4-（三氟甲磺酰基）苯酚化合物的制造方法

摘要

通过将式(1)所示的化合物在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，然后添加水进行分液，向包含由此得到的式(2)所示化合物的溶液中添加硝化剂，然后添加水进行分液，向包含由此得到的式(3)所示化合物的溶液中添加非均质系过渡金属催化剂，并进行还原反应，由此能够制造式(4)所示的化合物。

权利要求

1.一种制造式(2)所示的化合物的方法，其中，将式(1)所示的化合物在钨酸钠与碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，从而制造式(2)所示的化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其中，碳数为8的饱和羧酸的用量为化合物(1)的0.5～

2.0重量倍。

3.一种制造式(3)所示的化合物的方法，其中，将式(1)所示的化合物在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，然后添加水进行分液，向包含由此得到的式(2)所示化合物的溶液中添加硝化剂，从而制造式(3)所示的化合物，

4.根据权利要求3所述的方法，其中，碳数为8的饱和羧酸的用量为化合物(1)的0.5～

2.0重量倍。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，碳数为8的饱和羧酸为2-乙基己酸。

6.一种制造式(4)所示的化合物的方法，其中，将式(1)所示的化合物在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，然后添加水进行分液，向包含由此得到的式(2)所示化合物的溶液中添加硝化剂，进行硝化反应，然后添加水进行分液，向包含由此得到的式(3)所示化合物的溶液中添加非均质系过渡金属催化剂，并进行还原反应，从而制造式(4)所示的化合物，

7.根据权利要求6所述的方法，其中，碳数为8的饱和羧酸的用量为化合物(1)的0.5～

2.0重量倍。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，非均质系过渡金属催化剂为铂族催化剂。

9.根据权利要求7所述的方法，其中，非均质系过渡金属催化剂为铂族催化剂。

10.根据权利要求6～9中任一项所述的方法，其中，碳数为8的饱和羧酸为2-乙基己酸。

说明书

4-（三氟甲磺酰基）苯酚化合物的制造方法

技术领域

[0001] 本发明涉及4-(三氟甲磺酰基)苯酚、4-(三氟甲磺酰基) -2-硝基苯酚和4-(三氟甲磺酰基)-2-氨基苯酚的制造方法。

背景技术

[0002] 4-(三氟甲磺酰基)苯酚、4-(三氟甲磺酰基)-2-硝基苯酚和4-(三氟甲磺酰基)-2-氨基苯酚作为医药农药的制造中间体是有用的(例如参照WO2014/104407)。

[0003] 另一方面，已知将4-(三氟甲基硫基)苯酚用钨酸钠和过氧化氢在乙酸中进行氧化，从而制造4-(三氟甲磺酰基)苯酚的方法(例如参照WO2009/133107)。

发明内容

[0004] 本发明提供一种制造4-(三氟甲磺酰基)苯酚的新型方法。此外，本发明提供一种4-(三氟甲磺酰基)-2-硝基苯酚和4-(三氟甲磺酰基)-2-氨基苯酚的制造方法。

[0005] 根据本发明，通过将式(1)所示的化合物(以下记作化合物 (1))在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，从而能够制造式(2)所示的化合物(以下记作化合物(2))。

[0006]

[0007] 此外，通过将化合物(1)在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，然后添加水进行分液，向包含由此得到的化合物(2)的溶液中添加硝化剂，从而能够制造式(3) 所示的化合物(以下记作化合物(3))。

[0008]

[0009] 进而，通过将化合物(1)在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，然后添加水进行分液，向包含由此得到的化合物(2)的溶液中添加硝化剂，进行硝化反应，然后添加水进行分液，向包含由此得到的化合物(3)的溶液中添加非均质系过渡金属催化剂，进行还原反应，也能够制造式(4) 所示的化合物(以下记作化合物(4))。

[0010]

具体实施方式

[0011] 首先，针对将化合物(1)在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化从而制造化合物(2)的方法进行说明。

