一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法

摘要

本发明公开了一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，该方法以甲基四唑溴代吡啶为亲电试剂，N‑噁唑烷酮苯基卤化锌为亲核试剂，经镍催化的Negishi偶联反应、原位脱保护，两步一锅得到药物活性分子泰地唑利，磷酸单酯化泰地唑利即可得到磷酸泰地唑利。该方法的优势在于：1)原位合成和利用有机锌试剂，避免了分离金属试剂的繁琐步骤；2)首次将便宜的镍催化体系应用于构建磷酸泰地唑利核心骨架，其催化Negishi偶联反应的效率与当前工业合成该分子所使用的钯催化Suzuki偶联反应相当。这些显著的优势有利于提高合成磷酸泰地唑利的效率，降低生产成本，使该发明具有良好的工业应用前景。

权利要求

1.一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)将式I化合物、碱、羟基保护试剂按摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5，在40～60℃下反应6～12小时，分离纯化，得到式II化合物；

式II中PG代表羟基保护基团；

(2)在无水无氧、-78℃下，将烷基锂的正己烷溶液滴入式II化合物的四氢呋喃溶液中，滴加完后反应30～60分钟，再加入无水卤化锌的四氢呋喃溶液，继续搅拌反应20～30分钟，将反应液升至室温，然后加入式IV化合物、膦配体和镍源，室温反应6～18小时，用甲醇淬灭反应，得到式V化合物；

上述的镍源是双-(1,5-环辛二烯)镍、溴化镍、碘化镍或氯化镍，其中镍源是溴化镍、碘化镍或氯化镍时需加入镍源摩尔量1.5～2.5倍的异丙基氯化镁；

上述的膦配体为三苯基磷、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；

(3)将式V化合物在氟试剂下进行脱保护，制备泰地唑利；

(4)将泰地唑利与三氯氧膦反应得到磷酸泰地唑利。

2.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的羟基保护试剂为对碱稳定的硅基化试剂或烷基醚化试剂。

3.根据权利要求2所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：所述的硅基化试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的碱为咪唑、吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述式II化合物、烷基锂、无水卤化锌、式IV化合物、镍源、膦配体的摩尔比为1:1:1.1～

1.2:0.4～0.6:0.025～0.05:0.03～0.06。

6.根据权利要求5所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：所述的卤化锌为氯化锌、溴化锌或碘化锌。

7.根据权利要求5所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的烷基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。

8.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的氟试剂为氟化铯、氟化钾、四丁基氟化胺中的任意一种。

说明书

一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及抗菌药磷酸泰地唑利的合成方法。

背景技术

[0002] 磷酸泰地唑利，又名磷酸泰地唑胺，英文名Tedizolid Phosphate，商品名为Sivextro(CAS No：856867-55-5)。磷酸泰地唑利是由Cubist公司所开发的第二代噁唑酮类抗生素，并于2014年6月获得美国FDA批准上市，主要用于治疗金黄色葡萄球菌及各种链球菌等革兰氏阳性菌引起的皮肤或组织等感染。磷酸泰地唑利活性高，抗菌谱广，用量是第一代利奈唑胺的三分之一，有望取代后者打下的近15亿美元规模的市场。

[0003]

[0004] 合成磷酸泰地唑利的关键在于其核心骨架，即吡啶联氟苯的构建。目前，文献报道的合成其关键骨架的方法主要有两大类：

[0005] (1)钯催化的Stille偶联反应合成磷酸泰地唑利。例如：2011年Sung-Hwa Yoon课题组(Eur.J.Med.Chem.2011,46,1027-1039.)先将氟苯部分做成有机锡试剂，然后在钯催化下和溴代吡啶发生Stille偶联，完成吡啶联氟苯核心骨架的构建。反应方程式如下所示：

[0006]

[0007] 此方法固然有效，但是由于使用了有毒的有机锡试剂，对环境和药物分子本身都带来锡污染。因而，该方法并未应用于该活性分子的大量合成。

[0008] (2)钯催化的Suzuki偶联反应合成磷酸泰地唑利。该方法需要把偶联的两部分中的其中一侧制备成芳基硼酸，然后在钯催化下经Suzuki偶联实现磷酸泰地唑利基本骨架的构建，例如：专利CN104592218(R1为苄氧酰胺，R2为氰基或甲基四唑)和WO2010042887，WO2016088101(R1为恶唑酮片段，R2为氰基或甲基四唑)，反应方程式如下所示：

[0009]

[0010] 以及专利CN104327119(R3为恶唑烷酮片段，R4为氰基或甲基四唑)，反应方程式如下所示：

[0011]

[0012] 通过钯催化的Suzuki偶联反应合成泰地唑利，避免了剧毒有机锡试剂的使用，这是目前工业上采用的合成磷酸泰地唑利的有效方法。然而，合成和分离芳基硼酸或硼酸酯，以及使用较昂贵的钯催化剂无疑增加了操作步骤和总体成本。因而，开发一种廉价的金属催化体系、采用一锅法合成磷酸泰地唑利关键骨架的新方法具有良好的应用前景和市场价值。

