取代酞菁铜及其在光热材料和光热治疗领域的应用

摘要

本发明公开了取代酞菁铜及其在光热材料和光热治疗领域中的应用。含有本发明所述取代酞菁铜的溶液在近红外激光照射下，具有显著的光致升温作用，能够实现光热治疗，可作为光热材料或制备具有光热治疗效应的药物，对于开发多功能光治疗药物具有重要意义。

权利要求

1.一种四取代酞菁铜的应用，所述酞菁铜的结构式如下：

其中： 取代基团R位于1，8(11)，15

(18)，22(25)位置，即酞菁周环的α位；

所述酞菁铜由以下方法制备得到：

(1)制备结构如下所示的3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈：

以3-硝基邻苯二腈和对羟基苯磺酸钠为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和对羟基苯磺酸钠的投料摩尔比为1:1～3.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需2～

10mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～4.5mmol；

(2)制备四磺酸基取代空心酞菁：以3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈为反应物，正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～24小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈和锂的投料摩尔比为1:2～4，正戊醇用量为每mmol 3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈需8～12mL，冰醋酸的用量为每mmol 3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈需15～25mL；

(3)制备四磺酸基取代酞菁铜：以上述四磺酸基取代空心酞菁为反应物，以吡啶为溶剂，升温至90℃回流，待全部溶解后，降温至70～85℃，加入无水氯化铜或醋酸铜或硫酸铜，升温至110～120℃，反应8～24小时，通过凝胶柱分离纯化目标物，吡啶用量为每0.01mmol四磺酸基取代空心酞菁需0.7～2mL，氯化铜或醋酸铜或硫酸铜用量为每0.01mmol四磺酸基取代空心酞菁需0.07～0.25mmol；其特征在于：所述酞菁铜用于制备光热材料或者用于制备具有光热治疗效应的药物，利用酞菁铜制备光热材料或者用于制备具有光热治疗效应的药物时，其制备方法为：用水、或水和其它物质的混和溶液作为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10％，溶解所述的酞菁铜，配制成一定浓度的光敏药剂，所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。

2.一种胺基苯氧基四取代酞菁铜的应用，所述酞菁铜的结构式如下：

其中： 取代基团R位于1，8

(11)，15(18)，22(25)位置，即酞菁周环的α位；

所述酞菁铜由以下方法制备得到：

(1)制备结构如下所示的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺的投料摩尔比为1:1～1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，碳酸钾的用量为每mmol3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol；

(2)制备胺基苯氧基四取代酞菁铜：

当 以步骤(1)制备的邻苯二甲腈衍生物为反应物，以正戊醇为溶剂，

加入可溶性铜盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁铜配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，邻苯二甲腈衍生物和可溶性铜盐的投料摩尔比为1:0.25～0.75，溶剂用量为每mmol反应物需8～10mL，催化剂的用量为每mmol反应物需0.2～0.6mL；

当 以步骤(2)制备的胺基苯氧基四取代酞菁铜及碘甲烷为反应物，

以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时后，通过溶剂法纯化目标产物，碘甲烷用量为每0.01mmol胺基苯氧基四取代酞菁铜需0.8～1mL，溶剂用量为每

0.01mmol胺基苯氧基四取代酞菁铜需N,N-二甲基甲酰胺0.8～2mL，需氯仿0.8～2mL；其特征在于：所述酞菁铜用于制备光热材料或者用于制备具有光热治疗效应的药物，利用酞菁铜制备光热材料或者用于制备具有光热治疗效应的药物时，其制备方法为：用水、或水和其它物质的混和溶液作为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10％，溶解所述的酞菁铜，配制成一定浓度的光敏药剂，所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。

3.一种单取代酞菁铜的应用，所述酞菁铜的结构式如下：

其中： 所述酞菁铜由以下方

法制备得到：

(1)制备结构如下所示的邻苯二甲腈衍生物：

以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺的投料摩尔比为1:1～1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol；

当 所述单取代酞菁铜命名为α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代

酞菁铜，制备方法如下：以步骤(1)制备的的邻苯二甲腈衍生物和邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，加入可溶性铜盐，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～

150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，所述邻苯二甲腈衍生物和邻苯二甲腈的投料摩尔比为1:3～10，可溶性铜盐用量为每mmol邻苯二甲腈衍生物需0.5～4mmol，溶剂用量为每mmol邻苯二甲腈衍生物需20～35mL，催化剂的用量为每mmol邻苯二甲腈衍生物需0.1～0.5mL，当 所述单取代酞菁铜命名为α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜一碘盐：以上述步骤制备的α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时后，通过溶剂法纯化目标产物，碘甲烷用量为每0.01mmol α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜需

0.3～0.6mL，溶剂用量为每0.01mmol α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜需N,N-二甲基甲酰胺0.8～2mL，需氯仿0.8～2mL；其特征在于：所述酞菁铜用于制备光热材料或者用于制备具有光热治疗效应的药物，利用酞菁铜制备光热材料或者用于制备具有光热治疗效应的药物时，其制备方法为：用水、或水和其它物质的混和溶液作为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10％，溶解所述的酞菁铜，配制成一定浓度的光敏药剂，所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-

3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。

说明书

取代酞菁铜及其在光热材料和光热治疗领域的应用

技术领域

[0001] 本发明属于光热剂、光热治疗药物领域，具体涉及四种类型酞菁铜及其在光热材料和光热治疗领域的应用。

背景技术

[0002] 随着科学技术的发展，新的肿瘤治疗方法不断涌现。其中，光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)和光热治疗(Photothermal therapy，PTT)由于对肿瘤组织的高选择性，创伤小、低毒副作用等诸多优势，引起人们的广泛关注和研究。

[0003] PDT是利用光敏剂在光照下产生的活性氧物种(Reactive oxygen species，ROS)杀灭癌细胞的。根据ROS种类与产生方式的不同，PDT可划分为Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与生物分子直接发生电子转移作用，产生自由基物种，这些自由基可进一步与氧气反应生成含氧自由基(如超氧阴离子自由基、羟基自由基等)；Ⅱ型机制中，激发态光敏剂与氧气发生能量传递作用，产生单重态氧(1O2)。1O2可快速与许多生物基质反应，导致其氧化损伤，被认为是PDT疗程中产生的主要细胞毒素。