[0012] 碳数为8的饱和羧酸的用量通常为化合物(1)的0.1～5.0重量倍，优选为0.5～2.0重量倍。

[0013] 钨酸钠可以使用二水合物等水合物。钨酸钠的用量通常相对于1摩尔化合物(1)为0.001～0.1摩尔、优选为0.01～0.1摩尔的比例。

[0014] 过氧化氢通常以水溶液的形式使用，其浓度通常为10～70重量％，优选为30～60重量％。

[0015] 过氧化氢的用量通常相对于1摩尔化合物(1)为1.8～5摩尔、优选为2.0～3.5摩尔、更优选为2.4～3.0摩尔的比例。

[0016] 反应温度为50～100℃、优选在60～80℃的范围内。

[0017] 反应时间通常为1～50小时。

[0018] 关于化合物(1)、钨酸钠、碳数为8的饱和羧酸以及过氧化氢的混合顺序，从安全性的观点出发，优选最后添加过氧化氢。

[0019] 化合物(1)可以直接使用市售品，但市售品大多包含对反应容器造成不良影响的氟化物，因此，优选预先用1重量％氢氧化钠水溶液等碱水进行清洗。

[0020] 碳数为8的饱和羧酸的具体例为2-乙基己酸、辛酸、6-甲基庚酸和2-丙基戊酸，优选为2-乙基己酸。

[0021] 在该氧化反应中，反应溶剂不是必须的，但可以使用乙腈、丙腈等腈类；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烃类；环丁砜等惰性溶剂。在制造化合物(3)、化合物(4)的方面，将碳数为8 的饱和羧酸或者碳数为8的饱和羧酸和水用作反应溶剂对于不分离化合物(2)或化合物(3)地在氧化反应之后进行硝化反应和还原反应而言是有利的。

[0022] 在反应结束后，例如通过向反应混合物中添加水、亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液或硫代硫酸钠水溶液等，并根据需要添加疏水性有机溶剂，将有机层进行分液，能够得到包含化合物 (2)的溶液。通过向所得有机层中添加己烷等溶剂而使固体析出，并将析出的固体进行过滤，能够分离出化合物(2)。也可以进一步通过重结晶、色谱法将分离出的化合物(2)进行纯化。

[0023] 此外，制造化合物(3)或化合物(4)时，也可以将包含化合物(2)的溶液直接用于后续工序，而不分离化合物(2)。

[0024] 接着，针对下述方法进行说明。通过将化合物(1)在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，然后添加水进行分液，向包含由此得到的化合物(2)的溶液中添加硝化剂，从而制造化合物(3)的方法。

[0025] 由化合物(1)得到包含化合物(2)的溶液的方法如上所示。

[0026] 通过向包含化合物(2)的溶液中添加硝化剂，能够制造化合物(3)。也可以在将包含化合物(2)的溶液浓缩后，再添加硝化剂。

[0027] 进行硝化反应时，可以向包含化合物(2)的溶液中添加溶剂，作为溶剂，可列举出例如二乙基醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等醚类；乙腈、丙腈等腈类；碳数为1～6的饱和羧酸类；环丁砜。

[0028] 作为硝化剂，通常使用硝酸。作为硝酸，通常使用60～98重量％的HNO3水溶液或发烟硝酸。

[0029] 硝酸的用量通常以HNO3量计相对于1摩尔化合物(1)为 1.0～1.5摩尔、优选为1.1～1.3摩尔的比例。

[0030] 此外，硝化反应通常在硫酸的存在下进行。作为硫酸，通常使用浓硫酸(90重量％以上的H2SO4水溶液)。

[0031] 硫酸的用量通常为化合物(1)的0.1～20重量倍，优选为0.5～5 重量倍。

[0032] 进行硝化反应时，例如向包含化合物(2)的溶液中添加硫酸，其后添加硝酸。

[0033] 反应温度通常为0～100℃、优选在5～50℃的范围内。

[0034] 反应时间通常为1～50小时。

[0035] 在反应结束后，例如通过向反应混合物中添加水，并根据需要添加疏水性有机溶剂，将有机层进行分液，能够得到包含化合物(3)的溶液。通过向所得有机层中添加己烷等溶剂而使固体析出，将析出的固体进行过滤，能够分离出化合物(3)。也可以进一步通过重结晶、色谱法将分离出的化合物(3)进行纯化。

[0036] 制造化合物(4)时，也可以将包含化合物(3)的溶液直接用于后续工序，而不分离化合物(3)。

[0037] 接着，针对下述制造方法进行说明。通过将化合物(1)在钨酸钠和碳数为8的饱和羧酸的存在下用过氧化氢进行氧化，然后添加水进行分液，向包含由此得到的化合物(2)的溶液中添加硝化剂，并进行分液，向包含由此得到的化合物(3)的溶液中添加非均质系过渡金属催化剂，进行还原反应，从而制造化合物 (4)的方法。

