一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物

摘要

本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物。所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦制成；其中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀53～97重量份、双硫仑8～14重量份、伯氨喹啉5～11重量份、罗拉匹坦3～7重量份。组合物中罗拉匹坦可抑制双硫仑、伯氨喹啉的心血管毒性作用，并消除双硫仑和伯氨喹啉联合使用时的药效抵消现象。阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的组方具有良好的抗心肌梗死后心室重塑作用和安全性。

权利要求

1.一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦制成；所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀53～97重量份、双硫仑8～14重量份、伯氨喹啉5～11重量份、罗拉匹坦3～7重量份。

2.根据权利要求1所述的治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀61重量份、双硫仑11重量份、伯氨喹啉7重量份、罗拉匹坦5重量份。

3.根据权利要求1所述的治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀75重量份、双硫仑9重量份、伯氨喹啉6重量份、罗拉匹坦4重量份。

4.根据权利要求1所述的治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀83重量份、双硫仑12重量份、伯氨喹啉9重量份、罗拉匹坦6重量份。

5.根据权利要求1所述的治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀95重量份、双硫仑13重量份、伯氨喹啉10重量份、罗拉匹坦6重量份。

6.根据权利要求1至5任一项所述的治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物的人体每日给药剂量以双硫仑计算为0.4～0.8mg/kg体重。

7.根据权利要求6所述的治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。

8.根据权利要求7所述的治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为阿托伐他汀重量的1.8～2.3倍；微晶纤维素的用量为阿托伐他汀重量的1.0～1.3倍；交联聚维酮的用量为阿托伐他汀重量的0.11～0.14倍；硬脂酸镁的用量为阿托伐他汀重量的0.010～0.014倍；聚维酮K30的用量为阿托伐他汀重量的0.16～

0.19倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.1～32.8倍。

9.根据权利要求8所述的治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为阿托伐他汀重量的2.2倍；微晶纤维素用量为阿托伐他汀重量的

1.2倍；交联聚维酮的用量为阿托伐他汀重量的0.13倍；硬脂酸镁的用量为阿托伐他汀重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为阿托伐他汀重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的

32.5倍。

说明书

一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物。

背景技术

[0002] 心肌梗死后心室重塑是指心肌梗死后心室梗死区和非梗死区的结构及形态的改变。其典型表现是心室失代偿性肥厚；心室重量、容积增加及形态改变，可以引起心室泵血功能低下，并发展为心力衰竭。导致心力衰竭发生发展的基本机制即为心室重塑。该症状是继于心肌梗死后的持续性、进行性变化，其严重程度决定着患者心功能状况及预后。伴随着心肌梗死发病率的提高，心肌梗死后心室重塑也成为影响患者心脏功能威胁公众生命安全的主要心血管疾病之一。在过去的10年里，由于冠心病治疗学的长足进步，心肌梗死的死亡率下降了接近30％；然而心力衰竭的死亡率仍然较高，心力衰竭住院率只占同期心血管病的20％，但死亡率却占40％。

[0003] 关于心肌梗死后心室重塑的确切发病机制目前尚不清楚。目前的观点认为，免疫学机制可能参与了心肌梗死后心室重塑的发生和发展。目前已在冠心病心力衰竭患者血清中检测出抗肌球蛋白重链抗体，且抗肌球蛋白重链抗体阳性患者死亡率、室壁活动减弱程度和室壁瘤形成率均显著高于抗体阴性组，表明自身免疫反应可能与心肌梗死后心室重塑有关（廖玉华， 程翔. 心室重塑的新观点——心肌梗死后心室重塑的免疫学机制.医学研究杂志, 2004  , 33 (10) :6-8.）。心肌梗死后会伴随有前炎症细胞因子的高表达，包括TNF-α、IL-1、IL-6等，并与心肌梗死后心室重塑正相关，说明炎症细胞因子也参与了心肌梗死后心室重塑的发生和发展。

[0004] 为防止心室重塑，目前主要采用对心肌梗死后患者进行早期再灌注、血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂等治疗以缩小梗死面积、改善血运重建，以减轻心室重塑，心室重塑过程仍无法被有效阻断和逆转。在心肌梗死后心室重塑的治疗方面目前已经取得一定的研究成果。

