中Cmax的均值是90.4ng/g以及相应的Tmax值是0.25hr。AUC(0-最终)的均值是47.5ng/g*hr。肝脏相比血浆的AUC(0-t)比率是30.6。
[1072] PO-1.4mg/kg 113
[1073] 在以1.4mg/kg PO给药113之后，大鼠血浆中Cmax值是17.7ng/mL以及相应的平均Tmax值是0.250hr。从时间零点到最终时间点的曲线下的面积AUC最终是15.7hr*ng/mL。在IV给药1.4mg/kg和PO给药1.4mg/kg之后，该化合物在SD大鼠中的生物利用度估计是10.1％。
[1074] 茵多酸
[1075] 在向雄性SD大鼠静脉投予1.4mg/kg 113之后，从时间零点到最终时间点的曲线下的面积(AUC最终)是70.7hr*ng/mL。在血浆中Cmax和Tmax均值分别是43.1ng/mL和0.25hr。
[1076] 肝脏中Cmax的均值是1066ng/g以及相应的Tmax值是1.00hr。AUC(0-最终)和AUC(0-∞)的均值分别是8086和8678ng/g*hr。肝脏相比血浆的AUC(0-t)比率是11438。
[1077] 化合物100
[1078] 血浆中Cmax和Tmax的均值分别是554ng/mL和0.25hr。AUC(0-最终)和AUC(0-∞)的均值分别是703ng/mL*hr和707ng/mL*hr。
[1079] 肝脏中Cmax的均值是1895ng/g以及相应的Tmax值是0.25hr。AUC(0-最终)和AUC(0-∞)的均值分别是2804ng/g*hr和2834ng/g*hr。肝脏相比血浆的AUC(0-t)比率是399。
[1080] 实施例4.化合物151的药代动力学研究
[1081] 151的药代动力学研究是在SD大鼠中进行的。该研究包括两个剂量水平(1.0(iv)和10(经口)mg/kg)。血液样品在预定时间从大鼠收集并且离心以分离血浆。LC/MS/MS方法被开发以测定血浆样本中的测试品。在向SD大鼠iv和经口投予之后151的药代动力学参数被计算了。绝对生物利用度被评估了。
[1082] 研究设计
[1083] 总共5只雄性SD大鼠被分配给本研究，如下表中所示的：
[1084]
[1085] 剂量制备和剂量投予
[1086] 在给药当天通过在PBS(pH 7.4)中溶解物品制备151(MW 282.34,纯度99.2％,批量编号20110512)。测试品的最终浓度是0.2mg/mL(用于iv投予)和1.0mg/mL(用于经口投予)。利用每只动物的最新体重投予测试品溶液。
[1087] 样品采集
[1088] 在经口投予后0.25、0.5、1、2、3、5、7、9和24小时；在iv投予后5min、15min、0.5、1、2、3、5、7、9和24小时，血液(约0.3mL)通过眼窝丛被收集到包含肝素钠的管子中。样本在4℃离心5min以分离血浆，其中离心设置在11,000rpm。获得的血浆样本在分析之前被冷冻储存在约-70℃的温度。
[1089] 血浆样本的制备
[1090] 冷冻的血浆样本在室温下被解冻并且被彻底地涡旋。采用移液管，小份的(30μL)血浆被转移到1.5-mL圆锥形的聚丙烯管子中。160μL乙腈被添加到每个样品中。然后样本被剧烈地涡旋混合1min。在以11000rpm离心5min之后，15μL小份的上清液被注射到LC-MS/MS系统中用于分析。
[1091] 制备校准样品
[1092] 通过注入30μL 151标准溶液到30μL肝素化空白大鼠血浆中制备校准用标样。标准曲线中的标定的标准浓度是1.00、3.00、10.0、30.0、100、300、1000和3000ng/mL。
[1093] LC/MS/MS系统
[1094] 通过使用包括下列组件的LC-MS/MS系统进行分析-HPLC系统：安捷伦1200系列仪器，包括G1312B真空除气器、G1322A二元泵(G1322A binary pump)、G1316B柱温箱和G1367D自动进样器(安捷伦科技公司,USA)；MS/MS系统：装备有APCI接口的安捷伦6460三段四极质谱仪(安捷伦科技公司,USA)；数据系统：MassHunter软件(安捷伦科技公司,USA)。
[1095] 色谱条件
