枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法

摘要

本申请涉及一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法，属于医用含有机有效成分的医药配制品技术领域。以枸橼酸莫沙必利作为原料，乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素作为辅料，配以助剂，采用湿法制粒并压片得到枸橼酸莫沙必利片剂。将本申请应用于胃动力药的制备，具有溶出迅速、稳定性好、制备工艺简单、易于工业化大生产等优点。

权利要求

1.枸橼酸莫沙必利片，其特征在于，其构成如下：枸橼酸莫沙必利         26.50g乳糖                   295.00g淀粉                   160.00g低取代羟丙基纤维素    140.00g羟丙甲纤维素           12.00g纯化水                 188.00g硬脂酸镁               6.50g微粉硅胶               8.25g，

1）按照上述配比分别称取原辅料，辅料过60目筛；

2）称取纯化水，加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，搅拌溶解形成羟丙甲纤维素水溶液；

3）按先后顺序将乳糖、枸橼酸莫沙必利、淀粉以及步骤（2）形成的羟丙甲纤维素水溶液转移至湿法制粒机中，预混后湿法制粒；

4）干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶进行总混；

5）压片。

2.枸橼酸莫沙必利片，其特征在于，其构成如下：枸橼酸莫沙必利            26.50g乳糖                      300.00g淀粉                      150.00g低取代羟丙基纤维素       155.00g羟丙甲纤维素              15.00g纯化水                    188.00g硬脂酸镁                  6.50g微粉硅胶                  8.00g，

1）按照上述配比分别称取原辅料，辅料过60目筛；

2）称取纯化水，加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解形成羟丙甲纤维素水溶液；

3）按先后顺序将乳糖、枸橼酸莫沙必利、淀粉以及步骤（2）形成的羟丙甲纤维素水溶液转移至湿法制粒机中，预混后湿法制粒；

4）干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶进行总混；

5）压片。

说明书

枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本申请涉及一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法，属于医用含有机有效成分的医药配制品技术领域。

背景技术

[0002] 枸橼酸莫沙必利为日本制药株式会社开发的第三代胃动力药，是一种选择性5-HT4受体激动剂，属于第三代胃动力药，主要用于治疗功能性消化不良及胃食管反流病。该药能明显改善功能性消化不良患者的发酸、烧心等症状，并能加快胃排空，促进胃及十二指肠运动。同时无锥外体系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。

[0003] 枸橼酸莫沙必利的化学名称为(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啡基]甲基}甲苯酰胺枸橼酸盐二水合物，其分子式为：C21H25ClFN3O3·C6H8O7·2H2O，分子量为650.05，结构式为：

[0004]

[0005] 现有的枸橼酸莫沙必利的剂型有缓释片剂、缓释胶囊、口服溶液。这些技术虽然较为成熟，但仍存在不少缺点。枸橼酸莫沙必利片于1999年在我国批准上市，临床使用规格有2.5mg和5mg。口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程才能透过生物膜被机体吸收。现行国家标准WSI-(X-287)-2003Z中规定，在0.1mol/L盐酸溶液中枸橼酸莫沙必利片在30min溶出度不低于75％；进口药品注册标准JX20080288规定在pH6.8的磷酸缓冲盐溶液中，枸橼酸莫沙必利45min溶出度不低于80％。但是，由于枸橼酸莫沙必利为BCSⅡ类药物，其在水中的溶解度极低，在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题。解决难溶性药物因溶解性差、溶出速度慢而导致的生物利用度低的问题是非常有现实意义的。

[0006] 公开号为CN101273973B的中国专利公开了一种用粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。该专利技术制备的片剂可快速崩解，但对于难溶性药物而言，快速崩解后，药物也不一定能溶解于溶出介质中。

[0007] 公开号为CN102335154A的中国专利公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，该缓释片具有12小时的缓释作用，该缓释片由枸橼酸莫沙必利、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料组成。缓释片剂压片时受压力、粉末流动性等诸多因素的影响，给后期最佳工艺的考察带来许多困难。

[0008] 基于此，做出本申请。

发明内容

[0009] 鉴于现有技术的不足，本申请首先提供一种工艺简单、溶出迅速、质量稳定的枸橼酸莫沙必利片剂。

[0010] 为实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：

[0011] 枸橼酸莫沙必利片，由如下重量份的组分组成：

[0012]

[0013] 进一步的，作为优选：

[0014] 所述的乳糖为无水乳糖。

[0015] 所述的润滑剂选自硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

[0016] 所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，优选为低取代羟丙基纤维素。

[0017] 所述的助流剂为滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选为微粉硅胶。

[0018] 具有上述特征枸橼酸莫沙必利片的制备方法，以枸橼酸莫沙必利作为原料，乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素作为辅料，配以助剂进行如下步骤的制备：