[0004] PTT是采用具有较强组织穿透能力的近红外光作为光源，通过具有光热转化能力的材料对光的吸收，将光能转换成热，提高肿瘤部位的温度，利用局部过热引起的热杀伤作用及其继发效应来治疗肿瘤。与PDT相似，PTT通过对光照区域的精细控制，靶向照射肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，从而减少对正常组织的损伤。PDT治疗效果与靶组织中的氧含量有关，如果氧含量低，PDT治疗效应也下降。由于大部分实体肿瘤为缺氧组织，因此PDT在治疗实体瘤方面存在不足。然而，PTT治疗效应不依赖于氧含量，这是其优于PDT之处，有望在治疗实体瘤上发挥更大作用。

[0005] 目前，用于光热治疗的主要是各种纳米材料，包括金纳米材料(如：金纳米粒子、金纳米棒和金纳米壳)、碳纳米管、纳米氧化石墨烯，以及硅纳米粒子。其中，金纳米材料因性质稳定、易修饰等优点在光热治疗应用上被寄予厚望，但是其生物代谢差、成本高，在光热转换效率和光热位置的定位及准确度提高等方面也存在不足。鉴于无机纳米材料存在的缺点，有机光热材料得到高度重视，近红外染料吲哚菁绿(ICG)、有机共轭高分子材料聚吡咯、聚苯胺等显示了良好的生物相容性和较强的光热转化效率，但也存在浓度依赖性、水溶液中不稳定、易聚集等不足。

[0006] 酞菁因具备独特的优势(结构明确、安全性高、有较高的摩尔吸光系数、光敏化能力强等)，作为第二代抗肿瘤光动力药物已被广泛研究，已有 Pc4、“福大赛因”等多种酞菁配合物进入临床试用或应用。但是，在癌症治疗方面，酞菁的研究目前也仅局限于光动力治疗(PDT)，尚未见作为光热治疗的应用研究。因此，通过构效关系研究与调控，寻找和设计合成具有更佳光热效应的酞菁化合物，对于开发多功能光治疗药物具有重要意义。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供新型高效的有机光热治疗试剂和药物，具体提供一系列具有光热效应的取代酞菁铜，及其制备方法和在光热治疗方面的应用，属于光热剂光热治疗药物领域。

[0008] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0009] 本发明提供了一种四取代酞菁铜，其结构式如下所示(式一)：

[0010]

[0011] 其中：

[0012]

[0013] (式一)

[0014] 其中，取代基团R位于1(4)，8(11)，15(18)，22(25)位置，即酞菁周环的α位。

[0015] 本发明提供了另一种四取代酞菁铜，其结构式如下所示(式二)：

[0016] 其中：

[0017] (式二)

[0018] 本发明提供了一种胺基苯氧基四取代酞菁铜，其结构式如下所示(式三)：

[0019] 其中：

[0020] (式三)

[0021] 本发明提供了一种胺基苯氧基单取代酞菁铜，其结构式如下所示(式四)：

[0022] 其中：

[0023] (式四)

[0024] 本发明还提供了上述新物质的制备方法：

[0025] 1、如式一所示的四取代酞菁铜的制备

[0026] (1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

[0027]

[0028] 以3-硝基邻苯二腈和分别含有羟基、羧基、磺酸基或胺基的原料为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和含有羟基或羧基或磺酸基或胺基的原料的投料摩尔比为1:1～3.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需2～10mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～4.5mmol；

[0029] 所述的含有羟基或羧基或磺酸基或胺基的原料，分别如下式所示：

[0030]

[0031] (2)制备四取代羟基酞菁铜、或四取代羧基酞菁铜、四取代胺基酞菁铜：以步骤(1)制备的含有羟基、羧基或胺基的邻苯二甲腈衍生物为反应物，以正戊醇为溶剂，加入铜盐(例如氯化铜、醋酸铜或硫酸铜)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，反应物和铜盐(氯化铜、醋酸铜或硫酸铜)的投料摩尔比1:
0.5～2，溶剂用量为每mmol邻苯二甲腈衍生物需10～17mL，催化剂的用量为每mmol邻苯二甲腈衍生物需0.2～0.6mL；

[0032] (3)制备四取代八磺酸基酞菁铜：以步骤(1)制备的含有磺酸基的邻苯二甲腈衍生物和十二烷基三甲基溴化铵(DTAB)为反应物，加入到二次水中，搅拌2-2.5h，用乙酸乙酯萃取，酯层用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发浓缩后真空干燥得到DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈，再以正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应5～10h，之后加入铜盐(氯化铜、醋酸铜或硫酸铜)，继续反应5～10h，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，含有磺酸基的邻苯二甲腈衍生物和十二烷基三甲基溴化铵的投料摩尔比为1:1～3.5，DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈和铜盐(氯化铜、醋酸铜或硫酸铜)的投料摩尔比为1:3～7，正戊醇用量为每0.1mmol DTAB修饰的DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈需
7～15mL。

[0033] 2、如式二所示的四取代酞菁铜的制备

[0034] (1)制备结构如下所示的3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈：

[0035]

[0036] 以3-硝基邻苯二腈和对羟基苯磺酸钠为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法或萃取法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和对羟基苯磺酸钠的投料摩尔比为1:1～3.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需2～10mL，碳酸钾的用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需1.5～4.5mmol；

[0037] (2)制备四磺酸基取代空心酞菁：以3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈为反应物，正戊醇为溶剂，在锂存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～24小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁后加入冰醋酸，室温搅拌反应4～10小时，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈和锂的投料摩尔比为1:2～4，正戊醇用量为每mmol 3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈需8～12mL，冰醋酸的用量为每mmol 3-(磺酸苯氧基)-邻苯二甲腈需15～25mL；

[0038] (3)制备四磺酸基取代酞菁铜：以上述四磺酸基取代空心酞菁为反应物，以吡啶为溶剂，升温至90℃回流，待全部溶解后，降温至70～85℃，加入无水氯化铜或醋酸铜或硫酸铜，升温至110～120℃，反应8～24小时，通过凝胶柱分离纯化目标物，吡啶用量为每0.01mmol四磺酸基取代空心酞菁需0.7～2mL，氯化铜或醋酸铜或硫酸铜用量为每0.01mmol四磺酸基取代空心酞菁需0.07～0.25mmol。