[1096] 在室温下进行色谱分离–分析柱:C8柱(4.6mm×150mm I.D.,5μm,安捷伦科技公司,USA)；流动相:乙腈:10mM醋酸铵(75:25,v/v)；流速:0.80mL/min；进样量:15μL。
[1097] 质谱条件
[1098] 以阳离子模式操作质谱仪。通过应用以下参数进行电离：气体温度325℃；汽化器温度,350℃；气流量,4L/min；喷雾器,20psi；毛细管电压,4500V；电晕电流,4μA。同时利用转换m/z283→m/z 123和m/z283→m/z 251的MRM检测151。最佳碰撞能25eV和10eV分别被用于m/z123和m/z 251。
[1099] 定量
[1100] 通过外标法实现定量。通过采用加权最小二乘线性回归(W＝1/x2)计算测试品的浓度。
[1101] 药代动力学解释
[1102] 采用WinNonlin version 5.3(Pharsight Corp.,Mountain View,CA,USA)，假设药物吸收和分布的非房室模型，评估药动力学参数。
[1103] -AUC0-t是从时间零点到最后采样时间的血浆浓度-时间曲线下的面积，由线性梯形积分法计算。
[1104] -AUC0-∞是从时间零点外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。
[1105] -T1/2是与最末(对数线性)消除阶段相关的消除半衰期，其通过时间vs.对数浓度的线性回归评估。
[1106] -CL是总身体清除(total body clearance)。
[1107] -Vss是在稳态的分布容量。
[1108] 血浆样本的校准曲线
[1109] -------------------------------
[1110] 在整个研究中在1.00-3000ng/mL范围内，大鼠血浆中的L151的校准曲线是线性的。校准曲线的线性回归方程是y＝885.6448x+791.9622,r2＝0.9927，其中y表示151的峰面积以及x表示151的血浆浓度。
[1111] 在SD大鼠中151的血浆浓度
[1112] 在向SD大鼠iv(1.0mg/kg)和经口(10mg/kg)投予151之后，测试品的血浆浓度是由上述描述的LC/MS/MS方法测定的。在每个采样时间的血浆浓度被列在表9.1和9.2中。
[1113] 药代动力学解释
[1114] 在血浆中151的主要药代动力学参数被总结在表9.3和表9.4中。在向SD大鼠(n＝3)经口投予10mg/kg之后，151迅速被吸收了，在给药后0.5h，最高的血浆浓度出现了。151的消除是快速的，具有平均半衰期1.26h。在iv投予1.0mg/kg(n＝2)之后，151的消除半衰期是
0.89h。来自大鼠血浆的151的平均清除和在稳态的分布容量是859ml/h/kg和736ml/kg。根据暴露(AUC0-∞)，151的绝对生物利用度(F)在以10mg/kg向SD大鼠经口投予之后是54.6％。
0.89h。来自大鼠血浆的151的平均清除和在稳态的分布容量是859ml/h/kg和736ml/kg。根据暴露(AUC0-∞)，151的绝对生物利用度(F)在以10mg/kg向SD大鼠经口投予之后是54.6％。
[1115] 表9.1:在以10mg/kg PO投予之后在SD大鼠中151血浆浓度(ng/mL)的分析数据。
[1116]
[1117] BLQ:低于定量下限1.00ng/mL.
[1118] 表9.2:在以1.0mg/kg IV投予之后在SD大鼠中151血浆浓度(ng/mL)的分析数据。
[1119]
[1120] 表9.3:在以10mg/kg PO投予之后在SD大鼠中151的主要药代动力学参数。
[1121]
[1122] 表9.4:在以1.0mg/kg IV投予之后在SD大鼠中151的主要药代动力学参数。
[1123]
[1124] LB151血浆样本的LB100浓度也被测量了并且药代动力学参数被计算了。LB151被转换成LB100(参见表9.5-9.8)。
[1125] 表9.5:在向SD大鼠PO投予10mg/kg 151之后100的血浆浓度(ng/mL)。
[1126]
[1127] BLQ:低于定量下限10.0ng/mL
[1128] 表9.6:在向SD大鼠iv投予1.0mg/kg 151之后100的血浆浓度(ng/mL)。
[1129]
[1130] BLQ:低于定量下限10.0ng/ml.