[0019] 1)按照处方量称取原辅料，辅料过60目筛，备用；

[0020] 2)称取处方量的纯化水，加入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌溶解形成羟丙甲纤维素水溶液；

[0021] 3)按先后顺序将乳糖、API(即原料：枸橼酸莫沙必利)、淀粉以及羟丙甲纤维素水溶液预混后湿法制粒；

[0022] 4)将步骤(3)成型的颗粒干燥后过30目筛整粒，并将助剂加入进行总混；

[0023] 5)压片。

[0024] 进一步的，作为优选：

[0025] 步骤(2)中，纯化水与羟丙甲纤维素的添加质量比为6-10:1。在生产过程中，我们意外的发现：将羟丙甲纤维素溶解在水中，以此水溶液作为粘合剂，具有很好的粘合效果，尤其是当羟丙甲纤维素目数不超过60目、纯化水与羟丙甲纤维素混合比控制在8:1时，由于羟丙甲纤维素水溶液具有表面活性，赋予其良好的分散性和粘结性，在此基础上进行后续的制粒、干燥、整粒、压片，即可得到药性稳定的枸橼酸莫沙必利片剂。

[0026] 所述的助剂包括润滑剂、崩解剂和助流剂，助剂的设置，用于调整片剂的整体均匀性和分散性。

[0027] 更优选的：

[0028] 所述的润滑剂选自硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

[0029] 所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，优选为低取代羟丙基纤维素。所选用的崩解剂，尤其是低取代羟丙基纤维素具有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，当用于本申请片剂的压片加工时，可使片剂快速崩解，而其粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解，从而加速药物的溶出度，提高生物利用度。

[0030] 所述的助流剂为滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选为微粉硅胶。助流剂可以降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，赋予片剂表面光滑美观的特性，在选用滑石粉、微粉硅胶中的一种或两者的混合物作为助流剂，尤其是选用微粉硅胶作为助流剂时，不仅可以改善颗粒的流动性，赋予片表光滑美观的效果，当其吸水量达自重40％时，还仍能保持粉末状态，在非极性和低极性的介质中仍能有效地稠化，提高了其内包裹的药物活性成分的稳定性。

[0031] 因此，与现有技术相比，本申请所提供的枸橼酸莫沙必利片剂具有如下优点和显著进步性：

[0032] (1)药物溶出迅速，质量稳定。本申请所制备的枸橼酸莫沙必利片剂主要由原料、辅料和助剂三部分构成，原料作为药物活性成分存在，辅料中，羟丙甲纤维素与水混合后作为粘合剂与原料以及其他组分进行混合，通过与乳糖(因此乳糖优选为无水乳糖)、淀粉的配合下，赋予片剂内芯良好的物理稳定性和药性稳定性；而后原料和辅料形成的颗粒再与助剂进行总混合、压片，压片在保持片剂光滑、硬度的同时，其与内芯的配合，也确保了片剂良好的溶出性。

[0033] (2)制备方法简单，粒度要求不苛刻，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。在片剂的制备过程中，主要分为四步：羟丙甲纤维素的水溶、原料与辅料的预混合和制粒(形成内芯)、内芯与助剂的总混合、压片，除辅料和颗粒有目数要求外，其他组分对力度不做苛刻要求，整个加工过程中所涉及到的设备也仅仅只有制粒工序的湿法制粒机和压片工序的压片机，因此，无需复杂的值机设备，因此，工艺的普适性较强，有利于工业化展开生产。

附图说明

[0034] 图1为pH6.8溶出曲线图。

具体实施方式

[0035] 下面结合实施例作进一步的说明，但此处仅以最优选方案进行举例说明，本申请的内容并不局限于此。

[0036] 其中，下述各实施例中，枸橼酸莫沙必利购于山东新时代药业有限公司，规格为15μm；乳糖购于DFE Pharma，规格为200目；淀粉购于嘉兴白浪淀粉制品有限公司，为玉米淀粉；低取代羟丙基纤维素购于安徽山河药用辅料股份有限公司；羟丙甲纤维素购于日本曹达株式会社，型号为LF；纯化水由浙江昂利康制药股份有限公司制得；硬脂酸镁购于安徽山河药用辅料股份有限公司；微粉硅胶购于安徽山河药用辅料股份有限公司。

