一种含奥美沙坦酯的片剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种含奥美沙坦酯的片剂及其制备方法，该片剂由奥美沙坦酯、崩解剂、填充剂、稀释剂、抗粘剂和润滑剂组成。本发明通过将奥美沙坦酯气流粉碎处理，与抗粘剂混合过30目筛，再与其他药用辅料混合后直接压片。压片后对片芯进行薄膜包衣，薄膜包衣预混剂由以下材料组成：羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇。本发明提供的奥美沙坦酯片剂，体外溶出速率高、生物利用度高、稳定性和机械强度好、异味少、无粘冲并适宜规模化大生产。

权利要求

1.一种奥美沙坦酯片剂，其特征在于，该片剂的片芯包括下述重量百分比的组分：奥美沙坦酯9.52%、填充剂35%-70%、稀释剂15%-45%崩解剂4%-15%、抗粘剂0.4%-3.0%、润滑剂

0.4%-2.5%；

其中，所述抗粘剂为重量比为2：1的二氧化硅和微粉硅胶。

2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述填充剂包括乳糖或甘露醇中的一种或两种，所述稀释剂包括微晶纤维素。

3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中一种或多种。

5.如权利要求1-4任一项所述片剂，其特征在于，所述片剂包括薄膜包衣，所述薄膜包衣的组分为重量比为3-6：2-5：1的羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇。

6.如权利要求5所述的片剂，其特征在于，所述片剂中薄膜包衣的重量为片芯重量的

2%-5%。

7.权利要求6所述的奥美沙坦酯片剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括下述顺序的步骤：(1)将奥美沙坦酯经气流粉碎，其余辅料应目视无结块，不做过筛处理；粉碎后的奥美沙坦酯和抗粘剂混合过30目筛；

(2)依次投料：填充剂、 粉碎后的奥美沙坦酯与抗粘剂的混合物、 稀释剂、 崩解剂预混10-60min；加入配方量的润滑剂，混合3-30min；

(3)根据中间体含量检测结果，将制得的奥美沙坦酯总混物料压片，得到奥美沙坦酯片剂的片芯；

(4)对步骤(3)制得的片芯用配方量的薄膜包衣进行包衣，得到奥美沙坦酯片剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述奥美沙坦酯经气流粉碎后的粒径D90≤10μm。

说明书

一种含奥美沙坦酯的片剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种奥美沙坦酯片剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 高血压病是目前世界上最常见、发病率最高的疾病。据统计，我国的高血压患者人数已超1亿，而且呈现年轻化趋势。在各种心脑血管疾病中，由高血压引发的患病率最高。奥美沙坦酯片是近年来被研发出来并广泛使用的一种临床降血压效果较好的制剂产品。其作为一种前体药物，经胃肠道吸收，迅速完全地去酯转化为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用，因此它的作用独立于ATⅡ合成途径之外。奥美沙坦酯不通过肝脏细胞色素P450系统代谢，对P450酶没有影响。因此，不会出现与这些酶抑制﹑诱导或者代谢相关的药物相互作用。奥美沙坦酯片口服给药1-2小时之后即达血药峰值浓度。进食不影响奥美沙坦的生物利用度。奥美沙坦按双相方式被消除，最终消除半衰期约为13小时，半衰期较长。可以在一天内给药1次，因此服用较为方便。大量临床结果表明，该药降压效果确切，持续平稳，作用时间长，安全性好，不良反应发生率低且程度轻，是临床上首选治疗药物之一。

[0003] 奥美沙坦酯是一种pH依赖性药物，水溶性差，在水中溶解度仅为8.7μg·ml-1。奥美沙坦酯的绝对生物利用度大约是26％，生物利用度比较低。因此如何提高奥美沙坦酯的体外溶出度和体内生物利用度具有十分重要的意义。

