一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法

摘要

本发明公开了一种(R)‑3‑氨基丁醇的制备方法，包括以下步骤：(1)(R)‑1‑甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，得到(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇和(R,S)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇的混合物；(2)采用酸性手性拆分试剂对该混合物进行拆分，得到(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇；(3)(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇进行脱苄基还原反应，得到所述的(R)‑3‑氨基丁醇。该制备方法将丁酮醇先与手性试剂(R)‑1‑甲基苄胺反应，可以得到一对差向异构体，然后通过加入手性试剂进行进一步拆分，在进行后续还原，得到的产品(R)‑3‑氨基丁醇具有较高的纯度和ee值。

权利要求

1.一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在加氢催化剂和氢气的作用下，(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，反应完全后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物；

(2)采用酸性手性拆分试剂对步骤(1)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-

3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物进行拆分，拆分完成后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇；

(3)步骤(2)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇进行脱苄基还原反应，反应结束后经过后处理得到所述的(R)-3-氨基丁醇。

2.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氨化还原反应在以下溶剂中的一种或者多种中进行：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚或甲苯。

3.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的加氢催化剂为Pd/C、Pt/C、雷尼镍或改性的雷尼镍催化剂中的一种，投料量为(R)-1-甲基苄胺质量的5～50％。

4.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇的投料摩尔比为1：0.9～2；

所述的氨化还原反应的反应温度为20-100℃，反应压力为1-10MPa；反应时间为6-24小时。

5.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸性手性拆分试剂为扁桃酸、酒石酸、谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、焦谷氨酸、奎宁酸、樟脑磺酸、苹果酸中的一种；

所述的酸性手性拆分试剂与拆分底物的摩尔比为1：0.8-1.1，所述的拆分底物指的是(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物。

6.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，拆分的过程如下：先用拆分溶剂将混合物进行溶解，然后加入酸性手性拆分试剂进行反应，反应结束后，进行结晶、过滤，得到的滤饼加入水中，调pH至碱性，然后用萃取溶剂进行萃取，再回收萃取溶剂得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇。

7.根据权利要求6所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的拆分溶剂为乙腈、异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷或丙酮中的一种；

所述的萃取溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯中的一种。

8.根据权利要求6所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，拆分温度为40-120℃，结晶温度为-20～10℃。

9.根据权利要求1所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的脱苄基还原反应在催化剂和氢气的作用下进行；

所述的催化剂为Pd/C、Pt/C、雷尼镍或改性的雷尼镍催化剂中的一种；所述的催化剂的投料量为(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇质量的5～50％，氢气的压力为1-10MPa。

10.根据权利要求1或9所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的脱苄基还原反应的反应温度为25-120℃，反应时间为6-24小时。

11.根据权利要求1或9所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，所述的脱苄基还原反应在以下溶剂中的一种或者多种中进行：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚或甲苯。

12.一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在加氢催化剂和氢气的作用下，(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，反应完全后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物；

(2)步骤(2)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇混合物进行脱苄基还原反应，反应结束后经过后处理得到(R)-3-氨基丁醇和(S)-3-氨基丁醇的混合物；

(3)将步骤(2)得到的(R)-3-氨基丁醇和(S)-3-氨基丁醇的混合物溶于拆分溶剂中，加入酸性手性拆分试剂进行拆分，拆分完成后经过后处理得到所述的(R)-3-氨基丁醇。

说明书

一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及手性药物制备，尤其涉及一种手性药物中间体(R)-3-氨基丁醇的制备方法。

背景技术

[0002] (R)-3-氨基丁醇是很多手性药物的关键中间体。如文献(J.Org.Chem.,1977,42:1650)中报道了它是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体；文献(Tetrahedron Lett.,
1988,29:231)中报道了它可衍生为β-内酰胺，所以它是合成青霉烯类抗生素的重要中间体；文献(Drug of the future 2012,37:697)中报道了它还是构建抗艾滋病药物Dolutegravir(2013年美国上市，商品名Tivicay)的手性六元环的关键中间体。

[0003] 该化合物的制备方法按起始原料的不同可以分为以下几种：

[0004] 1、以巴豆酸酯为起始原料

[0005] 1.1、文献(J.Org.Chem,1977,42(9),1650-1652)中报道了以巴豆酸乙酯为起始原料的合成方法：

[0006]

[0007] 该方法虽然比较简单，步骤较少，但是第一步的立体选择性不高，使拆分后收率只有33％。所用还原剂LiAlH4对安全生产构成重大隐患。不适合工业化大生产。