[0005] 研究显示，骨髓细胞移植可逆转心肌梗死后心室重塑（高连如. 骨髓细胞移植逆转心肌梗死后心室重塑的研究进展. 海军总医院学报.2014,17（1）：31-36.）。粒细胞集落刺激因子可刺激骨髓中多种干细胞的细胞因子产生，其安全性已得到临床试验初步证实。但对心肌梗死后心室重塑的疗效尚无定论（恽佶例综述，李玉明审校. 粒细胞集落刺激因子治疗心肌梗死后心室重塑的研究进展. 心血管病学进展.2008，29（3）:441-444.）。动物实验显示，抗高血压药物氯沙坦对心肌梗死后心室重塑具有一定的抑制作用，可能用于心肌重塑的治疗（崔贞玉，韩素霞，冯磊，董晓光，郭李平，常建梅. 氯沙坦影响大鼠心肌梗死后心室重塑的机制研究. 中国循环杂志，2014，29（8）：629-633.）。在动物实验中，中药通心络超微粉、丹芪保心方也对对心肌梗死后心室重塑具有一定的抑制作用（游敏生，温进坤，韩梅. 通心络超微粉对大鼠心肌梗死后心室重塑及其病理和心肌线粒体超微结构的影响. 中国老年学杂志.2009，29（6）：661-664.）。

[0006] 综上可见，目前对于心肌梗死后心室重塑的机制尚不清楚，临床上也缺乏针对性的治疗药物。

发明内容

[0007] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

[0008] 一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物，含有医药学上可接受的药用辅料和阿托伐他汀。

[0009] 优选的，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦制成；所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀53～97重量份、双硫仑8～14重量份、伯氨喹啉5～11重量份、罗拉匹坦3～7重量份。

[0010] 优选的，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀61重量份、双硫仑11重量份、伯氨喹啉7重量份、罗拉匹坦5重量份。

[0011] 优选的，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀75重量份、双硫仑9重量份、伯氨喹啉6重量份、罗拉匹坦4重量份。

[0012] 优选的，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀83重量份、双硫仑12重量份、伯氨喹啉9重量份、罗拉匹坦6重量份。

[0013] 优选的，所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物中阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的重量份比为：阿托伐他汀95重量份、双硫仑13重量份、伯氨喹啉10重量份、罗拉匹坦6重量份。

[0014] 优选的，上述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物的人体每日给药剂量以双硫仑计算为0.4～0.8mg/kg体重。

[0015] 优选的，上述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。

[0016] 优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为阿托伐他汀重量的1.8～2.3倍；微晶纤维素的用量为阿托伐他汀重量的1.0～1.3倍；交联聚维酮的用量为阿托伐他汀重量的0.11～0.14倍；硬脂酸镁的用量为阿托伐他汀重量的0.010～0.014倍；聚维酮K30的用量为阿托伐他汀重量的0.16～0.19倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.1～32.8倍。

[0017] 优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为阿托伐他汀重量的2.2倍；微晶纤维素用量为阿托伐他汀重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为阿托伐他汀重量的0.13倍；硬脂酸镁的用量为阿托伐他汀重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为阿托伐他汀重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。

[0018] 其中阿托伐他汀，英文名为Atorvastatin。

[0019] 双硫仑，英文名为Disulfiram，CAS号为97-77-8，该药已被批准上市用于戒酒。双硫仑可从市场购得。

[0020] 伯氨喹啉，英文名为Primaquine，CAS号为90-34-6，属于氧化性药物，该药已被批准上市用于疟疾的治疗。伯氨喹啉可从市场购得。

[0021] 罗拉匹坦，英文名为Rolapitant，CAS号为552292-08-7，该药已被批准上市用于抑制癌症化疗药物所致轻度呕吐。

[0022] 乳糖为4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖一水合物，属于常用药用辅料，用作填充剂和矫味剂等，其标准见中国药典2015年版四部。

[0023] 微晶纤维素，为纤维素植物的纤维浆制得的α-纤维素，在无机酸的作用下部分解聚，纯化而得。属于常用药用辅料，用作填充剂和崩解剂等，其标准见中国药典2015年版四部。

[0024] 交联聚维酮，为N –乙烯-2-吡咯烷酮合成交联的不溶于水的均聚物，属于常用药用辅料，用作崩解剂和填充剂等，其标准见中国药典2015年版四部。

[0025] 聚维酮K30，为吡咯烷酮和乙烯在加压下生成乙烯基吡咯烷酮单体，在催化剂作用下聚合得到的1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，属于常用药用辅料，用作黏合剂和助溶剂等，其标准见中国药典2015年版四部。