[1131] 表9.7:在向SD大鼠PO投予10mg/kg 151之后100的PK参数。
[1132]
[1133] 表9.8:在向SD大鼠iv投予1.0mg/kg 151之后100的PK参数。
[1134]
[1135] 实施例5.化合物100的药代动力学研究
[1136] 对100和其代谢物茵多酸的药代动力学研究是在SD大鼠中进行的。100通过iv途径以0.5、1.0和1.5mg/kg被投予到SD大鼠中。血液、肝脏和大脑组织样本是在预定的时间从大鼠采集的。LC/MS/MS方法被开发以测定血浆、肝脏和大脑样本中的100和茵多酸。在该报道中，血浆、肝脏和大脑样本中100和茵多酸的浓度被显示了。
[1137] 样品采集
[1138] 每组12只(12)雌性SD大鼠通过iv被给药100。在给药之前，大鼠被禁食过夜，自由地喝水。在给药后2小时，食物被扣发。在每组的两只动物中的血液、肝脏和大脑组织样本在每个时间点(对于每个时间点，在计划时间的10％范围内)被采集。两只额外的大鼠被用于分析方法进展。在iv投予之后15分钟、1、2、6、10和24小时，通过麻醉的动物的腹主动脉，血液(>0.3mL)被采集到含有肝素的管子中。肝脏和大脑组织在动物死亡之后立即被采集。肝脏和大脑组织被切除并且用冷的生理盐水冲洗以避免血液残留。在采集之后，每个样品被放在冰上并且血液样本随后被离心(4℃,11000rpm,5min)以分离血浆。获得的血浆、肝脏和大脑组织样本被储存在-70℃直至LC-MS/MS分析。
[1139] 药代动力学解释
[1140] 通过采用WinNonlin version 5.3(Pharsight Corp.,Mountain View,CA,USA)，假设药物吸收和分布的非房室模型，评估药代动力学参数。AUC0-t((AUC最终))是从时间零点到最后采样时间的血浆浓度-时间曲线下的面积，由线性梯形积分法则计算。AUC0-∞(AUCINF)是血浆浓度-时间曲线下的面积，具有基于消除速率常数推测的最终浓度。
[1141] 在SD大鼠中测试品的血浆、肝脏和大脑组织浓度
[1142] 在向SD大鼠单次iv投予100之后，100和茵多酸的血浆、肝脏和大脑组织浓度是由上述描述的LC/MS/MS方法测定的。每个采样时间的血浆、肝脏和大脑组织浓度被列在表10.1-10.6和图4A-4D中。经计算的药代动力学参数被列在表10.7-10.8中。在向SD大鼠以
0.5、1.0和1.5mg/kg iv投予之后，100能穿过血脑屏障(BBB)。血浆中的平均Cmax是1110～
3664ng/ml。肝脏和大脑中的平均Cmax分别是586～2548ng/kg和17.4～43.5ng/kg。血浆中AUC最终是695.8～7399.6ng·h/ml，在肝脏和大脑中分别是758.6～9081.0ng·h/g和10.8～
125.5ng·h/g。在血浆、肝脏和大脑中的T1/2分别是0.31～2.20h、0.78～2.01h和1.67～
1.93h。
0.5、1.0和1.5mg/kg iv投予之后，100能穿过血脑屏障(BBB)。血浆中的平均Cmax是1110～
3664ng/ml。肝脏和大脑中的平均Cmax分别是586～2548ng/kg和17.4～43.5ng/kg。血浆中AUC最终是695.8～7399.6ng·h/ml，在肝脏和大脑中分别是758.6～9081.0ng·h/g和10.8～
125.5ng·h/g。在血浆、肝脏和大脑中的T1/2分别是0.31～2.20h、0.78～2.01h和1.67～
1.93h。
[1143] 正如在表10.4-10.6和图4D-4E中所显示的，在以0.5、1.0和1.5mg/kg单次iv投予100之后，茵多酸在血浆和肝脏样本中是可检测的，以及在血浆和肝脏中的浓度随100的剂量水平增加，然而茵多酸在大脑样本中是检测不到的。在血浆和肝脏中的平均Cmax分别是
577-1230ng/ml和349-2964ng/ml。在血浆和肝脏中的AUC最终分别是546-4476ng·h/ml和
2598-18434ng·h/g。血浆和肝脏中的T1/2分别是6.25-7.06h和4.57-10.1h。
577-1230ng/ml和349-2964ng/ml。在血浆和肝脏中的AUC最终分别是546-4476ng·h/ml和
2598-18434ng·h/g。血浆和肝脏中的T1/2分别是6.25-7.06h和4.57-10.1h。
[1144] 在单次iv投予之后，血浆中100的平均Cmax是1110～3664ng/ml和血浆中T1/2是0.31～2.20h。血浆中AUC最终是695.8～7399.6ng·h/ml，以及AUC随100的剂量水平，成比例地增加。在单次iv投予之后，100在肝脏和大脑组织样本中均是可检测的。在相同的采样时间点，100在肝脏样本中的浓度远远高于100在大脑样本中的浓度，但是在肝脏和大脑组织中，100在iv投予之后24小时均低于定量限。在单次iv投予100之后，茵多酸是可检测的并且在血浆和肝脏组织中长时间停留。血浆和肝脏中的平均Cmax分别是577-1230ng/ml和349-2964ng/ml。血浆和肝脏中的AUC最终分别是546-4476ng·h/ml和2598-18434ng·h/g。血浆和肝脏中的T1/2分别是6.25-7.06h和4.57-10.1h。然而，茵多酸在大脑组织中是检测不到的。
[1145] 表10.1:在iv投予之后在SD大鼠中100血浆浓度(ng/mL)的分析数据
[1146]
[1147] 表10.2:在iv投予之后在SD大鼠中100肝脏浓度(ng/g)的分析数据
[1148]