[0038] 由化合物(1)得到包含化合物(2)的溶液，进而得到包含化合物(3)的溶液的方法如上所示。

[0039] 通过向包含化合物(3)的溶液中添加非均质系过渡金属催化剂，并进行还原反应，能够制造化合物(4)。

[0040] 非均质系过渡金属催化剂是雷尼镍、雷尼钴等雷尼催化剂；以及，钯/碳、钯/二氧化硅、钯/氧化铝、铂/碳、铂/二氧化硅、铂/氧化铝、铑/碳、铑/二氧化硅、铑/氧化铝、铱/碳、铱/二氧化硅、铱/氧化铝等非均质系铂族催化剂。

[0041] 作为工业制法，优选为非均质系铂催化剂、即作为铂族元素的钯、铂、钌、铑、铱或锇的非均质系铂族催化剂，更优选为铂 /碳、钯/碳。

[0042] 非均质系过渡金属催化剂的用量通常相对于1摩尔化合物 (1)为0.0001～0.05摩尔、优选为0.0003～0.01摩尔的比例。

[0043] 进而，也可以在非均质系过渡金属催化剂的基础上将钒化合物用作助催化剂。作为反应中使用的钒化合物，可列举出钒单质、无机钒化合物、与草酸酯、乙酰丙酮等形成的有机复合体等。

[0044] 优选氧化状态为0、II、III、IV或V的无机盐、含氧盐和它们的水合物、以及氧化钒(V)，更优选为钒(V)酸盐或钒(V) 酸盐的水合物，特别优选为钒(V)酸铵。

[0045] 进行还原反应时，可以向包含化合物(3)的溶液中添加溶剂，作为溶剂，可列举出例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇等醇类；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烃类；己烷、庚烷等脂肪族烃类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等脂肪族卤代烃类；二乙基醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等醚类；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类；C6～C10的脂肪族羧酸类和水。

[0046] 还原反应在氢气气氛下进行。反应的氢气分压通常为 0.01～5MPa，优选为0.05～1MPa。

[0047] 反应温度通常为0～100℃、优选在10～50℃的范围内。

[0048] 反应时间通常为1～50小时。

[0049] 在反应结束后，通过过滤来去除非均质系过渡金属催化剂，将所得滤液浓缩并进行晶析等，能够分离出化合物(4)。在晶析中，向包含化合物(4)的溶液中添加种晶而使结晶析出后，进行冷却，可以将所得结晶进行过滤。此外，也可以进一步通过重结晶、色谱法将分离出的化合物(4)进行精制。

[0050] 实施例

[0051] 以下，列举出实施例，更具体地说明本发明。在以下的实施例中，含量均是在下述测定条件下利用HPLC求出的值。

[0052] 检测器：紫外吸光光度计(测定波长：250nm)

[0053] 柱：株式会社住化分析中心制SUMIPAX ODS Z-CLUE (3μm、4.6mm I.D.×100mm)[0054] 柱温：40℃附近的一定温度

[0055] 流动相A：0.1％磷酸水溶液

[0056] 流动相B：乙腈

[0057] 梯度条件：如下那样地变更流动相B的混合比，进行浓度梯度控制。

[0058]时间(分钟) 流动相B(％)
0 10
40 90
50 90
50.1 10
60 10

[0059] 实施例1

[0060]

[0061] 以75℃耗费10.5小时向4-(三氟甲基硫基)苯酚20.0g、水 10.0g、2-乙基己酸10.0g和钨酸钠二水合物1.70g的混合物中滴加35重量％的过氧化氢水溶液30.03g，搅拌12小时。向反应混合物中滴加22重量％的亚硫酸钠水溶液，进行分液。将所得水层用2-乙基己酸10.0g进行萃取。将所得的2个有机层合并，得到包含4-(三氟甲磺酰基)苯酚的溶液
42.65g(含量为53.0重量％)。

[0062] 向所得溶液中添加己烷80.0g，冷却至0℃，保温3小时而使结晶析出。将析出的结晶进行过滤，依次用水和二甲苯清洗，将所得结晶进行减压干燥，从而得到4-(三氟甲磺酰基)苯酚19.16g (含量为98.1重量％)。

[0063] 实施例2

[0064]