[0039] 3.如式三所示的四取代酞菁铜的制备

[0040] (1)制备结构如下所示的邻苯二甲腈衍生物：

[0041]

[0042] 以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺的投料摩尔比为1:1～1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，碳酸钾的用量为每mmol3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol；

[0043] (2)制备胺基苯氧基四取代酞菁铜：

[0044] 当 以步骤(1)制备的邻苯二甲腈衍生物为反应物，以正戊醇为溶剂，加入铜盐(例如氯化铜、醋酸铜或硫酸铜)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁铜配合物，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，邻苯二甲腈衍生物和铜盐(氯化铜、醋酸铜或硫酸铜)的投料摩尔比为1:0.25～0.75，溶剂用量为每mmol反应物需8～10mL，催化剂的用量为每mmol反应物需0.2～0.6mL；

[0045] 当 以步骤(2)制备的胺基苯氧基四取代酞菁铜及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时后，通过溶剂法纯化目标产物，碘甲烷用量为每0.01mmol胺基苯氧基四取代酞菁铜需0.8～1mL，溶剂用量为每
0.01mmol胺基苯氧基四取代酞菁铜需N,N-二甲基甲酰胺0.8～2mL，需氯仿0.8～2mL。

[0046] 4.如式四所示单取代酞菁铜的制备方法：

[0047] (1)制备结构如下所示的邻苯二甲腈衍生物：

[0048]

[0049] 以3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺为反应物，以二甲基亚砜为溶剂，在碳酸钾存在和氮气保护下，室温～60℃下搅拌反应48～72小时，通过薄层色谱监控，当3-硝基邻苯二腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法、重结晶法纯化目标产物；3-硝基邻苯二腈和N,N-二甲基间羟基苯胺的投料摩尔比为1:1～1.5，溶剂用量为每mmol 3-硝基邻苯二腈需3～4mL，碳酸钾的用量为每mmol3-硝基邻苯二腈需1.5～3mmol；

[0050] 当 所述单取代酞菁铜命名为α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜，制备方法如下：以步骤(1)制备的的邻苯二甲腈衍生物和邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，加入铜盐(例如氯化铜、醋酸铜或硫酸铜)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜，进而通过溶剂法或色谱法纯化目标产物，所述邻苯二甲腈衍生物和邻苯二甲腈的投料摩尔比为1:3～10，铜盐(氯化铜、醋酸铜或硫酸铜)用量为每mmol邻苯二甲腈衍生物需0.5～4mmol，溶剂用量为每mmol邻苯二甲腈衍生物需20～35mL，催化剂的用量为每mmol邻苯二甲腈衍生物需0.1～0.5mL，

[0051] 当 所述单取代酞菁铜命名为α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜一碘盐：以上述步骤制备的α-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜及碘甲烷为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺及氯仿为溶剂，25～50℃反应24～48小时后，通过溶剂法纯化目标产物，碘甲烷用量为每0.01mmolα-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜需0.3～0.6mL，溶剂用量为每0.01mmolα-(3-(N,N-二甲胺基)-苯氧基)单取代酞菁铜需N,N-二甲基甲酰胺0.8～2mL，需氯仿0.8～2mL。

[0052] 本发明还提供上述四种类型的酞菁铜的应用，利用所述酞菁铜取代基中的羟基、羧基或磺酸基，可以通过成酯键或酰胺基的方式连接上具有靶向功能的生物分子，包括生物素、叶酸、多肽、蛋白。

[0053] 本发明四种类型的酞菁铜可用于制备光热材料或制备具有光热治疗效应的药物。制备方法为：用水、或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解所述的铜酞菁，配制成一定浓度的光敏药剂；所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-
3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物；所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替。

[0054] 本发明提供的酞菁铜在光热治疗中应用，需配套光适宜的激发光源，所述的适宜的光源由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为630～730nm。

[0055] 本发明的有益效果和突出优势是：

[0056] (1)本发明的酞菁铜配合物，具有良好的光热效果，拓宽了酞菁类光敏剂的应用。

[0057] (2)本发明述的大部分酞菁铜配合物，作为有机光热材料，与已报道的有机光热材料，如ICG、MB相比，具有更高的光热效果。

[0058] (3)本发明的酞菁铜配合物，制备过程操作简便、性质稳定、便于储存、有利于在工业生产中大批量制备，产业化前景良好。

具体实施方式

[0059] 以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。

[0060] 实施例1

[0061] 结构如下式的四羟基取代酞菁铜配合物的合成

[0062] 其中：

[0063] (1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

[0064]

[0065] 以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和三乙二醇(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出部分淡黄色沉淀，过滤，收集滤渣，滤液用CHCl3萃取，再将萃取液用水反萃取，CHCl3萃取液旋蒸，常温真空干燥得黄色固体。将滤渣与萃取所得的产物合并，产率65％。

[0066] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.84(q,J＝7.5,1H),7.65-7.68(m,2H),4.56(d,1H),4.36(t,J＝4.5,2H),379(t,J＝4.5,2H),3.59-3.61(m,2H),3.50-3.53(m,2H),3.33-
3.47(m,4H).

