一种用于改善心电st段位移的药物

摘要

本发明涉及一种用于改善心电st段位移和治疗心肌缺血的15‑氧代绣线菊内酯衍生物(S‑3‑48)，以及其在改善心电st段位移方面和治疗心肌缺血方面的应用。试验结果表明，15‑氧代绣线菊内酯衍生物(S‑3‑48)能够明显改善心肌缺血大鼠心电st段的下降趋势，能够抑制心肌缺血大鼠的CK和LDH含量的升高，说明其对于心肌缺血大鼠的心肌有明显的改善作用，并且所述作用显著优于盐酸益母草碱。

权利要求

1.化合物在制备体内治疗心肌缺血的药物中的应用，所述化合物的结构如下：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为由所述化合物作为活性成分与药学上可接受的助剂制成的药物组合物。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述助剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、膜包衣剂、色素中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，以组合物的总重量计，所述药物组合物包含0.01％-50％活性成分、50％-85％填充剂、0％-15％粘合剂、0％-15％崩解剂、0％-10％润滑剂、0％-8％表面活性成分和0％-10％助流剂。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、颗粒剂、粉剂、乳剂或注射剂。

说明书

一种用于改善心电st段位移的药物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于改善心电st段位移的药物，具体地，所述药物为15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)。

背景技术

[0002] 心肌缺血(Silentmy-ocardial ischemia，SMI)不但会引起心绞痛，当反复发作及再灌注发生时还会引起心肌细胞的损伤和心脏功能的紊乱，主要表现为：心律失常、血管损伤甚至血液滞留、心肌功能丧失、加速缺血致损伤心肌细胞的坏死、心肌细胞水肿等。缺血性心脏病是发病率较高的一类心血管疾病，心肌缺血会引起的心肌梗死、心绞痛、心律失常等疾病，严重危害人类的身体健康。

[0003] 心电图(Electrocardiogram，ECG)中的st段对应于心脏电活动中的心室早期复极化过程，正常情况下应该与基线等电位，如果心脏某部位发生缺血，一般会在对应导联的st段上有所反映，所以目前一般采用通过st段电平变化进行分析来判断是否发生心肌缺血，尤其是对于无症状心肌缺血的判断，有着重要的意义。

[0004] 15-氧代绣线菊内酯是一种全新的二萜生物碱，由其母体绣线菊内酯经过进一步的反应所产生，有研究表明，15-氧代绣线菊内酯能够特异性抑制Wnt信号通路，进而抑制结肠癌肿癌形成。CN201310300116.2公开了一系列15-氧代绣线菊内酯的衍生物，其中包括了以下化合物：15-氧代绣线菊内酯的衍生物(S-3-48)：

[0005]

[0006] 该文献中公开15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)能够抑制Wnt信号通路，对于多种肿瘤细胞具有毒杀活性。申请人通过研究发现，所述化合物还具有良好的抗心肌缺血的作用，能够明显改善心电st段位移。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供一种用于改善心电st段位移的化合物，其为15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)，所述化合物的结构如下：

[0008]

[0009] 本发明的另一目的在于提供所述化合物在改善心电st段位移方面的应用。

[0010] 本发明的另一目的在于提供所述化合物在制备改善心电st段位移的药物中的应用。

[0011] 本发明的又一目的在于提供所述化合物在治疗心肌缺血方面的应用。

[0012] 本发明的又一目的在于提供所述化合物在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。

[0013] 本发明的再一目的在于提供一种用于改善心电st段位移的药物组合物，其包含所述15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)作为药物活性成分，还任选包含药学上可接受的助剂。

[0014] 本发明的再一目的在于提供一种用于治疗心肌缺血的药物组合物，其包含所述15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)作为药物活性成分，还任选包含药学上可接受的助剂。

[0015] 所述助剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、膜包衣剂、色素中的一种或多种。

[0016] 所述填充剂包括但不限于甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠或其组合。以组合物的总重量计，药物组合物中填充剂的含量是50％-85％。

[0017] 所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、液体葡萄糖、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐或其组合。以组合物的总重量计，药物组合物中粘合剂的含量是0％-15％。

[0018] 所述崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠或其组合。以组合物的总重量计，药物组合物中崩解剂的含量是0％-15％。

[0019] 所述润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠。以组合物的总重量计，药物组合物中润滑剂的含量是0％-10％。

[0020] 所述表面活性剂包括但不限于卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯类、失水山梨醇单棕榈酸酯、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、脂肪酸与聚乙烯醇的酯、聚乙二醇失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸酯、脂肪醇与聚乙烯醇的醚、氧化乙烯与氧化丙烯的共聚物以及乙氧基化甘油三酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯。以组合物的总重量计，药物组合物中表面活性剂的含量是0％-8％。

[0021] 所述助流剂可选自以下物质一种或几种的组合：胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、滑石粉。以组合物的总重量计，药物组合物中表面活性剂的含量是0％-10％。

[0022] 可利用常用的制剂技术，将本发明所述药物组合物作为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、颗粒剂、粉剂、乳剂或注射剂等的口服或非口服用药物制备。

[0023] 当本发明所述药物组合物为片剂时，进一步还可以经薄膜进行包衣。其中薄膜包衣剂包含包衣材料、助流剂、增塑剂、色素。其中包衣材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素；助流剂包括但不限于滑石粉、微粉硅胶；增塑剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油；色素包括但不限于颜料、无机颜料、FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛。