[0008] 1.2、专利US2003073723对上述路线进行了改进，将手性苯乙胺换成位阻更大的衍生物，巴豆酸乙酯换成位阻更大的巴豆酸叔丁酯。具体如下：

[0009]

[0010] 该方法反应条件苛刻(-78℃)，最后一步氢化铝锂还原的产物较难提纯，不利于大生产。

[0011] 1.3、文献(Advanced Synthesis and Catalysis,2010,352(1),92-96)对上述反应进行了改进，将巴豆酸乙酯换成了更易还原的巴豆酸甲酯。同时研究出了新型的酯基氢化还原催化剂来代替氢化铝锂。但该催化剂价格昂贵，成本价高。反应路线如下：

[0012]

[0013] 1.4、文献(J.Org.Chem,1996,61(7),2293-2304)报道了采用手性醇类化合物与巴豆酸反应生成手性的巴豆酸酯，手性的巴豆酸酯再与二苯甲胺诱导反应生成多手性中心的中间体，然后用氢化铝锂还原酯基得到相应的手性醇，最后用Pd(OH)2/C催化氢化还原除去二苯甲基得到(R)-3-氨基-1-丁醇。反应路线如下：

[0014]

[0015] 2、以乙酰乙酸酯为起始原料

[0016] 2.1、文献(Tetrahedron:Asymmetry,1999,10(11),2213-2224)报道了以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过烘焙酵母微生物还原得到手性的羟基酸酯，再经过氢化铝锂还原得到手性二醇，之后用叔丁基二甲基氯硅烷保护非手性的羟基，手性的羟基与邻苯二甲酰胺发生Mitsunobu反应，再经肼解和脱保护得到(R)-3-氨基-1-丁醇。反应路线如下：

[0017]

[0018] 该合成方法路线较长，使用比较昂贵的Mitsunobu试剂和价格既贵又具危险性的氢化铝锂等众多不利因素使其难以实现工业化。

[0019] 2.2、专利CN101417954报道了如下反应路线：

[0020]

[0021] 该方法的特点在于工艺比较简单，较易产业化生产。其不足之处在于：1、还原反应的立体选择性不好，RR构型所占的比例不够高，其说明书部分提到比例大致为65％；2、需要用溶媒重结晶来拆分一对差向异构体，并且要达到光学纯度符合要求的产品，需要重复结晶多次，导致收率降低。

[0022] 2.3、专利CN104370755报道如下反应路线：

[0023]

[0024] 该路线合成路线短，原料易得，操作工艺简便。使用不同的铑-磷配合物作为不对称氢化的催化剂，可以高度选择性的得到相应的构型中间体。但是其第一步缩合反应和最后一步羧基还原反应的收率低。

[0025] 2.4、专利CN104961640对上述工艺进行了改进，用苯甲酰胺代替乙酰胺，使得缩合反应的收率到达了90％以上，同时调整反应路线，把酸的还原改成酯的还原，大大提高了还原的收率。但反应中同样需要使用一些价格比较昂贵的试剂。

[0026]

[0027] 3、以4-羟基-2-丁酮为起始原料

[0028] 3.1、专利WO2014128545报道了以丙酮和甲醛为起始原料，在碱催化下合称4-羟基-2-丁酮，然后与盐酸羟胺反应得到4-羟基-2-丁酮肟，再经Raney Ni催化加氢得到消旋的3-氨基-1-丁醇。最后经D-(+)酒石酸拆分，碱解后得到(R)-3-氨基-1-丁醇。该路线原料易得(为本公司重要中间体)，操作简便，加氢工艺成熟，主要不足点在于拆分收率较低。

[0029]

[0030] 3.2、文献(ChemCatChem,2015,7,3838-3841)直接使用丁酮醇为原料，酮基在胺脱氢酶(AmDH)的作用下得到手性的(R)-3-氨基-1-丁醇，主要不足在于该反应收率较低。反应路线如下：

[0031]

[0032] 3.3、专利CN10417853报道了以丁酮醇为底物，使用D-氨基酸脱氢酶或者重组D-转氨酶，通过生物发酵法制备(R)-3-氨基-1-丁醇，该方法通过基因重组获得转氨酶，具有一定的技术壁垒。

[0033]

[0034] 4、以3-氨基丁酸及其衍生物为原料

[0035] 4.1、专利WO2014114249报道了以R-3-氨基酸酯为原料制备R-3-氨基丁醇的反应路线，具体如下：

[0036]

[0037] 该方法中使用到氢化铝锂将酯还原得到醇，成本较高，污染严重，不适合工业化大生产。

[0038] 4.2、专利WO2014009447报道了以3-氨基丁酸为原料，通过氨基保护，硼烷还原，高效液相色谱分离手性物，最后用Pd/C还原等工艺制备R-3-氨基丁醇，具体如下(参考文献：WO2014009447)：