[0004] 影响因素试验数据提示，奥美沙坦酯对温度和湿度具有一定的敏感性。随着温度和湿度的增加，含量下将，有关物质增加。考虑到原料药在高湿和高温条件下不稳定，故本品不宜直接采用湿法制粒工艺。在片剂的制备工艺中，粉末混合后直接压片工艺操作过程简单，不必制粒、干燥，具有节能省时，保护药物稳定性，以及工业自动化程度高等特点。但现有技术中公开的粉末直压制备奥美沙坦酯片的方法较少。中国发明CN104398485A公开了一种奥美沙坦酯片及制备方法，其在配方中加入一种聚合物材料聚乳酸，旨在解决奥美沙坦酯易裂片的问题，但该发明的奥美沙坦酯的体外溶出度仍较低。

[0005] 基于现有技术存在的不足之处，本发明提供了一种奥美沙坦酯片的制备方法。采用气流粉碎技术将原料药粉碎处理，将粉碎后的奥美沙坦酯与抗粘剂混合过30目筛，再与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀后直接压片，并对素片进行薄膜包衣。粉碎处理增加了原料药的比表面积，加快了溶出速率，有助于提高生物利用度。粉碎后的原料药具有一定的粘性，容易团聚。加入抗粘剂混合过筛，有助于对原料药吸收和分散，克服了原料药间的静电团聚效应，消除了混合不均匀和压片粘冲的问题。抗粘剂的加入，意外地使得奥美沙坦酯片剂的溶出度、稳定性及机械强度均得到了很大的改善。因奥美沙坦酯有异味，本发明采用薄膜包衣技术对素片进行包衣处理，降低了奥美沙坦酯与味蕾的接触几率，提高了患者服药时的顺应性。

发明内容

[0006] 基于上述技术问题，本发明的目的在于提供一种加快奥美沙坦酯体外溶出速率、提高生物利用度、提高稳定性和机械强度好、降低异味、改善粘冲现象并适宜规模化大生产的奥美沙坦酯片剂。

[0007] 本发明的目的还在于提供一种奥美沙坦酯片剂的制备方法。

[0008] 本发明提供了一种奥美沙坦酯片剂，该片剂的片芯包括下述重量百分比的组分：奥美沙坦酯9.52％、填充剂35％-70％、稀释剂15％-45％、崩解剂4％-15％、抗粘剂0.4％-
3.0％、润滑剂0.4％-2.5％。

[0009] 优选地，所述填充剂包括乳糖或甘露醇中的一种或两种。

[0010] 优选地，所述稀释剂包括微晶纤维素。

[0011] 优选地，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种。

[0012] 优选地，所述抗粘剂选自二氧化硅或微粉硅胶中的一种或两种；

[0013] 更优选地，所述抗粘剂为重量比为2∶1的二氧化硅和微粉硅胶。

[0014] 优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中一种或多种。

[0015] 进一步地，所述片剂还包括薄膜包衣，所述薄膜包衣的组分包括重量比为3-6∶2-5∶1的羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇；优选地，所述薄膜包衣的组分包括重量比为3∶3∶1的羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇。

[0016] 进一步地，所述片剂中薄膜包衣的重量为片芯重量的2％-5％。

[0017] 在本发明的一个更优选实施例中，奥美沙坦酯片剂的片芯由下述重量百分比的组分组成:奥美沙坦酯9.52％、乳糖65.33％、微晶纤维素19.05％、羧甲基淀粉钠4.76％、二氧化硅0.32％、微粉硅胶0.16％，硬脂酸镁0.86％；薄膜包衣为重量比为3∶3∶1的羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇；薄膜包衣的重量为片芯重量的3％。