[0026] 本发明的发明人发现，阿托伐他汀具有一定的抗心肌梗死后心室重塑作用；双硫仑和伯氨喹啉也具有较弱的抗心肌梗死后心室重塑作用，双硫仑和伯氨喹啉联合使用时二者药效存在明显的抵消现象，且双硫仑、伯氨喹啉单独使用时存在心血管毒性。罗拉匹坦未见抗心肌梗死后心室重塑作用，但可抑制双硫仑、伯氨喹啉的心血管毒性作用，并消除双硫仑和伯氨喹啉联合使用时的药效抵消现象，提高双硫仑和伯氨喹啉的抗心肌梗死后心室重塑作用，发挥增效减毒作用。阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的组方具有良好的抗心肌梗死后心室重塑作用和安全性。

具体实施方式

[0027] 下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

[0028] 实施例1  治疗心肌梗死后心室重塑的颗粒剂及其制备

[0029]

[0030] 制备方法：

[0031] A：取阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。

[0032] B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用[0033] 量为阿托伐他汀重量的2.2倍；微晶纤维素用量为阿托伐他汀重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为阿托伐他汀重量的0.13倍。

[0034] C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。

[0035] D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为阿托伐他汀重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。

[0036] E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。

[0037] F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为阿托伐他汀重量的0.012倍。

[0038] 实施例2  治疗心肌梗死后心室重塑的颗粒剂及其制备

[0039]

[0040] 制备方法：

[0041] A：取阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。

[0042] B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用[0043] 量为阿托伐他汀重量的2.2倍；微晶纤维素用量为阿托伐他汀重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为阿托伐他汀重量的0.13倍。

[0044] C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。

[0045] D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为阿托伐他汀重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。

[0046] E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。

[0047] F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为阿托伐他汀重量的0.012倍。

[0048] 实施例3  治疗心肌梗死后心室重塑的颗粒剂及其制备

[0049]

[0050] 制备方法：

[0051] A：取阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。

[0052] B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用[0053] 量为阿托伐他汀重量的2.2倍；微晶纤维素用量为阿托伐他汀重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为阿托伐他汀重量的0.13倍。

[0054] C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。

[0055] D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为阿托伐他汀重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。

[0056] E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。

[0057] F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为阿托伐他汀重量的0.012倍。

[0058] 实施例4  治疗心肌梗死后心室重塑的颗粒剂及其制备

[0059]

[0060] 制备方法：

[0061] A：取阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦分别过100目筛，混合均匀。

[0062] B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳糖的用[0063] 量为阿托伐他汀重量的2.2倍；微晶纤维素用量为阿托伐他汀重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为阿托伐他汀重量的0.13倍。

[0064] C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。

[0065] D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为阿托伐他汀重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。

[0066] E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。

[0067] F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为阿托伐他汀重量的0.012倍。

[0068] 实施例5  药物组合物的抗心肌梗死后心室重塑药效学实验

[0069] SPF 级雄性SD大鼠，体重260～350g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。大鼠购入后检疫7日，自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。

[0070] 检疫期结束，取检疫合格的大鼠氯胺酮麻醉，仰卧位固定。经口腔行气管插管，接小动物呼吸机 (呼吸频率60～70 次/min)。四肢皮下插入电极连接BL-420S 生物机能实验系统，持续记录心电图。手术区域剃毛消毒，铺无菌单，在左侧2、3 肋间开胸，左心耳右下缘1 mm、肺动脉圆锥左缘处用带针缝线结扎冠状动脉前降支。心电图显示不同肢体导联QRS 波增宽增高，ST 段弓背向上抬高0.2 mV 以上。肉眼观察结扎后梗死区变苍白，视为结扎成功。结扎成功后关胸。术后3 天每日肌注给予青霉素50 万IU/kg预防感染。

[0071] 取术后48小时存活的大鼠78只，随机分为13组，每组6只。各组动物给药组方见下表。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。给药频率为每日给药1次，共给药4周，给药途径为灌胃给药，给药期间自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。

[0072]