[0039]

[0040] 该方法经历氨基保护与脱保护的过程，所用还原剂硼烷不适合工业化大生产。

发明内容

[0041] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中的(R)-3-氨基丁醇的制备方法原料毒性大，成本太高，收率较低，废料较多易造成原料浪费和不利于工业化大生产等缺陷，提供一种工艺简便，成本低廉、环境友好，原料无危险性，产生废料极少，光学纯度高的(R)-3-氨基丁醇制备方法。

[0042] 本发明提供了一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，包括了以(R)-1-甲基苄胺和丁酮醇为原料，进行氨化还原反应、拆分结晶、脱苄基还原反应，制备得到(R)-3-氨基丁醇，具体的，包括如下步骤：

[0043] (1)在加氢催化剂和氢气的作用下，(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，反应完全后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物；

[0044] (2)采用酸性手性拆分试剂对步骤(1)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇混合物进行拆分，得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇；

[0045] (3)(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇进行脱苄基还原反应，反应结束后经过后处理得到所述的(R)-3-氨基丁醇。

[0046] 本发明中，将丁酮醇先与手性试剂(R)-1-甲基苄胺反应，可以得到一对差向异构体，然后通过加入手性试剂进行进一步拆分，可以使两种异构体以较高的效率分离，得到ee值在99％以上的中间体，再进行后续还原，得到很高纯度和ee值的产品(R)-3-氨基丁醇。

[0047] 上述方法的反应式为：

[0048]

[0049] 本发明还提供了另一种以(R)-1-甲基苄胺和丁酮醇为原料制备(R)-3-氨基丁醇的方法，其反应步骤为氨化还原反应、脱苄基还原反应、拆分结晶，具体的，包括如下步骤：

[0050] (1)在加氢催化剂和氢气的作用下，(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，反应完全后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物；

[0051] (2)步骤(2)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇混合物进行脱苄基还原反应，反应结束后经过后处理得到(R)-3-氨基丁醇和(S)-3-氨基丁醇的混合物；

[0052] (3)将步骤(2)得到的(R)-3-氨基丁醇和(S)-3-氨基丁醇的混合物溶于拆分溶剂中，加入酸性手性拆分试剂进行拆分，得到所述的(R)-3-氨基丁醇。

[0053] 该方法的反应式为：

[0054]

[0055] 本发明所提供的第二种方法与第一种方法相比，主要区别在于脱苄基还原反应和拆分反应的顺序不同，以下对具体内容进行更详细描述，如无特别说明，这些描述可适用于两种方法。

[0056] 本发明中，所述的氨化还原反应、脱苄基还原反应中所用的催化剂为Pd/C、Pt/C、雷尼镍或改性的雷尼镍催化剂中的一种；所述的催化剂中，活性成分的含量优选为5～10％；所述的氨化还原反应、脱苄基还原反应所用的催化剂可以相同，也可以不相同；所述的催化剂在氨化还原反应、脱苄基还原反应结束后，通过简单的过滤、洗涤、烘干即可实现回收、再生。

[0057] 所述的氨化还原反应中(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇的投料摩尔比为1：0.9～1.2，优选1：1～1.2。催化剂的投料量为(R)-1-甲基苄胺质量的5～50％

[0058] 所述的氨化还原反应中所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种。溶剂的用量为(R)-1-甲基苄胺质量的8-12倍。

[0059] 所述的氨化还原反应的反应温度为20-100℃，反应压力为1-10MPa；反应时间6-24小时；作为优选的，所述的氨化还原反应的反应温度为30-60℃，反应压力为2-6MPa，反应时间为8-16小时。

[0060] 本发明中，拆分的过程如下：先用拆分溶剂将拆分底物(包括“(R)-3-氨基丁醇和(S)-3-氨基丁醇的混合物”或者“(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物”)进行溶解，然后加入酸性手性拆分试剂进行反应，反应结束后，进行结晶、过滤，得到的滤饼加入水或醇中，调pH至碱性进行解离，得到手性异构体((R)-3-氨基丁醇或(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇)。

[0061] 所述的酸性手性拆分试剂包括扁桃酸、酒石酸、谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、焦谷氨酸、奎宁酸、樟脑磺酸、苹果酸中的一种，所述的酸性手性拆分试剂与拆分底物的摩尔比为1：0.8-1.1。