[1149] 表10.3:在iv投予之后在SD大鼠中100大脑浓度(ng/g)的分析数据
[1150]
[1151] 表10.4:在iv投予之后在SD大鼠中茵多酸血浆浓度(ng/g)的分析数据
[1152]
[1153] 表10.5:在iv投予100之后在SD大鼠中茵多酸肝脏浓度(ng/g)的分析数据[1154]
[1155] 表10.6:在iv投予100之后在SD大鼠中茵多酸大脑浓度(ng/g)的分析数据[1156]
[1157] 表10.7在iv投予之后在SD大鼠中100的主要药代动力学参数
[1158]
[1159] 表10.8在单次iv投予100之后在SD大鼠中茵多酸的主要药代动力学参数。
[1160]
[1161] 100血浆样本中茵多酸浓度被测量了以及药代动力学参数被计算了。LB100被转换为茵多酸。
[1162] 实施例6.化合物的投予
[1163] 化合物100、105、113、153和157是PP2A抑制剂。本发明提供了100、105、113、153和157类似物，在人类癌症细胞和在小鼠中的人类肿瘤细胞的异种移植物中，在体外其是PP2A抑制剂(当在小鼠中肠胃外给予时)。这些化合物抑制老鼠模型系统中癌症细胞的生长。
100、105、113、153和157的类似物经腹腔向小鼠给药以及PP2A活性在肝脏和大脑中被测量了。100、105、113、153和157类似物降低了肝脏和大脑中的PP2A活性。
100、105、113、153和157的类似物经腹腔向小鼠给药以及PP2A活性在肝脏和大脑中被测量了。100、105、113、153和157类似物降低了肝脏和大脑中的PP2A活性。
[1164] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效治疗所述受试者。
[1165] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma)的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效治疗所述受试者。
[1166] 向罹患多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效治疗所述受试者。
[1167] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效穿过受试者的血脑屏障并且治疗所述受试者。
[1168] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效穿过所述受试者的血脑屏障并且治疗所述受试者。
[1169] 向罹患多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效穿过所述受试者的血脑屏障并且治疗所述受试者。
[1170] 实施例7、化合物结合(联合)抗癌试剂的投予
[1171] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物结合抗癌试剂。所述量的化合物有效增强所述抗癌试剂的抗癌活性。
[1172] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物结合电离辐射、X光辐射、多西他赛或替莫唑胺。所述量的化合物有效增强所述电离辐射、X光辐射、多西他赛或替莫唑胺的抗癌活性。
[1173] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤或多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物结合抗癌试剂。所述量的化合物有效增强所述抗癌试剂的抗癌活性。
[1174] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤或多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物结合电离辐射、X光辐射、多西他赛或替莫唑胺。所述量的化合物有效增强所述电离辐射、X光辐射、多西他赛或替莫唑胺的抗癌活性。
[1175] 实施例8、茵多酸前药
[1176] 正如本文所包含的数据所证明的，化合物105、113、153和157在体内被代谢为茵多酸。本文包含的105、113、153和157的类似物还在体内被代谢为茵多酸并且充当茵多酸的前药。本文包含的茵多酸二聚物类似物也在体内被代谢为茵多酸并且充当茵多酸的前药。
[1177] 另外，虽然不希望局限于理论，认为本申请的前药允许茵多酸靶向递送到受试者的特定细胞，即癌症细胞。由于毒性，茵多酸的直接投予是不理想的。前药提供了导致活性化合物的更大生物利用度的增强的吸收。
[1178] 向罹患癌症的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效递送茵多酸到受试者的癌细胞。
[1179] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效递送茵多酸到受试者的脑癌细胞。
[1180] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤或多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效递送茵多酸到受试者的弥漫内生型脑干胶质瘤细胞或多形性成胶质细胞瘤细胞。
[1181] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的本发明的任意一种化合物。所述量的化合物有效递送穿过受试者的血脑障碍的茵多酸。