[0067] HRMS(ESI):m/z calcd for C14H16N2O4Na[M+Na]+299.1008；found 299.1008.[0068] (2)制备四取代羟基酞菁铜配合物：以上述邻苯二甲腈衍生物(2mmol)为反应物，以正戊醇(20～34mL，优选30mL)为溶剂，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1～4mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4～1.2mL，优选0.6mL)为催化剂，130～
150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜配合物。旋蒸，过硅胶。用石油醚：二氯甲烷(1:1)装柱，用EA，EA:DMF(10:1)洗脱掉第一条黄色带，用DMF收集蓝色产物。过X3DMF凝胶，去除残留的黄色杂质。用少量二氯甲烷溶解，用正戊烷析出，反复多次，去除其他溶剂和杂质。真空干燥得目标产物，产率19.3％。

[0069] IR数据(KBr,cm-1)及其归属：1726.19,1599.33,1490.93(C＝N,C＝C)；2872.28,1451.01,1384.10(-CH2-),1091.55(C-O-C)；1280.10(Pc-O-R)；3415.26(-OH)[0070] HRMS(ESI):m/z calcd for C56H65CuN8O16[M+H]+1168.3809；found 1168.3813.[0071] 实施例2

[0072] 结构如下式所示的四羧基取代酞菁铜配合物的合成

[0073] 其中：

[0074] (1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

[0075]

[0076] 以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和对羟基苯甲酸(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出部分淡黄色沉淀，过滤，收集滤渣，滤液用CHCl3萃取，再将萃取液用水反萃取，CHCl3萃取液旋蒸，常温真空干燥得黄色固体。将滤渣与萃取所得的产物合并，产率65％。

[0077] IR数据(KBr,cm-1)及其归属：3078.4(Ar-H)；2236.4(C≡N)；1683.8(C＝O)；1606.5,1573.9,1506.6,1468.5(C＝C,苯环)；1283.8,1210.9,1167.1,1110.5,1014.9,
986.97(Ar-O-Ar,C-OH,C-C)；924.13,865.73,802.44,778.61,709.60(Ar－H)。

[0078] MS(ESI)：m/z 263.6[M]-。

[0079] 1H NMR(DMSO-d6,ppm):13.07(s,1H,OH),8.01-8.05(m,2H,Ar-H),7.85-7.95(m,2H,Ar-H),7.48(d,J＝4.50Hz,1H,Ar-H),7.03(d,J＝4.50Hz,2H,Ar-H)。

[0080] 元素分析(C15H8N2O3)：计算值：C(68.18％)，H(3.05％)，N(10.60％)；

[0081] 实测值：C(68.46％)，H(3.35％)，N(10.40％)。

[0082] (2)制备四取代羧基酞菁铜配合物：以上述邻苯二甲腈衍生物(2mmol)为反应物，以正戊醇(20～34mL，优选30mL)为溶剂，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1～4mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4～1.2mL，优选0.6mL)为催化剂，130～
150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜配合物。反应结束后旋蒸除去有机溶剂，加少量DMSO溶解，倒入200ml冰水中析出大量蓝绿色沉淀，抽滤，水洗干燥。用DMF和MeOH溶解，过硅胶柱，用DMF:EA＝1:5除去黄色杂质带，DMF：乙酸＝1：
1收集蓝色酞菁带，旋蒸至少量，倒入大量水中析出，抽滤，冻干，得蓝色酞菁，产率34％。

[0083] IR数据(KBr,cm-1)及其归属：1400,1481,1501,1582,1604(C＝C,C＝N-)；1685(C＝O)；2925(O-H)；1241(Ar-O-Ar).

[0084] HRMS(ESI):m/z calcd for C60H31CuN8O12[M-H]-1118.1363,found:1118.1395.[0085] 元素分析(C60H32CuN8O12·3H2O)：计算值：(61.54％)，H(3.51％)，N(9.56％)；

[0086] 实测值：(61.36％)，H(3.26％)，N(9.54％)。

[0087] 实施例3

[0088] 结构如下式所示八磺酸酞菁铜配合物的制备

[0089] 其中：

[0090] (1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

[0091]

[0092] 以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和2-萘酚-6,8-二磺酸二钾盐(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。过滤去掉反应混合液中不溶的碳酸钾，滤液加入30mL冰氯仿，析出黄白色沉淀，过滤，用乙醇、丙酮洗涤至虑液为无色，于50℃真空干燥得3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐，产率93％。

[0093] IR数据(KBr,cm-1)及其归属：IR(KBr,cm-1):3096.6(Ar-H)；2239.6(C≡N)；1622.2,1572.0,1504.0,1455.7(C＝C)；1283.6(Ar-O-Ar)；1200.2,1042.6(S＝O)；905.1,
847.9,805.1(Ar-H).

[0094] HRMS(ESI):m/z Calcd for C18H8N2O7S2[M-2K+1H]-428.9857,found 428.9860.[0095] 1H NMR(DMSO-d6,ppm):8.55(d,J＝2.1Hz,1H,H1),8.28(s,1H,H2),8.19(s,1H,H3),8.16(d,J＝9.2Hz,1H,H8),7.81-7.89(m,2H,H5and H7),7.44(dd,J1＝2Hz,J2＝8.8Hz,1H,H6),7.29(d,J＝8.0Hz,1H,H4).

[0096] (2)制备八磺酸酞菁铜：

[0097] 将3-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基)邻苯二腈二钾盐4mmol和DTAB(4～14mmol，优选10mmol)加入到20～40mL水中，搅拌1～5h，用乙酸乙酯萃取，酯层用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发浓缩后真空干燥得DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈。将0.1～
0.5g金属锂加入到正戊醇(28～60mL，优选30mL)中，85℃反应至溶解完全，后加入DTAB修饰的3-(6,8-二磺酸钾基-2-萘氧基)邻苯二腈0.4mmol，130～150℃回流反应5h后，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1.2～2.8mmol，优选2mmol)，继续反应5～10h后停止反应。反应物冷却，旋蒸浓缩后真空干燥得粗产物。用少量DMSO溶解后倒入大量水中，用1M HCl酸化至大量沉淀析出，抽滤，取滤饼干燥。用少量DMSO溶解，利用硅胶柱纯化，先以乙醇为流动相粗过收集墨绿色酞菁。浓缩至少量后过硅胶，先用二氯甲烷和甲醇洗脱黄色杂质组分，进而用DMF洗脱收集目标产物。旋蒸浓缩后，用少量1M NaOH溶解，通过凝胶纯化(G50)，收集绿色组分，减压蒸发浓缩后真空干燥得蓝色目标产物酞菁，产率2.95％。

[0098] HRMS(ESI):m/z Calcd for C72H36N8O28S8Cu[M-8Na+4H]4-445.218；found 445.2191。

[0099] 实施例4

[0100] 结构如下式所示的十二胺基酞菁铜配合物的合成

[0101] 其中：

[0102] (1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

[0103]