[0062] 所述的拆分结晶步骤中所用的拆分溶剂为乙腈、异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷或丙酮中的一种；最优选为乙腈。拆分溶剂的用量为拆分底物质量的6-12倍。

[0063] 本发明中，在拆分结晶结束后，通过加入碱性试剂调节PH，将得到的盐解离为(R)-3-氨基丁醇或(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇。所述的碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种或多种。作为优选的，调节拆分溶剂的PH至10-13。

[0064] 所述的拆分反应温度为40-120℃，优选为60-85℃；所述的结晶温度为-20～10℃，优选为-10～5℃。

[0065] 本发明中，调pH至碱性后解离得到的手性异构体通过不同的方法进行收集。在第一种方法中，手性异构体(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇通过加萃取溶剂的方法进行萃取收集，所用的萃取溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯中的一种。萃取溶剂的用量为拆分底物质量的12-16倍；在第二种方法中，手性异构体(R)-3-氨基丁醇沸点较低，可以直接通过精馏的方法进行收集。

[0066] 本发明的两种方法中，所述的脱苄基还原反应中催化剂的投料量为(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇或者“(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物”质量的5～50％。

[0067] 所述的脱苄基还原反应的反应温度为25-120℃，反应压力为1-10MPa，反应时间6-24小时。

[0068] 所述的脱苄基还原反应中所用的反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种。该过程反应溶剂的用量为“(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物”或(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇质量的8-12倍。

[0069] 与现有技术相比，本发明具备如下技术优势：

[0070] (1)本发明提供了一种全新的(R)-3-氨基丁醇的制备工艺，以(R)-1-甲基苄胺和丁酮醇为原料，经氨化还原、拆分结晶，脱苄基还原反应即可得到(R)-3-氨基丁醇，极大简化了制备(R)-3-氨基丁醇的工艺路线；

[0071] (2)在本发明中，还原反应后RR构型的比例高，达到了82％左右，通过简单的拆分结晶即可得到光学纯的3-(1’-甲基苄胺)-丁醇或(R)-3-氨基丁醇。本发明拆分剂和结晶溶剂可选范围广，便于工业化生产，并且拆分结晶效率高；

[0072] (3)本发明各步骤使用的催化剂和溶剂均可回收套用，既降低成本，又有利于环保。

[0073] (4)本发明所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法工艺路线短，操作简便安全，收率高，成本低，绿色环保，产品光学纯度高，更易于实现产业化。

具体实施方式

[0074] 以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但并非限制本发明的应用范围。

[0075] 实施例1

[0076] 1)氨化还原反应：在反应釜中，加入121g(R)-1-甲基苄胺，1184g乙醇，105.6g丁酮醇和12.1g Pd/C催化剂(5％)。依次用氮气与氢气置换后，于4MPa压力，50℃温度下反应12小时。GC分析原料是否反应完全。反应结束，过滤Pd/C催化剂，使用160g乙醇淋洗滤饼，然后在40℃下真空烘干，得到回收Pd/C12.2g。合并反应液和洗涤液，常压精馏回收乙醇，得到浅棕色透明粘稠状液体210g，于180-200℃，1-2mmHg条件下蒸馏，收集馏分，得到浅黄色透明粘稠状液体，即为(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物180.5g。经检测，混合物中RR/RS＝82/18，64％ee，反应收率93.5％，气相含量98.5％。

[0077] 2)拆分结晶：取步骤1)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物100g溶于1185g乙腈中，加入78.8gS-扁桃酸，加热至回流，保温反应1h。反应毕，缓缓降温至0℃，保温结晶6h。过滤析出盐(3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的S-扁桃酸盐)，将滤饼置于1000ml水中，并加入80g20％氢氧化钠水溶液，再使用1350g乙酸乙酯分多次萃取，回收乙酸乙酯，得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇74.2g，99.2％ee，相对收率
90.5％；结晶母液回收乙腈。

[0078] 3)脱苄基还原反应：取步骤2)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇50g溶于500g乙醇中，在7.5g雷尼镍(7％)催化下，于2MPa氢气压力下，60℃反应10h。GC分析原料是否反应完全。反应结束，过滤雷尼镍，用20g乙醇淋洗两次，滤饼在40℃下真空烘干得到回收雷尼镍7.5g。合并反应液和淋洗液，精馏回收乙醇，得到浅黄色透明粘稠状液体26.3g。于60-62℃，0.5mmHg条件下蒸馏，收集馏分，得到无色透明粘稠状液体，即为(R)-3-氨基丁醇21.9g，99.2％ee，收率95.0％，气相含量99％。