[1182] 实施例9、双重茵多酸/化学治疗剂前药
[1183] 正如本文所包含的数据所证明的，化合物105、113、153和157在体内被代谢为茵多酸。本文包含的105、113、153和157的类似物也在体内被代谢为茵多酸并且充当双重茵多酸/化学治疗剂前药。本文包含的双重前药也在体内被代谢为茵多酸并且充当茵多酸的前药。然而，茵多酸的新陈代谢同时释放化学治疗剂。
[1184] 另外，虽然不希望受限于理论，认为本发明的双重前药允许靶向递送茵多酸和化学治疗剂到受试者的特定细胞，即癌症细胞。由于毒性，茵多酸和/或化学治疗剂的直接投予是不理想的。
[1185] 另外，虽然不希望受限于理论，认为本发明的双重前药允许靶向递送茵多酸和化学治疗剂到受试者的特定细胞，即癌症细胞。再者，双重药物具有将两种生物活性化合物结合到一种药物中的(新的结构)的优势。单独该结构具有它们各自拥有的优势，例如导致两者之中每一个成分的更大的生物利用度的增强的吸收。再者，由于两者之中每一个的体内毒性，直接投予茵多酸和/或化学治疗剂是不理想的。
[1186] 实施例10.LB-100POM酯和LB-100碳酸酯的合成
[1187] LB-100POM酯
[1188]
[1189] 在室温下向(5mL)LB-100的DMF(106mg,0.4mmol)溶液中添加Cs2CO3(386mg,1.2mmol)。在搅拌5min后，添加氯甲基三甲基乙酸酯(chloromethyl pivalate)(178mmg,
1.2mmol)。生成的混合物在室温下过夜搅拌。添加水(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(5x
10ml)。有机相在MgSO4上干燥、过滤并且溶剂被移除。残留物用己烷滴定并且被过滤以提供白色固体(103mg,68％收率)。1HNMR(CDCl3)1.20(s,9H),1.52(d,2H),1.84(d,2H),2.28-
2.52(m,7H),2.88(d,1H),3.16(d,1H),3.36-3.52(m,3H),3.72(m,1H),4.80(s,1H),5.00(s,1H),5.68(d,1H),5.72(d,1H)。
1.2mmol)。生成的混合物在室温下过夜搅拌。添加水(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(5x
10ml)。有机相在MgSO4上干燥、过滤并且溶剂被移除。残留物用己烷滴定并且被过滤以提供白色固体(103mg,68％收率)。1HNMR(CDCl3)1.20(s,9H),1.52(d,2H),1.84(d,2H),2.28-
2.52(m,7H),2.88(d,1H),3.16(d,1H),3.36-3.52(m,3H),3.72(m,1H),4.80(s,1H),5.00(s,1H),5.68(d,1H),5.72(d,1H)。
[1190] LB-100碳酸酯
[1191]
[1192] 在室温下向(5mL)LB-100的DMF(150mg,0.56mmol)溶液中添加Cs2CO3(546mg,1.7mmol)。在搅拌5min后，添加氯甲基乙基碳酸酯(chloromethyl ethyl carbonate)(232mmg,1.7mmol)。生成的混合物在室温下过夜搅拌。添加水(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(5x 10ml)。有机相在MgSO4上干燥、过滤并且溶剂被移走。残留物用己烷滴定并且被过滤以提供白色固体(124mg,60％收率)。1HNMR(CDCl3)1.23(t,3H),1.52(d,2H),1.84(d,2H),
2.28-2.52(m,7H),2.84(d,1H),3.18(d,1H),3.36-3.52(m,3H),3.72(m,1H),4.20(q,2H),
4.80(s,1H),5.00(s,1H),5.62(d,1H),5.80(d,1H)。
2.28-2.52(m,7H),2.84(d,1H),3.18(d,1H),3.36-3.52(m,3H),3.72(m,1H),4.20(q,2H),
4.80(s,1H),5.00(s,1H),5.62(d,1H),5.80(d,1H)。
[1193] 实施例12、投予LB-100碳酸酯或LB-100POM
[1194] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效治疗受试者。
[1195] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效治疗所述受试者。
[1196] 向罹患多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效治疗所述受试者。
[1197] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效穿过所述受试者的血脑屏障并且治疗受试者。
[1198] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效穿过所述受试者的血脑屏障并且治疗受试者。
[1199] 向罹患多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效穿过所述受试者的血脑屏障并且治疗受试者。