发明内容

[0013] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种镍催化的多步一锅合成磷酸泰地唑利关键骨架的方法。

[0014] 解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：

[0015] 1、将式I化合物、碱、羟基保护试剂按摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5，在40～60℃下反应6～12小时，分离纯化，得到式II化合物；

[0016]

[0017] 式II中PG代表羟基保护基团。

[0018] 2、在无水无氧、-78℃下，将烷基锂的正己烷溶液滴入式II化合物的四氢呋喃溶液中，滴加完后反应30～60分钟，再加入无水卤化锌的四氢呋喃溶液，继续搅拌反应20～30分钟，将反应液升至室温，然后加入式IV化合物、膦配体和镍源，室温反应6～18小时，用甲醇淬灭反应，得到式V化合物。

[0019]

[0020] 3、将式V化合物在氟试剂下进行脱保护，制备泰地唑利。

[0021] 4、将泰地唑利与三氯氧膦反应得到磷酸泰地唑利。

[0022] 上述步骤1中，所述的羟基保护试剂为对碱稳定的常规保护基，如对碱稳定的硅基化试剂或烷基醚化试剂，其中所述的硅基化试剂具体如：双甲基叔丁基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、双甲基苯基氯硅烷、三乙氧基氯硅烷等。

[0023] 上述步骤1中，所述的碱为咪唑、吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。

[0024] 上述步骤2中，所述式II化合物、烷基锂、无水卤化锌、式IV化合物、镍源、膦配体的摩尔比为1:1:1.1～1.2:0.4～0.6:0.025～0.05:0.03～0.06，其中所述的卤化锌为氯化锌、溴化锌或碘化锌；所述的烷基锂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等；所述的镍源是双-(1,5-环辛二烯)镍、溴化镍、碘化镍、氯化镍等，其中镍源是溴化镍、碘化镍或氯化镍等二价镍化合物时需加入镍源摩尔量1.5～2.5倍的异丙基氯化镁；所述的膦配体为三苯基磷、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁等。

[0025] 上述步骤3中，所述的氟试剂为氟化铯、氟化钾、四丁基氟化胺中的任意一种。

[0026] 本发明的有益效果如下：

[0027] 1、本发明采用镍催化剂构建磷酸泰地唑利分子中的吡啶联氟苯核心片段，与文献报道的钯催化偶联相比，金属镍价格便宜(镍元素的价格约为钯元素的两千分之一)，在保证产率的同时，可显著降低反应成本。

[0028] 2、本发明通过镍催化的Negishi偶联构建磷酸泰地唑利中的核心片段，偶联所需的锌试剂片段原位制备和利用，无需额外分离步骤，避免了文献采用Suzuki偶联需要分离硼试剂的繁琐步骤，具有连续合成的优势，进一步提高了合成效率。

[0029] 3、本发明采用“一锅法”合成泰地唑利活性分子，操作简便，为工业化生产磷酸泰地唑利奠定了良好的技术基础。

具体实施方式

[0030] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。

[0031] 实施例1

[0032] 1、将5.8g(20mmol)式I化合物、2.0g(30mmol)咪唑溶于50mL DMF中，溶解完后加入3.6g(24mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，60℃反应6小时；向反应液中加入200mL水稀释，析出大量白色固体，过滤，滤饼经水(20mL×5)洗涤、干燥后重结晶(乙酸乙酯/正己烷)，得到白色丝状晶体，即式II-1化合物(7.9g，产率98％)。

[0033]

[0034] 2、在无水无氧下，将20.2g(50mmol)式II-1化合物置于250mL茄型反应瓶中，加入60mL干燥四氢呋喃溶解，并冷却至-78℃。随后缓慢滴入20mL 2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液，滴加完后，在-78℃下继续反应1小时，再缓慢加入60mL1.0mol/L无水氯化锌的四氢呋喃溶液，滴加完后继续搅拌反应30分钟，生成式III-1所示的中间体。直接将反应液缓慢升至室温，然后依次加入6.1g(25mmol)式IV化合物、870mg(1.5mmol)双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)和345mg(1.25mmol)双-(1,5-环辛二烯)镍[Ni(cod)2]。室温反应搅拌反应，反应进展用薄层色谱检测，12小时后向反应体系中加入5mL甲醇淬灭反应，并继续搅拌5分钟。将所得反应液用100mL乙酸乙酯稀释，并用0.01mol/L盐酸洗涤(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩，残留物经柱层析(以石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1混合液为洗脱剂)分离，得到白色固体，即式V-1化合物(产量9.93g，产率82％)。用甲醇淬灭反应，浓缩所得粗品也可不经过分离，直接进行下面的脱保护步骤。

[0035]