[0079] 实施例2

[0080] 1)氨化还原反应：在反应釜中，加入121g(R)-1-甲基苄胺，1184g正己烷，105.6g丁酮醇和45g Pt/C催化剂(5％)。依次用氮气与氢气置换后，于4MPa压力，50℃温度下反应8小时。GC分析原料是否反应完全。反应结束，过滤Pt/C催化剂，使用160g正己烷淋洗滤饼，然后在40℃下真空烘干，得到回收Pt/C45g。合并反应液和洗涤液，常压精馏回收正己烷，得到浅棕色透明粘稠状液体208g，于180-200℃，1-2mmHg条件下蒸馏，收集馏分，得到浅黄色透明粘稠状液体，即为(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物179.5g。经检测，混合物中RR/RS＝82/18，64％ee，反应收率93.0％，气相含量98.6％。

[0081] 2)拆分结晶：取步骤1)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物100g溶于1185g二氯甲烷中，加入108.5gd-酒石酸，加热至回流，保温反应2h。反应毕，缓缓降温至-10℃，保温结晶6h。过滤析出的盐(3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的d-酒石酸)，检测98％ee；结晶母液进行回收二氯甲烷；

[0082] 将上述的盐加入到回收的1000g二氯甲烷中，重复拆分结晶步骤。最终得到盐(3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的d-酒石酸盐)，99.9％ee。回收二氯甲烷。

[0083] 将上述的盐(3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的d-酒石酸盐)置于1000ml水中，并加入90g20％碳酸钾水溶液，再使用1350g甲苯分多次萃取，回收甲苯，得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇72.9g，99.9％ee，相对收率88.9％；

[0084] 3)脱苄基还原反应：取步骤2)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇50g溶于500g乙醇中，在步骤1)回收的10.5gPt/C(5％)催化下，于2MPa氢气压力下，60℃反应10h。GC分析原料是否反应完全。反应结束，过滤Pt/C，用20g乙醇淋洗两次，滤饼在40℃下真空烘干得到回收Pt/C10.5g。合并反应液和淋洗液，精馏回收乙醇，得到浅黄色透明粘稠状液体26.3g。于60-62℃，0.5mmHg条件下蒸馏，收集馏分，得到无色透明粘稠状液体，即为(R)-3-氨基丁醇22.0g，99.9％ee，收率95.4％，气相含量99％。

[0085] 实施例3

[0086] 1)氨化还原反应：在反应釜中，加入121g(R)-1-甲基苄胺，1184g正己烷，105.6g丁酮醇和45g Pd/C催化剂(5％)。依次用氮气与氢气置换后，于4MPa压力，50℃温度下反应8小时。GC分析原料是否反应完全。反应结束，过滤Pt/C催化剂，使用160g正己烷淋洗滤饼，然后在40℃下真空烘干，得到回收Pt/C45g。合并反应液和洗涤液，常压精馏回收正己烷，得到浅棕色透明粘稠状液体208g，于180-200℃，1-2mmHg条件下蒸馏，收集馏分，得到浅黄色透明粘稠状液体，即为(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物181.5g。经检测，混合物中RR/RS＝82/18，64％ee，反应收率94.0％，气相含量98.4％[0087] 2)脱苄基还原反应：取步骤2)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇100g溶于
1200g甲苯中，在步骤1)回收的10.5gPt/C(5％)催化下，于2MPa氢气压力下，60℃反应15h。
GC分析原料是否反应完全。反应结束，过滤Pt/C，用20g甲苯淋洗两次，滤饼在40℃下真空烘干得到回收Pt/C10.5g。合并反应液和淋洗液，精馏回收甲苯，得到浅黄色透明粘稠状液体
52.8g。于60-62℃，0.5mmHg条件下蒸馏，收集馏分，得到无色透明粘稠状液体，即为(R)-3-氨基丁醇和(S)-3-氨基丁醇的混合物45.1g，63.8％ee，收率97.8％，气相含量99％。

[0088] 3)拆分结晶：将步骤2)得到的(R)-3-氨基丁醇和(S)-3-氨基丁醇的混合物50g溶于600g乙腈中，加入50gd-天冬氨酸，加热至回流，保温反应1.5h。反应毕，缓缓降温至0℃，保温结晶6h。过滤析出盐(3-氨基丁醇的d-天冬氨酸盐)，将滤饼置于500ml异丙醚中，并加入60g20％乙醇钠的乙醇溶液，加热回流反应5h。反应毕，过滤，得到的滤液即为包含(R)-3-氨基丁醇的溶液。浓缩滤液、精馏得到(R)-3-氨基丁醇37.1g，99.3％ee，相对收率90.5％；结晶母液回收乙腈。