[0104] 以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯酚(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。应完毕后过滤去掉反应混合液中不溶的碳酸钾，蒸干溶剂，加入50～100mL三氯甲烷，搅拌后抽滤除去不溶物，蒸干溶剂，向固体加50～100mL水和15～45mL HCl(1mol/L)搅拌后抽滤除去不溶物，往滤液中加入NaOH，待固体析出，抽滤，固体水洗后于50℃真空干燥得3-(2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯氧基)邻苯二腈，产率64％。

[0105] HRMS(ESI):m/z Calcd for C23H30N5O[M+H]+392.2445,found:392.2450.[0106] 1H NMR(CDCl3,ppm):7.49-7.52(m,2H,H1,2)；7.45-7.47(m,1H,H4)；7.40-7.42(m,1H,H5)；6.67-6.69(m,1H,H3)；3.62(s,2H,H7)；3.49(d,J＝13.2Hz,2H,H6)；3.21(d,J＝
13.6Hz,2H,H8)；2.40(s,6H,H11,12)；2.17(s,12H,H9,10,13,14).

[0107] (2)制备十二胺基酞菁铜：

[0108] 以上述3-(2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯氧基)邻苯二腈(2mmol)为反应物，以正戊醇(20～34mL，优选30mL)为溶剂，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1～4mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4～1.2mL，优选0.6mL)为催化剂，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜配合物。

[0109] 实施例5

[0110] 结构如下式所示的四磺酸酞菁铜配合物的合成

[0111] 其中：

[0112] (1)制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：

[0113]

[0114] 以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和对羟基苯磺酸钠(20～70mmol，优选60mmol)为反应物，以二甲基亚砜(40～200mL，优选140mL)为溶剂，在碳酸钾(30～90mmol，优选80mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液倒入冰氯仿，析出黄白色沉淀，过滤，用乙醇、丙酮洗涤至滤液为无色，于50℃真空干燥，得淡黄色产物，产率92％。

[0115] 1H NMR(D2O,ppm):7.76-7.77(m,1H,H5)；7.74-7.75(m,1H,H6)；7.63(t,J＝6.6Hz,1H,H1)；7.58(dd,J1＝0.8Hz,J2＝6.4Hz,1H,H2)；7.23(dd,J1＝0.8Hz,J2＝6.8Hz,1H,H3)；
7.16-7.17(m,1H,H4)；7.14-7.15(m,1H,H7).

[0116] HRMS(ESI):m/z Calcd for C14H7N2O4S[M-Na]-299.0132,found 299.0134.[0117] (2)制备四取代空心酞菁配合物：以上述邻苯二甲腈衍生物(3mmol)为反应物，正戊醇(24～36mL，优选30mL)为溶剂，在锂(6～12mmol，优选8.6mmol)存在的条件下，130～150℃下搅拌反应12～24小时，通过薄层色谱监控反应终点。生成酞菁后加入冰醋酸(45～
75mL，优选60mL)，室温搅拌反应4～10小时。反应结束后旋蒸除去有机溶剂，加少量DMSO溶解，用无水乙醇析出蓝绿色沉淀，抽滤，真空干燥。加少量水溶解，过G25水凝胶，收集蓝色目标产物，旋蒸至干得目标产物，产率11.6％。

[0118] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ9.21(s,1H),9.16-9.05(m,1H),8.68(s,1H),8.67-8.57(m,1H),8.30-8.02(m,4H),7.88-7.50(m,10H),7.49-7.39(m,2H),7.31-7.05(m,7H),
7.01(s,1H)。

[0119] HRMS(ESI):m/z calcd for C56H30N8O16S4[M-4Na]4-,299.5160；found 299.5179。

[0120] (3)制备四取代四磺酸铜酞菁配合物：以上述四取代空心酞菁(0.06mmol)为反应物，以吡啶(4.2～12mL，优选6mL)为溶剂，升温至90℃回流，待全部溶解后，降温至80℃，加入无水氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(0.42～1.5mmol，优选0.7mmol)，升温至115℃，反应过夜。反应结束后，过P2水凝胶，收集第一带深蓝色带，干燥后得目标物，产率49％。

[0121] IR数据(KBr,cm-1)及其归属：3428.68(N-H)；1582.28(-C＝N-)；1482.78(Ar-H,对位)；743.19,697.26(Pc-H)；1254.28(Ar-O-Ar),1123.19(S＝O)；1035.69(Ar-SO3-Na),4-
1008.47(氮杂环).HRMS(ESI):m/z calcd for C56H28CuN8O16S4[M-4Na] 314.7445；found 
314.7462。

[0122] 元素分析(CuPcS4·8H2O)：计算值：C(44.94％)，H(2.96％)，N(7.49％)；.[0123] 实测值：C(45.03％)，H(2.47％)，N(7.62％)。

[0124] 实施例6

[0125] 结构如下式所示的四胺基酞菁铜配合物的合成

[0126] 其中：

[0127] (1)制备结构如下所示的邻苯二甲腈衍生物：

[0128]

[0129] 以3-硝基邻苯二腈(20mmol)和N,N-二甲基间羟基苯胺(20～30mmol，优选25mmol)为反应物，以二甲基亚砜(60～80mL，优选70mL)为溶剂，在碳酸钾(30～60mmol，优选50mmol)存在和氮气保护下，室温～60℃(优选60℃)下搅拌反应24～72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，反应结束后，加水静置4～12小时，析出，双层滤纸常压抽滤，冷冻干燥得到棕黄色粉末固体，产率61％。

[0130] HRMS(ESI)m/z calcd for C64H53N12O4Zn[M+H]+263.1059,found：263.1058.[0131] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):7.84-7.78(m,2H),7.31-7.21(m,2H),6.68-6.64(m,1H),6.57-6.54(t,1H),6.43(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.9,1H),2.95-2.88(s,6H)。