[1200] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM结合抗癌试剂。所述量的化合物有效增强所述抗癌试剂的抗癌活性。
[1201] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM结合电离辐射、X光辐射、多西他赛或替莫唑胺。所述量的化合物有效增强所述电离辐射、X光辐射、多西他赛或替莫唑胺的抗癌活性。
[1202] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤或多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM结合抗癌试剂。所述量的化合物有效增强所述抗癌试剂的抗癌活性。
[1203] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤或多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM结合电离辐射、X光辐射、多西他赛或替莫唑胺。所述量的化合物有效增强所述电离辐射、X光辐射、多西他赛或替莫唑胺的抗癌活性。
[1204] 实施例13、LB-100碳酸酯和LB-100POM前药
[1205] 正如本文所包含的数据所证明的，LB-100碳酸酯和LB-100POM在体内被代谢为茵多酸且充当茵多酸的前药。另外，虽然不希望受限于理论，认为本发明的前药允许靶向递送茵多酸到受试者的特定细胞，即癌症细胞。由于毒性，茵多酸的直接投予是不理想的。该前药提供了导致活性化合物的更大的生物利用度的增强的吸收。
[1206] 向罹患癌症的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效递送茵多酸到受试者的癌细胞。
[1207] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效递送茵多酸到受试者的脑癌细胞。
[1208] 向罹患弥漫内生型脑干胶质瘤或多形性成胶质细胞瘤的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效递送茵多酸到受试者的弥漫内生型脑干胶质瘤细胞或多形性成胶质细胞瘤细胞。
[1209] 向罹患脑癌的受试者投予一定量的LB-100碳酸酯或LB-100POM。所述量的化合物有效递送茵多酸穿过所述受试者的血脑屏障。
[1210] 实施例14、肝脏和全血试验
[1211] 稳定性(全血、肝脏S9、SGF、SIF和PBS缓冲液)以及LB100、LB-100碳酸盐和LB-100POM的MDCK-MDR1单层渗透性被评估了。
[1212] 分析法进展
[1213] 通过ESI阳性或阴性电离模型(ESI positive or negative ionization mode)，针对每一化合物优化分析物信号。MS2扫描或SIM扫描被用于优化碎片电压(fragmenter voltage)以及产物离子分析被用于识别最佳碎片用于分析，以及利用产物离子或MRM扫描优化碰撞能。电离等级(ionization ranking)被归属，表示化合物的易电离性(ease of ionization)。
[1214] 样品分析(化学稳定性、全血稳定性以及S9稳定性试验)
[1215] 通过采用SCIEX QTrap 5500质谱仪结合Agilent 1290HPLC Infinity系列、CTC PAL冷冻自动进样器(全部是由Analyst软件控制的)的LC-MS/MS分析样品。在C18反相HPLC柱(Acquity UPLC HSS T3，1.8，2.1x 50mm)上的分离之后，利用乙腈-水分梯度系统(acetonitrile-water gradient system)，通过采用MRM模型中的ESI电离的质谱(MS)分析峰。
[1216] 样品分析(MDCK-MDR1渗透性试验)
[1217] 通过采用Xevo II质谱外加Acquity HPLC和CTC PAL冷冻自动进样器(全部是由MassLynx(Waters)控制的)的LC/MS/MS分析样品。在C18反相HPLC柱(Waters Acquity UPLC HSS T31.8um 1x50mM)上分离之后，采用乙腈-水梯度系统，通过采用MRM模型中的ESI电离的质谱(MS)分析峰。
[1218] HPLC梯度(化学稳定性、全血稳定性以及S9稳定性试验)
[1219]
[1220] 溶掖A：具有0.1％甲酸的H2O；溶液B：具有0.1％甲酸的乙腈
[1221] HPLC梯度(MDCK-MDR1渗透性)
[1222]
[1223] 溶液A：具有0.1％甲酸的H2O；溶液B：具有0.1％甲酸的乙腈
[1224] 化学稳定性：试验条件
[1225]
[1226] 试验过程：化合物一式二份在37℃用PBS缓冲液(pH 7.4)、SGF(pH 1.2)或SIF(pH 6.5)孵化。在指定的时间，从每个试验反应移走一小份并且与3体积冰冷的停止液(包含作为分析内标物的心得安(propranolol)/双氯芬酸/布西丁(bucetin)的甲醇)混合。停止的反应在-20℃被孵化10分钟。样品被离心以及上清液由LC/MS/MS分析以定量剩余的母体和代谢物的形成。通过除以时间零点的浓度值，数据被转换为％剩余。数据被拟合到一级衰减模型以确定半衰期。
[1227] 肝脏S9稳定性：实验条件