[0024] 在一些实施方案中，以组合物的总重量计，所述药物组合物包含0.01％到50％的活性成分。

[0025] 在一些实施方案中，以组合物的总重量计，所述药物组合物包含0.1％到20％的活性成分。

[0026] 在一些实施方案中，以组合物的总重量计，所述药物组合物包含1％到10％的活性成分。

[0027] 在一些实施方案中，以组合物的总重量计，所述药物组合物包含0.01％-50％的活性成分、50％-85％填充剂、0％-15％粘合剂、0％-15％崩解剂、0％-10％润滑剂、0％-8％表面活性成分和0％-10％助流剂。

[0028] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含：所述15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)、乳糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉。

[0029] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含：所述15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)、淀粉、聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉。

[0030] 所述药物组合物可通过单个日剂量给予，或总剂量可通过每天2、3或4次、每周1次、每两周1次、每月1次的分剂量给予。

[0031] 所给予的理想剂量可易于由本领域技术人员确定，并随所使用的特定化合物、给药方式、制剂的规格、给药方式和疾病状况的进展而改变。另外，与所治疗的具体患者相关的因素可导致调整剂量的需要，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。

[0032] 试验结果表明，15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)能够明显改善心肌缺血大鼠心电st段的下降趋势，能够抑制心肌缺血大鼠的CK和LDH含量的升高，说明15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)对于心肌缺血大鼠的心肌有明显的改善作用，并且所述作用显著优于盐酸益母草碱。

具体实施方式

[0033] 在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

[0034] 应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。

[0035] 实施例1

[0036] 制剂组成：

[0037]

[0038] 制备：将上述助剂分别粉碎过60目筛；将15-氧代绣线菊内酯衍生物、乳糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甘油单硬脂酸酯充分混合，以干法制粒的方法制备为颗粒，包括压制为大片，再进行粉碎、过14目筛整粒，加入滑石粉压片，即得，制成1000片。

[0039] 实施例2

[0040] 制剂组成：

[0041]

[0042]

[0043] 制备：将上述助剂分别粉碎过60目筛；将15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)、淀粉、聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠充分混合，以干法制粒的方法制备为颗粒，包括压制为大片，再进行粉碎、过14目筛整粒，加入滑石粉压片，即得，制成1000片。

[0044] 药效实施例：

[0045] 1、15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)对冠脉结扎致急性心肌缺血的心电st段的影响

[0046] 取体重在180-220g的健康Wistar大鼠60只，随机分成6组：假手术组、模型组、S-3-48低剂量组(10mg/kg)、S-3-48中剂量组(20mg/kg)、S-3-48高剂量组(30mg/kg)、阳性对照组(盐酸益母草碱30mg/kg)，每组10只，雌雄各半，每天给药一次，连续给药7天，7天后用
3.5％水合氯醛麻醉(1ml/100g)固定后，接XD-7100型心电图机，先用II导联记录各组动物正常心电图，左胸常规消毒后，于左第4肋间开胸暴露心脏，在左心耳和肺动脉圆锥的交界和心尖连线上，穿6个0手术线结扎，闭胸，假手术组只开胸，暴露心脏穿线但不结扎冠状动脉，术后腹腔注射青霉素钠防止感染。采用SPSS 12.0for windows软件处理系统，计量资料采用单因素方差分析。

[0047] 记录手术前和手术后0.5、1、2、3和5h若干时间点心电图。15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠心电st段的影响见表1。

[0048] 由表1可见：模型组与假手术组比较，模型组大鼠心电st段显著提高，说明造模成功；15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)与模型组比较，大鼠心电st段有明显的下降趋势，特别是造模后1小时有显著性下降，说明15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)对心肌缺血大鼠的心肌有明显的改善作用；与阳性对照盐酸益母草碱相比，15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)的所述改善作用更加突出。

[0049]

[0050] 2、15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠血清CK、LDH含量的影响

[0051] 于手术后24h，用3.5％的水合氯醛按1ml/100g体重腹腔注射麻醉大鼠，然后腹主动脉取血，肝素抗凝，离心，取上层血浆，用754紫外分光光度计于(440、660、532、550nm)，按说明书操作，分别测血浆CK、和LDH值。15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠血清CK、LDH含量的影响见表2。

[0052] 由表2可见：与假手术组相比，模型组CK和LDH含量升高，且有显著性差异，说明造模成功；15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)各剂量组与模型组相比，CK和LDH含量有降低趋势，特别是中剂量组和大剂量组有显著性差异，说明15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)对心肌缺血大鼠的心肌有明显的改善作用；与阳性对照盐酸益母草碱相比，15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)的对于CK和LDH的降低作用更加突出。表2：15-氧代绣线菊内酯衍生物(S-3-48)对大鼠血清CK、LDH含量的影响

[0053]组别 剂量(mg/kg) CK(U/ml) CK(LDH/ml)
假手性组 - 0.94±0.32*& 2543.22±365.21*&
#& #&
模型组 - 1.91±0.76 3612.25±654.13
S-3-48低剂量组 10 1.21±0.43#* 2991.13±389.09#*
S-3-48中剂量组 20 0.94±0.40*& 2626.55±438.21*&
S-3-48高剂量组 30 0.93±0.35*& 2582.78±408.23*&
阳性对照组 30 1.21±0.43#* 2967.10±382.15#*

[0054] 注：与假手术组比较，#P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05；与阳性对照组相比，&P＜0.05

[0055] 以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。