[0132] (2)制备四胺基酞菁铜配合物：以上述邻苯二甲腈衍生物(4mmol)为反应物，以正戊醇(32～40mL，优选35mL)为溶剂，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)(1～3mmol，优选2mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.8～2.4mL，优选1.2mL)为催化剂，130～
150℃下搅拌反应12～18小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成酞菁铜配合物。旋蒸，加少量DMF溶解，用水析出，水洗去除大部分黄色杂质。用石油醚：二氯甲烷(2:1)装硅胶柱，洗脱掉第一条黄色带，用EA，EA:DMF(1:1)收集蓝色产物。过四氢呋喃X3凝胶，收集旋蒸后，依次用水、乙醇、正戊烷洗，真空干燥得目标产物，产率73％。

[0133] IR数据(KBr,cm-1)及其归属：3424.87(N-H,苯环)；1607.9,1590.63(C＝N,C＝C)；1482.04,746.9(Ar-H,间位)；499.32，1087.79((Pc-H)；1570.42，1087.79(C＝C)；1121.48(C-N,苯环)；1448.21(-CH3)；1335.22(C-N)；1251.48(Ar-O-Ar)；1002.21(氮杂环)。.[0134] HRMS(ESI):m/z calcd for C64H53CuN12O4[M+H]+1116.3609；found 1116.3628.[0135] 元素分析(C64H54N12O4.1/2H2O)：计算值：C(68.83％)，H(4.69％)，N(15.05％)；.[0136] 实测值：C(68.63％)，H(4.89％)，N(14.71％)。

[0137] 实施例7

[0138] 结构如下式所示的四铵基酞菁铜四碘盐的合成

[0139] 其中：

[0140] 制备四胺基酞菁铜四碘盐：以上述四胺基酞菁铜配合物(0.072mmol)及碘甲烷(5.8～7.2mL，优选7mL)为反应物，以DMF和CHCl3的混合液(1/1)为溶剂，用量都为5.8～14.4mL(优选8mL)，25～50℃反应24～48小时(优选36小时)后，停止反应，旋蒸剩少量DMF，将其滴加到二氯甲烷中析出蓝色沉淀，抽滤，再用二氯甲烷洗涤数遍，真空干燥得蓝色目标产物，产率92％。

[0141] IR数据(KBr,cm-1)及其归属：3429.18(Ar-H)；1606.71,1582.60,1482.43(C＝N,C＝C)；1121.43(C-N).

[0142] 1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.63(d,J＝108.9Hz,14H),3.68(d,J＝62.7Hz,36H).[0143] HRMS(ESI):m/z Calcd for C68H64CuN12O4[M-4I]4+293.8612,found 293.8604.[0144] 实施例8

[0145] 结构如下式所示的单取代胺基酞菁铜配合物的合成

[0146] 其中：

[0147] 以实施例6步骤(1)所示邻苯二甲腈衍生物1mmol和邻苯二甲腈3～10mmol(优选6mmol)为反应物，以正戊醇20～35mL(优选30mL)为溶剂，加入氯化铜(或醋酸铜或硫酸铜)
0.5～4mmol(优选1mmol)，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂(0.1～0.5mL，优选0.3mL)，130～150℃下搅拌反应12～48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的酞菁铜配合物。反应结束后，脱溶。用少量DMF溶解，加水析出。抽滤得蓝色固体，用大量水清洗。使用DMF将固体溶解，抽滤，收集滤液，旋蒸后使用100～200目硅胶过柱，用乙酸乙酯除去黄色带杂质，使用乙酸乙酯/DMF逐渐增大极性，收集蓝色带产物。粗产物用X1型DMF凝胶柱进一步纯化，先除去黄色带杂质，再收集蓝色带得到产物。

[0148] MS(ESI):m/z calcd for C40H25CuN9O[M+H]+711.16；found 711.18.[0149] 实施例9

[0150] 结构如下式所示的单铵基酞菁铜一碘盐的合成

[0151] 其中：

[0152] 制备单取代铵基酞菁铜一碘盐：以实施例8的单取代胺基酞菁铜配合物(0.05mmol)及碘甲烷(1.5～3mL，优选2mL)为反应物，以DMF和CHCl3的混合液(1/1)为溶剂，用量都为4～10mL(优选6mL)，25～50℃反应24～48小时(优选36小时)后，停止反应，旋蒸剩少量DMF，将其滴加到二氯甲烷中析出蓝色沉淀，抽滤，再用二氯甲烷洗涤数遍，真空干燥得蓝色目标产物。

[0153] 实施例10

[0154] 测试了实施例1～9的化合物在水中(5μmol/L)的吸收光谱、存在状态，以及荧光发射光谱。

[0155] 实施例1的化合物，即四-α-(三乙二醇)酞菁铜，在水中以单体和聚集体混合态存在，水中的Q带吸收峰矮而宽。Q带吸收峰范围在600～750nm之间，最大吸收峰在644nm处，吸光值为0.092，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0156] 实施例2的化合物，即四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜，在水中以单体和聚集体混合态存在，最大吸收峰在629nm处，吸光值为0.132，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0157] 实施例3的化合物，即四-α-(3-(4-磺酸-苯氧基))酞菁铜，在水中以单体和聚集体混合态存在，其在水中Q带为双峰，分别为651nm(吸光值0.203)和689nm(吸光值0.201)，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0158] 实施例4的化合物，即四-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基))酞菁铜，在水中以单体和聚集体混合态存在，其在水中Q带为双峰，分别为642nm(吸光值0.134)和693nm(吸光值0.212)，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0159] 实施例5的化合物，其在水中Q带最大吸收波长为690nm附近，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0160] 实施例6的化合物，即四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜在水中以单体和聚集体混合态存在，其在水中Q带为双峰，分别为648nm(吸光值0.192)和707nm(吸光值0.201)，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0161] 实施例7的化合物，即四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜四碘盐配合物在水中以单体和聚集体混合态存在，其在水中Q带为双峰，分别为646nm(吸光值0.303)和690nm(吸光值0.341)，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0162] 实施例8的化合物，α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)单取代酞菁铜在水中以单体和聚集体混合态存在，其在水中Q带为宽峰，最大吸收波长为分别为630nm，该波长对应下的吸光值为0.057。该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0163] 实施例9的化合物，其在水中Q带最大吸收波长处于670nm左右，该化合物在水中的荧光几乎完全淬灭。