[0065] 以75℃耗费10.5小时向4-(三氟甲基硫基)苯酚75.0g、水 37.5g、2-乙基己酸37.5g和钨酸钠二水合物6.38g的混合物中滴加35重量％的过氧化氢水溶液112.60g，搅拌
12小时。向反应混合物中滴加22重量％的亚硫酸钠水溶液，进行分液。将所得水层用2-乙基己酸37.5g进行萃取。将所得的2个有机层合并，添加水7.5g，接着滴加96重量％的硫酸
214.63g，进一步以30℃耗费 5小时滴加98重量％的硝酸28.79g。搅拌1小时后，将反应混合物设为室温，添加水29.27g，接着滴加28重量％的氢氧化钠水溶液120.01g，进行分液。向所得有机层中添加水73.18g，进行分液，得到包含4-(三氟甲磺酰基)-2-硝基苯酚的溶液
187.16g(含量为52.0重量％)。

[0066] 向所得溶液中添加己烷150.0g，冷却至0℃并保温3小时，使结晶析出。将析出的结晶进行过滤，依次用水和己烷清洗，将所得结晶进行减压干燥，从而得到4-(三氟甲磺酰基)-2-硝基苯酚79.04g(含量为98.5重量％)。

[0067] 实施例3

[0068]

[0069] 以75℃耗费10.5小时向4-(三氟甲基硫基)苯酚80.0g、水 40.0g、2-乙基己酸40.0g和钨酸钠二水合物6.80g的混合物中滴加35重量％的过氧化氢水溶液120.11g，搅拌
12小时。向反应混合物中滴加22重量％的亚硫酸钠水溶液，进行分液。将所得水层用2-乙基己酸40.0g进行萃取。将所得2个有机层合并。

[0070] 向所得有机层198.19g中添加水8.0g，接着滴加96重量％的硫酸228.94g，接着以30℃耗费5小时滴加98重量％的硝酸 30.71g。搅拌1小时后，将反应混合物设为室温，添加水31.23g，接着滴加28重量％的氢氧化钠水溶液128.05g，进行分液。向所得有机层中添加水78.06g，进行分液，得到包含4-(三氟甲磺酰基)-2-硝基苯酚的溶液237.48g(含量为41.6重量％)。

[0071] 向所得溶液之中的24.1g中添加2-丙醇5.0g，接着添加铂/碳 (铂负载量为3重量％、含水量为61重量％)0.29g，以40℃在氢气气氛下(氢气分压：0.5MPa)搅拌5小时。从反应混合物中过滤铂/碳，将铂/碳用2-丙醇进行清洗。将滤液和清洗液合并，得到包含4-(三氟甲磺酰基)-2-氨基苯酚(含量为19.5重量％) 的溶液24.8g。将所得溶液浓缩至19.6g为止，以40℃添加庚烷 5.0g后，进行冷却。在34℃下确认到结晶析出，其后冷却至5℃为止，在5℃下进一步添加庚烷15.0g，保温3小时而使结晶析出。将析出的结晶进行过滤，用2-丙醇/庚烷＝1/2的混合溶剂12.5g 进行清洗后，将所得结晶进行减压干燥，从而得到4-(三氟甲磺酰基)-2-氨基苯酚4.8g(含量为98.7重量％)。

[0072] 实施例4

[0073]

[0074] 向4-(三氟甲磺酰基)-2-硝基苯酚10.00g、甲醇15.11g、甲苯2.12g和2-乙基己酸7.26g的混合物中添加钒(V)酸铵21.6mg，接着添加铂/碳(铂负载量为3重量％、含水量为55重量％) 132.0mg，以40℃在氢气气氛下(氢气分压：0.8MPa)搅拌4小时。从反应混合物中过滤铂/碳，将铂/碳用甲醇进行清洗。将滤液和清洗液合并，从而得到包含4-(三氟甲磺酰基)-2-氨基苯酚的溶液40.09g(含量为21.94重量％)。

[0075] 实施例5

[0076] 以75℃耗费17小时向4-(三氟甲基硫基)苯酚24.99g、水 12.54g、辛酸(CH3(CH2)6COOH)12.49g和钨酸钠二水合物 0.84g的混合物中滴加30重量％的过氧化氢水溶液
52.07g，搅拌 20小时。向反应混合物中滴加22重量％的亚硫酸钠水溶液，进行分液，得到包含4-(三氟甲磺酰基)苯酚的溶液45.1g(含量为57.9重量％)。

[0077] 产业上的可利用性

[0078] 通过本发明，能够制造作为医药农药的制造中间体而有用的 4-(三氟甲磺酰基)苯酚、4-(三氟甲磺酰基)-2-硝基苯酚和4- (三氟甲磺酰基)-2-氨基苯酚。