[0073] 即第一组为模型组；第二至第五组为实验药物组，其组方分别与实施例1至4的颗粒剂中原料组方配比相同；第六至第十三组为对比药物组，其中第六至第九组分别为阿托伐他汀、双硫仑、伯氨喹啉、罗拉匹坦的单组份对照组，第十组为双硫仑+伯氨喹啉双组份对照组，第十一组和第十二组分别为罗拉匹坦+双硫仑、罗拉匹坦+伯氨喹啉双组份[0074] 对照组，第十三组为罗拉匹坦+双硫仑+伯氨喹啉三组分对照组。

[0075] 上述各组中，双硫仑的大鼠每日给药剂量按照体重计算为2.57～5mg/kg体重，即0.9mg/0.35kg～1.3mg/0.26 kg。按照大鼠与人的标准体重换算成人的等效给药剂量（大鼠剂量为人体等效剂量的6.3倍）为0.41～0.79 mg/ kg体重。

[0076] 末次给药后24小时，称重大鼠体重，氯胺酮麻醉，心脏抽血处死。取出心脏，于升主动脉注入冰磷酸盐缓冲液灌流心脏，在滤纸上沥干，剪除双侧心耳、右心室壁，称取左心重量，左心重量与体重之比作为左心室重量指数(mg /g) 。

[0077] 数据以平均值±标准差表示，采用SPSS 17. 0 软件进行统计处理。各组大鼠左心室重量指数的组间比较采用单因素方差分析和Post Hoc检验。P<0. 05视为差异具有统计学意义。

[0078]

[0079] 与第一组相比：A p<0.01；B p<0.05。与第十三组相比：C p<0.01，D p<0.05。

[0080] 由上表可见，第二至八组以及第十一至十三组大鼠给药后左心室重量指数均显著低于第一组。其中第二至五组左心室重量指数最低。其次为第六组和第十三组。第七、八、十一、十二组左心室重量指数虽显著低于第一组，但仍然较高。而第九、十组左心室重量指数与第一组相比无显著差异。说明本发明的组方对大鼠心肌梗死后心室重塑治疗效果优于其中单一组分及两种或三种组份的组合物。双硫仑、伯氨喹啉单独使用具有较弱的抗心肌梗死后心室重塑作用。而双硫仑+伯氨喹啉的组合物（第十组）反而与第一组无显著差异，可见二者之间药效存在抵消作用。第九组为罗拉匹坦，未见抗心肌梗死后心室重塑作用，但双硫仑+伯氨喹啉+罗拉匹坦组左心室重量指数显著低于第十组，说明罗拉匹坦对双硫仑+伯氨喹啉的组合物具有出乎预料的增效作用。

[0081] 实施例6  药物组合物的体内安全性研究

[0082] 普通级健康雄性Beagle 犬， 6 9月龄，体重8 10千克，由北京维通利华实验动物~ ~技术有限公司提供。Beagle 犬购入后检疫7日，自由饮水，饲喂Beagle犬专用膨化颗粒饲料(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)。

[0083] 检疫期结束，取检疫合格的Beagle 犬16只，随机分为4组，每组4只，分别灌胃给予下表所述的药物。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的液体分散体系后给药。给药频率为每日给药1次，共给药4周。自由饮水，饲喂Beagle犬专用膨化颗粒饲料(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)。

[0084]

[0085] 给药期间每日观察动物摄食摄水量、自主活动状态、大小便形态、毛色；每周采用DSZF-09大动物生理信号遥测系统（购自北京软隆生物技术有限公司）监测血压、心电、体温、呼吸等生理信号。

[0086] 末次给药后24小时，处死各组Beagle 犬，取心、肝、脾、肺、肾、睾丸，生理盐水冲洗，4% 甲醛溶液固定，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，切4 μm厚度的石蜡薄片，苏木精-伊红染色，中性树胶封片。Olympus BX51 自动照相生物显微镜下进行病理组织学检查。

[0087] 第一组和第四组动物生理指标及镜下病理检查均未见异常。

[0088] 第二组动物中2只动物于给药第3周开始出现心率失常，另有1只病理检查发现心肌梗死症状。

[0089] 第三组动物中2只动物病理检查发现心肌出现空泡变性、凝固性坏死。

[0090] 上述结果表明，双硫仑、伯氨喹啉存在一定的心血管系统毒性，罗拉匹坦可降低双硫仑、伯氨喹啉的心血管系统毒性。