[0164] 实施例11

[0165] 测试了实施例1～9的化合物在包含蓖麻油(CEL)的水溶液中(5μmol/L)的吸收光谱和存在状态，以及荧光光谱。

[0166] 实施例1的化合物四-α-(三乙二醇)酞菁铜，在1％CEL水溶液中以单体和聚集体混合态存在，水中的Q带吸收峰矮而宽，Q带吸收峰范围在600～750之间，最大吸收峰在643nm处，吸光值为0.1，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0167] 实施例2的化合物四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜在0.1％CEL水溶液中以单体和聚集体混合态存在，Q带有两个吸收峰，分别在630nm和696nm，对应的最大吸光值为0.156和0.121，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0168] 实施例3的化合物四-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基))酞菁铜在1％CEL水溶液中以单体形式存在，最大吸收峰为700nm，在该波长下的吸光值为0.44，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0169] 实施例4的化合物在1％CEL水溶液中基本以单体形式存在，最大吸收峰处于690nm左右，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0170] 实施例5的化合物四-α-(3-(4-磺酸-苯氧基))酞菁铜在1％CEL水溶液中以单体形式存在，最大吸收峰为697nm，在该波长下的吸光值为0.8，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0171] 实施例6的化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜在1％CEL水溶液中以单体和聚集体混合态存在，Q带为双峰，分别为649nm(吸光值0.178)和705nm(吸光值0.195)，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0172] 实施例7的化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜四碘盐配合物在1％CEL水溶液中主要以单体的形式存在，最大吸收为695nm，该波长下的吸光值为0.582，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0173] 实施例8的化合物α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)单取代酞菁铜在1％CEL水溶液中主要以单体的形式存在，最大吸收波长为636nm，该波长下的吸光值为0.061，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0174] 实施例9的化合物在1％CEL水溶液中主要以单体的形式存在，最大吸收波长为660nm附近，该化合物的荧光几乎观察不到。

[0175] 实施例12

[0176] 利用本发明的酞菁铜制备光热材料或者制备具有光热治疗效应的药物时，其制备方法为：用水、或水和其它物质的混和溶液作为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10％，溶解所述的酞菁铜，配制成一定浓度的光敏药剂，所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物；所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替。

[0177] 实施例13

[0178] 比较了实施例1～9的化合物在在水中的光热行为。实验方法如下：用N，N－二甲基甲酰胺将本发明的酞菁铜溶解，用水稀释至10μmol/L。取100μl上述稀释液到96孔板中，控制环境温度约为27℃，用激光照射，同时用热成像仪实时监测温度变化情况。结果如下：

[0179] 对照组(不含任何酞菁铜水溶液，单纯水)在激光(730nm，1W/cm2)照射10分钟后，温度从27℃升到了34℃，升温幅度为7℃。

[0180] 对照组(不含任何酞菁铜水溶液，单纯水)在激光(685nm，1W/cm2)照射10分钟后，温度从27℃升到了31℃，升温幅度为4℃。

[0181] 实施例1的化合物四-α-(三乙二醇)酞菁铜，在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了34.8℃，升温幅度为7.8℃，比对照组的稍微高一些，说明在该波长激活下光热效应不明显。

[0182] 实施例1的化合物四-α-(三乙二醇)酞菁铜，在激光照射()685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了37℃，升温幅度为10℃，高于对照组，说明其在该波长激活下具有光热效应。

[0183] 实施例2的化合物四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜，在激光照射(630nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了59.7℃，升温幅度为32.7℃，明显高于对照组，说明具备良好的光热效应。

[0184] 实施例2的化合物四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了41.1℃，升温幅度为14.1℃，高于对照组，说明具备光热效应。

[0185] 实施例3的化合物四-α-(3-(4-磺酸-苯氧基))酞菁铜在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了43.6℃，升温幅度为16.6℃，比对照组的高，说明具备光热效应。

[0186] 实施例3的化合物四-α-(3-(4-磺酸-苯氧基))酞菁铜，在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了48.1℃，升温幅度为21.1℃，明显比对照组高，说明具备光热效应。

[0187] 实施例4的化合物四-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基))酞菁铜，在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了48.3℃，升温幅度为21.3℃，比对照组的高，说明具备光热效应。

[0188] 实施例4的化合物四-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基))酞菁铜在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了53.9℃，升温幅度为24.9℃，比对照组的高，说明具备光热效应。

[0189] 实施例5的化合物四-(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜，在水中的光热效应与实施例4所述化合物相似。

[0190] 实施例6的化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜，在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了52.8℃，升温幅度为25.8℃，明显比对照组高，说明具备光热效应。

[0191] 实施例6的化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了50.2℃，升温幅度为23.2℃，明显比对照组高，说明具备光热效应。

[0192] 实施例7的化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜四碘盐配合物，在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了43.5℃，升温幅度为16.5℃，明显比对照组的高，说明具备光热效应。

[0193] 实施例7的化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜四碘盐配合物，在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了59.2℃，升温幅度为32.2℃，明显比对照组的高，说明具备良好的光热效应。

[0194] 实施例8所述化合物α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)单取代酞菁铜在激光照射(730nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了41.9℃，升温幅度为14.9℃，比对照组的高，说明具备光热效应。

[0195] 实施例8的化合物α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)单取代酞菁铜，在激光照射2
(685nm，1W/cm)10分钟后，温度从27℃升到了36℃，升温幅度为9℃，说明在该波长激活下光热效应不太明显。

[0196] 实施例9的化合物在水中的光热效应与实施例7所述化合物相似。

[0197] 实施例14

[0198] 测试了本发明的酞菁铜在含有1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热行为。实验方法如下：用N，N－二甲基甲酰胺将本发明所述的硅酞菁溶解，用含有1％(wt％)聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液稀释至10μmol/L。取100μl上述稀释液到96孔板中，控制环境温度约为27℃，用激光照射，同时用热成像仪实时监测温度变化情况。结果如下：