[0037] 湿法制粒机：重庆英格造粒包衣技术有限公司，型号为EMG2-6。

[0038] 实施例1

[0039] 枸橼酸莫沙必利 26.50g

[0040] 乳糖 295.00g

[0041] 淀粉 160.00g

[0042] 低取代羟丙基纤维素 140.00g

[0043] 羟丙甲纤维素 12.00g

[0044] 纯化水 188.00g

[0045] 硬脂酸镁 6.50g

[0046] 微粉硅胶 8.25g。

[0047] 制备方法：

[0048] 1)按照上述处方量分别称取原辅料，辅料过60目筛；

[0049] 2)称取处方量的纯化水，加入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌溶解，搅拌溶解形成羟丙甲纤维素水溶液；

[0050] 3)按先后顺序将乳糖、API、淀粉以及步骤(2)形成的羟丙甲纤维素水溶液转移至湿法制粒机中，预混后湿法制粒；

[0051] 4)干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶进行总混；

[0052] 5)压片。

[0053] 实施例2

[0054] 枸橼酸莫沙必利 26.50g

[0055] 乳糖 300.00g

[0056] 淀粉 150.00g

[0057] 低取代羟丙基纤维素 155.00g

[0058] 羟丙甲纤维素 15.00g

[0059] 纯化水 188.00g

[0060] 硬脂酸镁 6.50g

[0061] 微粉硅胶 8.00g。

[0062] 制备方法：

[0063] 1)按照上述处方量分别称取原辅料，辅料过60目筛；

[0064] 2)称取处方量的纯化水，加入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌溶解形成羟丙甲纤维素水溶液；

[0065] 3)按先后顺序将乳糖、API、淀粉以及步骤(2)形成的羟丙甲纤维素水溶液转移至湿法制粒机中，预混后湿法制粒；

[0066] 4)干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶进行总混；5)压片。

[0067] 对比实施例1

[0068] 枸橼酸莫沙必利 75.00g

[0069] 乳糖 315.00g

[0070] 微粉硅胶 37.50g

[0071] 微晶纤维素 780.00g

[0072] 低取代羟丙纤维素 217.50g

[0073] 交聚维酮 60.00g

[0074] 硬脂酸镁 15.00g。

[0075] 参照CN105769872A中说明书实施例4的技术方案制备枸橼酸莫沙必利片，其制备方法为：

[0076] 按照上述处方将枸橼酸莫沙必利与微粉硅胶共同加入转速为3000r/min的粉碎机，混合粉碎20s后制得组合物，将制得的组合物与乳糖进行混合，再加入微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交聚维酮混匀，过40目筛分散1次，加入硬脂酸镁总混，混匀，压片，即得。

[0077] 溶出度试验

[0078] 样品1(实施例1)、样品2(实施例2)、样品3(对比实施例1)及参比制剂(日本住友制药有限公司生产的莫沙必利片)在pH＝6.8中的介质中枸橼酸莫沙必利的溶出度参见表1、表2、表3以及表4所示。

[0079] 表1实施例1的溶出度情况表

[0080]

[0081] 表2实施例2的溶出度情况表

[0082]

[0083] 表3参比制剂的溶出度情况表

[0084]

[0085] 表4对比实施例1的溶出度情况表

[0086]

[0087] 对上述两个实施例的成品在pH6.8条件下的溶出度绘图，参见图1所示。从表1、表2、表3、表4以及图1可以看出，本申请的枸橼酸莫沙必利片剂从溶出时间为10min以后，开始快速的溶出，其溶出率迅速的到达60％以上，对比实施例溶出率也接近60％；本申请的枸橼酸莫沙必利片剂在溶出时间达到20min时，溶出量已经超过80％，并达到进口药品注册标准JX20080288要求，而对比实施例的溶出率低于70％；继续延长溶出时间，当溶出时间到达
30min时，本申请的枸橼酸莫沙必利片剂溶出率达到90％，并基本达到最大溶出量，该溶出度与参比制剂基本吻合，尤其是实施例1条件下的片剂，其溶出性能甚至始终优于作为进口药的参比制剂，而从成本上来讲，本申请则远低于进口药剂，本申请的实施，打破了进口药剂对该类型药物的垄断性，使具有相同效果甚至更优效果胃动力药更具有普适性。

[0088] 稳定性试验：

[0089] 试验样品：实施例1～2(样品1～2)与日本住友制药有限公司生产的莫沙必利片(记作参比制剂)。

[0090] 试验方法：分别在加速稳定性试验条件下放置六个月，以枸橼酸莫沙必利及有关物质为指标测定含量的变化，分别于第0、1、3、6月取样进行检测，具体参见表5所示。

[0091] 表5不同实施条件下的稳定性参数对照表

[0092]

[0093] 从表5中可以看出，在放置6个月的时间后，不论是实施例1，还是实施例2其含量降低率均在0.5％以下，产品的存放稳定性较好。

[0094] 以上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。