[1228] 试验过程：测试试剂一式二份用肝脏S9在37℃孵化。反应包含在100mM磷酸钾、2mM NADPH、3mM MgCl2中的肝脏S9蛋白质，pH 7.4。针对每个测试试剂，运行对照(去掉NADPH)以检测不含NADPH的降解。在指定的时间，从每个实验和对照反应移走一小份并且与相等体积的冰冷的停止液(包含内标物心得安的甲醇)混合。停止的反应在-20℃被孵化10分钟。样品被离心以移走沉积的蛋白质，上清液被LC/MS/MS分析以定量剩余的母体和代谢物的形成。通过除以时间零点的浓度值，数据被报道为％剩余。
[1229]
[1230] 全血稳定性:试验条件
[1231] 试验过程:储备溶液首先以100x理想的最终浓度的浓度用乙腈稀释。采用全血它以一式二份在37℃被孵化。在指定的时间，从每个实验和对照反应移走一小份并且与3体积的冰冷的停止液(包含作为内标物的心得安的甲醇)混合。停止的反应在-20℃被孵化至少10分钟。样品被离心以移走沉积的蛋白质，并且上清液由LC/MS/MS分析以定量剩余的母体和代谢物的形成。
[1232] 通过除以时间零点的浓度值，数据被转换为％剩余。数据被拟合到一级衰减模型以确定半衰期。
[1233]
[1234] MDCK-MDR1渗透性:实验条件
[1235] 试验过程：在组织培养烧瓶中生长的MDCK-MDR1细胞被胰蛋白酶化，悬浮在培养基中，并且悬浮液被施加到Millipore 96孔板的孔中。细胞被允许生长和分化3周，每隔2天喂养。对于顶端到底外侧(A→B)的渗透性(Apical to Basolateral(A→B)permeability)，测试试剂被添加到顶端(A)侧以及渗透的量是在底外侧(B)侧测定的；对于底外侧到顶端(B→A)的渗透性，测试试剂被添加到B侧以及渗透的量是在A侧被测定的。A侧缓冲液包含在输送缓冲液(在10mM HEPES,1x Hank’s平衡盐溶液中的1.98g/L葡萄糖)pH 7.4中的100μM荧光黄染料，以及B侧缓冲液是pH 7.4的输送缓冲液。MDCK-MDR1细胞用这些缓冲液孵化2hr，并且接受侧缓冲液被移走用来通过LC/MS/MS分析(利用心得安作为分析内标物)。
[1236] 为了验证MDCK-MDR1细胞单层恰当地形成了，小份的细胞缓冲液通过荧光被分析以确定不能渗透的染料荧光黄的输送。来自对照值的任意偏差被报道了。
[1237] 质谱法进展:MS/MS
[1238] LB-151(LB-100、茵多酸和茵多酸甲基酯)、LB-100碳酸酯(LB-100和茵多酸)和LB-100POM(LB-100和茵多酸)的代谢物被监测了。
[1239]
[1240] 1＝高度可电离的，2＝中级的，3＝不良可电离的
[1241] m/z:分析物的质荷比
[1242] 在肝脏S9稳定性研究中，在存在和不存在NADPH的条件下，在LB-100碳酸酯和LB-100POM酯中观察到代谢物LB-100和茵多酸(跨物种)，表明了这些代谢物是通过非NADPH依赖的酶(例如酯酶和酰胺酶)形成的。在LB-151样品中没有观察到代谢物(参见图5)。在大鼠、狗、猴子和人类中研究了LB-100碳酸酯和LB-100POM酯代谢物(参见图6)。
[1243] 在全血半衰期研究中，在LB-100碳酸酯和LB-100POM酯中观察到了茵多酸和LB-100的形成(跨物种)。在LB-151中没有检测到代谢物(参见图7)。在全血代谢物研究中，在大鼠、狗、猴子和人类中，LB-100碳酸酯和LB-100POM酯被代谢为茵多酸和LB-100(参见图8)。
[1244] 在MDCK-MDR1渗透性研究中，在所有样品中都没有观察到代谢物(参见图9).[1245] 讨论
[1246] PP2A的抑制干扰了DNA损害修复(DDR)机理的许多方面并且干扰了从有丝分裂退出。这些机理使得癌症细胞对造成急性DNA损伤的癌症治疗敏感。化合物100(参见美国专利公开号7,998,957B2)当单独使用时具有抗癌活性(Lu el al.2009a)并且在体内明显增强，而没有观察到毒性的增加，抗肿瘤活性的标准细胞毒性抗癌药物包括替莫唑胺(Lu et al.2009b,Martiniova et al.2010)、阿霉素(Zhang et al.2010)和多西他赛。最近，100单独以及结合多西他赛被批准用于I期临床评估并且正在进行的临床试验。
[1247] 化合物100是增强标准化学治疗药和辐射的活性的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶抑制剂。增强的机理是修复DNA损害修复过程中的多个步骤和抑制从有丝分裂退出。针对各种各样的人类癌症细胞系(作为皮下异种移植物生长)，化合物100已经被显示了增强替莫唑胺、阿霉素、泰素帝和辐射的活性。
[1248] 化合物100治疗产生了1.45的辐射剂量增强因子。具有皮下(sc)异种移植物U251人类GBM细胞的小鼠用化合物100经腹腔给药治疗(连同辐射)，每者每天被给予，连续5天x 3个疗程。药物/辐射组合不比单独辐射更有毒并且消除了60％的异种移植物(6个月加随访)。剩余40％的由该组合治疗的异种移植物比单独由辐射治疗的异种移植物晚2个月重现。Wei et al.(2013)显示了在抑制动物模型中的人类胰腺癌异种移植物的生长中，通过化合物100抑制PP2A增强了靶向辐射的有效性。因此，100看来是与辐照组合的理想药剂用以治疗比如脑肿瘤的局部癌症。
[1249] 化合物100结合替莫唑胺和/或辐射对人类神经胶质瘤的异种移植物是高度有效的。化合物100(其具有针对广谱人类癌症细胞系的1-3μM的IC50)是不容易穿过血脑屏障(BBB)的高度水溶性的两性离子，正如在大鼠和非人灵长类中所确定的。每天经静脉给予化合物100x 5天的GLP毒物动力学研究是在大鼠和狗中进行的。在预期在体内抑制靶酶、PP2A的临床上可以耐受的剂量(3-5mg/m2)的主要预期毒性是可逆的微观的肾脏的近端小管变化和心外膜细胞的微观改变。有兴趣的是，福司曲星(fostriecin)(天然产物选择性PP2A抑制剂)在几年前在I期实验连续5天每天iv给予被评估了。在因缺乏可靠的药物供应，研究被终止之前，剂量限制毒性没有被获得。在这些研究中，主要毒性是可逆的非累积的血清肌酸酐和肝酶的增加。