[0018] 本发明还提供一种奥美沙坦酯片剂的制备方法，该制备方法包括下述顺序的步骤：

[0019] (1)将奥美沙坦酯经气流粉碎，其余辅料应目视无结块，不做过筛处理；粉碎后的奥美沙坦酯和抗粘剂混合过30目筛；

[0020] (2)依次投料：填充剂，粉碎后的奥美沙坦酯与抗粘剂的混合物，稀释剂，崩解剂；预混10-60min；加入配方量的润滑剂，混合3-30min；

[0021] (3)根据中间体含量检测结果，将制得的奥美沙坦酯总混物料压片，得到奥美沙坦酯片剂的片芯。

[0022] 进一步地，还可采用高效包衣机对步骤(3)制得的片芯用配方量的薄膜包衣进行包衣，得到奥美沙坦酯片剂；其中，薄膜包衣液的固含量为12％。

[0023] 优选地，步骤(1)中所述奥美沙坦酯经气流粉碎后的粒径满足D90≤10μm。

[0024] 优选地，步骤(3)中所述压片所用的冲模为 浅弧圆形冲模。

[0025] 优选地，所述的包衣增重3％。

[0026] 本发明的有益效果在于：

[0027] (1)本发明提供的奥美沙坦酯片剂，复合抗粘剂的加入、润滑剂的合理选择与用量、填充剂、稀释剂、崩解剂的合理选用使得制备得到的片剂体外溶出速率快，体外溶出度高，机械强度优异、稳定性好，生物利用度好。

[0028] (2)本发明提供的奥美沙坦酯片剂，使用的薄膜包衣增重少，质量好，可有效掩盖奥美沙坦酯不良异味，提供用药顺从度。

[0029] (3)本发明提供的奥美沙坦酯片剂的制备方法，采用气流粉碎技术，增加了原料药的比表面积，加快了溶出速率，有助于提高生物利用度。选用具有较高表面积的抗粘剂与粘性原料药混合过筛，有助于对原料药的吸收和分散，减少静电作用，显著改善压片时的粘冲现象。

[0030] (4)本发明工艺操作简单，宜于商业规模化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

[0031] 以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但并非对保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0032] 本发明实施例所用原料药奥美沙坦酯一次性进口自印度公司Nutra Specialities Private Limited，符合企业质量标准。

[0033] 实施例1奥美沙坦酯片的制备

[0034] 10000片所述奥美沙坦酯片的处方组成

[0035] 片芯处方：

[0036]

[0037] 包衣：

[0038]

[0039] 制备方法：

[0040] (1)将奥美沙坦酯气流式粉碎，粉碎参数设置为：加料速度150V、加料压力0.7Mpa、粉碎压力0.5Mpa；用贝克曼激光粒度仪检测粒径；将粉碎后的奥美沙坦酯和二氧化硅混合过30目筛；

[0041] (2)依次加入：乳糖，粉碎后的奥美沙坦酯和二氧化硅的过筛混合物，微晶纤维素，低取代羟丙纤维素于三维混合机中预混30min。然后加入处方量的硬脂酸镁总混5min；

[0042] (3)根据含量检测结果，制得的奥美沙坦酯总混物料用 浅弧圆形冲模压片，得到奥美沙坦酯片芯；压片硬度控制在50N以上，片重差异控制在5％以内；

[0043] (4)采用高效包衣机步骤(3)制得的片芯进行包衣，包衣液的固含量为12％，包衣增重3％。包衣过程参数控制如下：雾化压力为0.4-0.7MPa，入筒温度为50～75℃，片床温度控制为38-58℃。

[0044] 实施例2奥美沙坦酯片的制备

[0045] 10000片所述奥美沙坦酯片的处方组成

[0046]

[0047] 包衣：

[0048]

[0049] 制备方法同实施例1。

[0050] 实施例3奥美沙坦酯片的制备

[0051] 10000片所述奥美沙坦酯片的处方组成

[0052] 片芯处方：

[0053]

[0054] 包衣：

[0055]

[0056]

[0057] 制备方法同实施例1。

[0058] 实施例4奥美沙坦酯片的制备

[0059] 10000片所述奥美沙坦酯片的处方组成

[0060]

[0061] 包衣：

[0062]