[0199] 对照组(不含任何酞菁铜，单纯溶液)在激光(685nm，1W/cm2)照射10分钟后，温度从27℃升到了30.5℃，升温幅度为3.5℃。

[0200] 对照组(不含任何酞菁铜，单纯溶液)在激光(630nm，1W/cm2)照射10分钟后，温度从27℃升到了28.3℃，升温幅度为1.3℃。

[0201] 实施例1的化合物四-α-(三乙二醇)酞菁铜，在激光照射685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了36.7℃，升温幅度为9.7℃，比对照组高，说明具备一定的光热效应。

[0202] 实施例2的化合物四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜，在激光照射(630nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了56.3℃，升温幅度为29.3℃，明显高于对照组，说明具备良好的光热效应。

[0203] 实施例3的化合物四-α-(3-(4-磺酸-苯氧基))酞菁铜，在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了70.5℃，升温幅度为43.5℃，明显比对照组的高，说明具备优越的光热效应。

[0204] 实施例4的化合物四-(6,8-二磺酸基-2-萘氧基))酞菁铜，在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了54.8℃，升温幅度为27.8℃，明显比对照组的高，说明具备光热效应。

[0205] 实施例5的化合物四-(2,4,6-三(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜，在包含1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热效应与实施例4所述化合物相似。

[0206] 实施例6的化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜，在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了51.4℃，升温幅度为24.4℃，明显比对照组的高，说明具备光热效应。

[0207] 实施例7的化合物四-α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)酞菁铜四碘盐配合物，在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了64.9℃，升温幅度为37.9℃，明显比对照组的高，说明具备优越的光热效应。

[0208] 实施例8所述化合物α-(3-(N,N-二甲胺基甲基)-苯氧基)单取代酞菁铜，在激光照射(685nm，1W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了33.6℃，升温幅度为6.6℃，比对照组的高，说明具备光热效应。

[0209] 实施例9的化合物在包含1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热效应与实施例7所述化合物相似。

[0210] 实施例15

[0211] 按照实施例11所述的方法，测试了被广泛应用的有机光热材料ICG在含有10％和1％的聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热效应。结果如下：

[0212] (1)10％的聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)水溶液中光热

[0213] 对照组(不含任何光热剂，单纯溶液)在激光(685nm，1.0W/cm2)照射10分钟后，温度上升了5℃。

[0214] ICG在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度升高了8℃，具有光热效应。

[0215] 根据文献所报道的方法，用808nm(1.0W/cm2)的激光对ICG照射10分钟的过程中，最高升温23.6℃，具有光热效应。

[0216] 实施例2所述化合物四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度升高了40℃，具有明显的光热效应。

[0217] 可见，在同样条件下，本发明实施例2所述的铜酞菁的光热效应要显著高于被广泛应用的有机光热材料ICG。此外，ICG在其吸收波长附近的激光照射下，PTT效果仍小于实施例2所述化合物。

[0218] (2)1％的聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)水溶液中光热

[0219] 对照组(不含任何光热剂，单纯溶液)在激光(685nm，1.0W/cm2)照射10分钟后，温度上升了2.1℃。

[0220] ICG在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟过程中，温度升高最大幅度为9.5℃，具有光热效应。

[0221] 根据文献所报道的方法，用808nm(1.0W/cm2)的激光对ICG照射10分钟的过程中，最高升温12.7℃，具有光热效应。

[0222] 实施例2所述化合物四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度升高了29.3℃，具有明显的光热效应。

[0223] 可见，在同样条件下本发明实施例2所述的硅酞菁的光热效应要显著高于被广泛应用的有机光热材料ICG。此外，ICG在其吸收波长附近的激光照射下，PTT效果仍小于实施例2所述化合物。

[0224] 实施例16

[0225] 通过体外细胞试验进一步检测了实施例2的四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜对人肝癌HepG2细胞的光热抗癌效果。

[0226] (1)将四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜溶解于DMF，制成1mM的光敏药剂，之后用包含10％小牛血清的1640培养基稀释至5μM。用5μM的酞菁溶液对HepG2细胞孵育2小时，之后对光照实验组的细胞进行近红外光照射(630nm，1.1W/cm2，5min)，并用热成像仪记录不同时刻的温度，此过程控制环境温度为30℃；而不光照组，将细胞置于暗处。之后，将两组细胞换液，并用PBS缓冲液清洗。细胞的存活率采用MTT法考察。

[0227] (2)将四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜溶解于DMF，制成1mM的光敏药剂，之后用包含10％小牛血清的1640培养基稀释至5μM。用5μM的酞菁溶液对HepG2细胞孵育2小时，之后对光照实验组的细胞进行近红外光照射(630nm，1.1W/cm2，5min)，此过程对96孔板细胞进行冰敷，控制光照期间，细胞温度都在30℃以下；而不光照组，将细胞置于暗处。之后，将两组细胞换液，并用PBS缓冲液清洗。细胞的存活率采用MTT法考察。

[0228] 结果显示，若不进行光照，四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜对HepG2细胞没有杀伤和生长抑制作用，表明其在该浓度和培养条件下几乎对细胞无暗毒性。按实验(1)所示方法，进行近红外光照射，测得的四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜组细胞液温度不断升高，5分钟时的温度达到53℃，不加药孵育的控制组最终温度为35.6℃，四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜显示了显著的抗癌活性，对细胞的抑制率为92.1％。而按实验(2)所述方法(通过冰浴屏蔽光热效应)，四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜对细胞的抑制率仅为10.4％。分析二个实验结果，可说明四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜主要通过光热效应杀死癌细胞。

[0229] 实施例16

[0230] 采用DCFH-DA为荧光探针，用荧光共聚焦测定本发明的四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜在细胞水平上产生ROS的能力。

[0231] 将对数生长期的HepG2细胞接种于共聚焦板上，细胞浓度为2.5×105个/皿。培养24小时后，分别用四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜(5μM)对细胞孵育1.5小时，之后加入DCFH-DA探针继续孵育0.5小时。用近红外激光(630nm，1.1W/cm2)照射5分钟，通过荧光共聚焦显微测定仪检测ROS产生情况(激发：488nm，收集516-536nm的荧光)。

[0232] 实验结果显示，四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜组几乎完全检测不到绿色荧光，表明几乎无ROS生成，进一步证明了四-α-(3-(4-羧基-苯氧基))酞菁铜组是通过光热效应杀死癌细胞。

[0233] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。