[1250] 在老鼠、大鼠、狗、猴子和人类微粒体存在下，化合物100相对于戊脉安被认为是稳定的。化合物100很难从肠子吸收或者在肠子中分解了以致在经口投予之后在血浆中很少存在。在雄性和雌性Sprague Dawley大鼠的glp研究中，通过每天缓慢的iv大剂量x 5天给予的化合物100的PK参数还是剂量依赖性的，并且在第1天和第4天是可比较的。在第4天以0.5、0.75和1.25mg/kg用药之后，雌性大鼠的值分别是Co(ng/ml)1497、2347和3849；AUC最终(ng.h/ml)452、691和2359；SC AUC最终(ng.h/ml)17.7、54.0和747；DN AUC最终904、921和1887；
AUC*(ng.h/ml)479、949和2853；推测的％AUC*5.6、27和17；T1/2(h)0.25、0.59和1.8；Cl(mL/h/kg)1045、790、438(MALE 1071,1339,945)；Vz(ml/kg)378、677和1138。在雄性和雌性狗的GLP研究中，每天超过15分钟连续5天iv给予的化合物100的毒物动力学参数是剂量依赖性的并且在第1天和第4天是可比较的。在第4天以0.15、0.30和0.50mg/kg的用药之后雌性狗的值分别是Co(ng/ml)566、857和1930；AUC最终(ng.h/ml)335、1020和2120；Cmax(ng/ml)370、
731、1260；Tmax(hr)0.25、0.35和0.25以及T1/2(h)0.47、0.81和1.2(IND No.109,777：用于注射的化合物100)。以0.375、0.75和1.5mg/kg缓慢的iv投予100(分别产生9、15和25％抑制)后，循环的白血球(通过Ficoll-Hypaque分离)中的大量的PP2A的抑制已经被显示在大鼠中是剂量依赖性的。
AUC*(ng.h/ml)479、949和2853；推测的％AUC*5.6、27和17；T1/2(h)0.25、0.59和1.8；Cl(mL/h/kg)1045、790、438(MALE 1071,1339,945)；Vz(ml/kg)378、677和1138。在雄性和雌性狗的GLP研究中，每天超过15分钟连续5天iv给予的化合物100的毒物动力学参数是剂量依赖性的并且在第1天和第4天是可比较的。在第4天以0.15、0.30和0.50mg/kg的用药之后雌性狗的值分别是Co(ng/ml)566、857和1930；AUC最终(ng.h/ml)335、1020和2120；Cmax(ng/ml)370、
731、1260；Tmax(hr)0.25、0.35和0.25以及T1/2(h)0.47、0.81和1.2(IND No.109,777：用于注射的化合物100)。以0.375、0.75和1.5mg/kg缓慢的iv投予100(分别产生9、15和25％抑制)后，循环的白血球(通过Ficoll-Hypaque分离)中的大量的PP2A的抑制已经被显示在大鼠中是剂量依赖性的。
[1251] 100的甲酯(化合物151，对比化合物100的1％，其具有约60％口服生物利用度)通过口被向大鼠给予。相比静脉给予的100，化合物151治疗导致血浆中的实质含量水平的化合物100具有明显大很多的半衰期。
[1252] 基于实施例8-11中包含的数据，当向大鼠投予时，化合物105、113、153和157被转化为血浆中的茵多酸。因此，化合物105、113、151、153和157及其衍生物被用作茵多酸的前药。本申请的化合物包含不同的取代基，当向受试者投予时，其在体内断裂从而释放茵多酸。这些化合物包含在体内更有效断裂的X或Y基团。
[1253] 弥漫内生型脑干胶质瘤(DIPG)是儿童的统一致命的脑肿瘤，对于该脑肿瘤，没有标准的治疗(除了辐照)是可用的。儿科的神经肿瘤专家认为按照提供新方法的实验协议治疗以前还未治疗的患者是合适的。自几年前手术后向辐射添加替莫唑胺显示了一定的但小幅的改善以来，多形性成胶质细胞瘤(GBM)患者的总存活数没有增长。反复发生的GBM通常用作为二线疗法的阿瓦斯丁(Avastin)治疗但在阿瓦斯丁之后接着释放，实验治疗是标准的。关注脑肿瘤中PP2A抑制的是最新报道：增加水平的PP2A存在于GBM中以及在他们的神经胶质瘤中具有最高水平的PP2A的患者具有最坏的预后(Hoffstetter et al.,2012)。
[1254] 正如本文提供的PK和PD研究中所显示的，LB-100本身进入组织并且在组织中部分地转化为茵多酸。作为LB-100的纯化的靶蛋白的抑制剂，蛋白磷酸酶PP2A，茵多酸是有效的，具有IC50～90nM。在体内，相比LB-100的约1小时或更少，茵多酸具有比LB-100更长的半衰期(大约6小时)。因此，LB-100本身是活性的抗癌试剂并且通过它的体内转化为茵多酸增加在组织中预定目标PP2A的抑制的有效持续时间。活性的数小时半衰期比很短的持续时间在临床上是更理想的。LB-100取代基的修饰提供了进一步提高LB-100的临床有效性的机会，例如通过增强口服吸收、摄取到特定的具有疾病过程的器官(例如大脑)，以及进一步修改转化率用于有效递送母体化合物和/或茵多酸到组织。
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