[0063] 制备方法同实施例1。

[0064] 对比例1奥美沙坦酯片的制备

[0065] 10000片所述奥美沙坦酯片的处方组成：片芯处方及包衣同实施例2；

[0066] 制备方法：

[0067] 将步骤(1)中气流式粉碎的粉碎参数设置为：加料速度200V、加料压力0.7Mpa、粉碎压力0.3Mpa。其余步骤同实施例1。

[0068] 对比例2奥美沙坦酯片的制备

[0069] 10000片所述奥美沙坦酯片的处方组成：除片芯处方中不含二氧化硅和微粉硅胶外，其余组成同实施例2；

[0070] 制备方法同实施例1。

[0071] 实验例

[0072] 对本发明的实施例1-3及对比例1-2制备的奥美沙坦酯片进行系列试验，详情如下：

[0073] 实验例1：中间体粉体学特征

[0074] 根据国家食品药品监督管理局标准YBH06992006及中国药典2015版检测奥美沙坦酯粒度、中间体颗粒的水分、休止角和堆密度、压片过程粘冲情况及片芯的硬度和片重差异。

[0075] 表1不同处方的中间体性质比较

[0076]

[0077] 表1数据表明，处方中加入0.48％的抗粘剂能满足压片无粘冲的要求，抗粘剂能消除原料药的静电和团聚作用，也能改善物料的流动性，有利于物料混合均匀。

[0078] 润滑剂有助于改善物料的流动性，合理的润滑剂的用量有助于减小压片时的片重差异。

[0079] 实验例2：pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度比较

[0080] 测定法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，溶出介质为1000ml，转速为50rpm，温度37±0.5℃。依法操作，分别于5min、10min、15min、30min取样10ml，用0.45μm水相滤膜滤过，弃去初滤液5ml，取续滤液作为供试品溶液。所得样品照紫外-可见分光光度法在257nm波长处测定吸光度。计算每片每个时间点的累积平均溶出量，绘制溶出曲线。每个处方测定6片的量。

[0081] 对照药品：美国上市的奥美沙坦酯片 日本第一三共制药。

[0082] 自制品：实施例1-4及对比例1-2。

[0083] 表2各样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出比较

[0084]pH6.8 对照药品 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2
5min(％) 41.6 48.3 59.5 52.0 55.6 39.6 37.2
10min(％) 64.0 67.1 69.9 67.4 68.2 58.2 55.4
15min(％) 74.2 74.6 78.9 74.1 79.5 69.5 63.8
30min(％) 85.1 86.8 89.1 85.8 87.5 78.5 70.6

[0085] 溶出曲线结果表明，本发明实施例中的奥美沙坦酯片和对照药品在pH6.8磷酸盐缓冲液中有相似的体外溶出行为。其中，润滑剂添加量的增加会减缓自制片前期的释放，特别是第5min的溶出度，但对溶出终点无影响。实施例2的溶出效果最好，实施例4和实施例2的溶出效果比较可知，润滑剂的添加量也并非越少越好，前期的快速释放还受片剂中添加的其他成分影响，如抗粘剂等。奥美沙坦酯的粒径的减小能显著加快药物的释放速率，这对提高奥美沙坦酯片的体内生物利用度有非常重要的作用。抗粘剂的加入显著改善了奥美沙坦酯的溶出速率和溶出度。

[0086] 实验例3磨损度实验

[0087] 实施例1-4及对比例1-2制备得到的奥美沙坦酯片剂各取20片，用片剂磨损度试验器检验磨损度，放于片剂磨损度试验器上旋转100次后，目视确认完成后的片剂的缺口数，实验结果见表3。

[0088] 表3磨损度实验结果

[0089]组别 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2
缺口数 0 0 0 0 2 6

[0090] 实验例4稳定性试验考察

[0091] 对实施例2的奥美沙坦酯片剂进行高温(60℃)、高湿(RH 92.5％)和光照(4500Lx)条件下的影响因素试验。考察第5天和10天片剂的性状、含量、溶出和有关物质，检测结果汇总见表4。

[0092] 表4奥美沙坦酯片影响因素试验结果

[0093]

[0094]

[0095] 上述影响因素试验结果表明，奥美沙坦酯片在高温(60℃)、高湿(RH 92.5％)和光照(4500Lx)放置10天，各项指标均无明显变化。可见本品在影响因素试验条件下稳定，处方可行。