[0036] 所得式V-1化合物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(m,1H),8.30(dd,J＝8.5Hz 1H),8.05(ddd,J＝8.2,2.2,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝13.0,2.2Hz 1H),7.51(t,J＝8.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.76-4.70(m,1H),4.47(s,3H),4.08(t,J＝8.8Hz,1H),4.00(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),3.95(d,J＝11.4,5.6Hz,1H),3.82(d,J＝11.4,3.1Hz)0.85(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.8,160.1(d,J＝247Hz),154.4,149.8(d,J＝3.6Hz),145.4,140.3(d,J＝11.0Hz),137.0(d,J＝3.9Hz),132.3(d,J＝1.7Hz),130.5(d,J＝7.6Hz),(d,J＝8.5Hz),122.0,120.0(d,J＝13.7Hz),113.7(d,J＝3.3Hz),106.2(d,J＝28.2Hz),72.6,63.4,46.5,39.7,25.7,18.2,-5.5；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-114.7(m,
1F)。

[0037] 3、向100mL三颈瓶中加入10.0g(20.6mmol)式V-1化合物、3.75g(24.7mmol)氟化铯和50mL无水四氢呋喃，溶解后室温搅拌反应1小时，将反应液加入到100mL蒸馏水中，此时析出大量白色固体，过滤，滤饼用乙醚洗涤后干燥，得到泰地唑利(收率99％)。

[0038]

[0039] 4、向250mL三颈瓶中加入6.80g(18.4mmol)泰地唑利、5.58g(55.1mmol)三乙胺和68.0mL无水四氢呋喃，0℃下滴加8.45g(55.09mmol)三氯氧磷，滴加完后继续反应3小时；反应完后，在0～10℃下将反应液逐滴滴加至136mL蒸馏水中，得黄色浆状液体，搅拌12小时，过滤，滤饼依次用水和甲醇淋洗后真空干燥，将真空干燥所得黄色固体分散于81mL蒸馏水中，加入3.33g(36.0mmol)碳酸氢钠、405mg活性炭，室温搅拌1小时，用硅藻土过滤，所得滤液用0.45μm水系滤膜过滤后滴加至500mL 1mol/L盐酸与无水乙醇体积比为1:1的混合液中，析出大量固体，过滤，滤饼依次用水和甲醇淋洗后，真空干燥至恒重，得到磷酸泰地唑利(8.02g，收率97％)。

[0040]

[0041] 所得磷酸泰地唑利的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.94(s,1H),8.20(m,2H),7.74(t,J＝2.7Hz,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),4.95(m,1H),4.47(s,3H),4.21(t,J＝1.8Hz,1H),4.05(dd,J＝3.2,1.1Hz,2H),3.91(t,J＝
1.5Hz,1H)。

[0042] 实施例2

[0043] 在实施例1的步骤2中，所用的无水氯化锌用等摩尔量的无水溴化锌替换，式V-1化合物的产率为86％，其它步骤与实施例1相同。

[0044] 实施例3

[0045] 在实施例1的步骤2中，在无水无氧下，将20.2g(50mmol)式II-1化合物置于250mL茄型反应瓶中，加入60mL干燥四氢呋喃溶解，并冷却至-78℃。随后缓慢滴入20mL 2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液，滴加完后，在-78℃下继续反应1小时，再缓慢加入60mL 1.0mol/L无水氯化锌的四氢呋喃溶液，滴加完后继续搅拌反应30分钟，生成式III-1所示的中间体。直接将反应液缓慢升至室温，然后依次加入6.1g(25mmol)式IV化合物、1.61g(3.0mmol)双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)和545mg(2.5mmol)溴化镍和5mL 1.0mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液。室温反应搅拌反应，反应进展用薄层色谱检测，约12小时后向反应体系中加入5mL甲醇淬灭反应，并继续搅拌5分钟。将所得反应液用100mL乙酸乙酯稀释，并用
0.01mol/L盐酸洗涤(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩，残留物经柱层析(以石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1混合液为洗脱剂)分离，得到白色固体，即式V-1化合物(产量9.69g，产率80％)。用甲醇淬灭反应，浓缩所得粗品也可不经过分离，直接进行下面的脱保护步骤。其他步骤与实施例1相同。

[0046] 上述实施例中的叔丁基二甲基氯硅烷也可用等摩尔三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或苯基二甲基氯硅烷替换，咪唑也可用等摩尔吡啶、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾替换；正丁基锂也可用等摩尔仲丁基锂或叔丁基锂替换；双-(1,5-环辛二烯)镍也可用二倍摩尔量的溴化镍、碘化镍或氯化镍互换；双[(2-二苯基膦基)苯基]醚也可用二倍摩尔量的三苯基磷、三环己基膦或等摩尔量的1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁替换；氟化铯也可用等摩尔氟化钾或四丁基氟化胺替换，均可得到与实施例1类似的反应效果，各步产物的收率基本与实施例1相当。