球囊药物涂层及药物球囊

摘要

本发明揭示了球囊药物涂层及药物球囊，其包括纳米级和/或微米级的赋形剂颗粒和药物颗粒。发明设计精巧，使球囊药物涂层的涂层颗粒为微米级和/或纳米级，其形成的球囊药物涂层具有极大的表面积，一方面能够增大药物与球囊的接触表面积，从而提高与球囊的结合力，另一方面，能够增大球囊充气扩张开后与血管壁的接触面积，使得药物颗粒能够充分的与血管壁接触并快速均匀的粘附在血管表面，使得药物可以快速释放至血管壁，从而提高药物的释放效率和利用率。

权利要求

1.球囊药物涂层，其特征在于：所述球囊药物涂层是包括纳米级和/或微米级的药物颗粒及纳米级的赋形剂颗粒的混合物；所述球囊药物涂层是疏水性的液化混合物，所述球囊药物涂层的粘度在500～5000cp之间；所述赋形剂是具有疏水性和生物相容性的甘油三酯、三乙酸甘油三酯、葵酸甘油三酯或辛酸甘油三酯。

2.根据权利要求1所述的球囊药物涂层，其特征在于：所述纳米级的赋形剂颗粒和药物颗粒的大小在1～100纳米之间；所述微米级的药物颗粒的大小在1～100微米之间。

3.根据权利要求1所述的球囊药物涂层，其特征在于：所述药物是大环内酯类免疫抑制剂、大环内酯类抗生素、雷帕霉素、雷帕霉素的结构衍生物和功能类似物、依维莫司的结构衍生物和功能类似物、紫杉醇、紫杉烷类、唑罗莫司、依维莫司、西罗莫司、比奥莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦罗莫司。

4.根据权利要求1所述的球囊药物涂层，其特征在于：所述球囊药物涂层包括1～10个逐层叠加的均匀颗粒分层，其总厚度在2～100微米之间。

5.根据权利要求1～4任一所述的球囊药物涂层，其特征在于：所述赋形剂和药物的质量的比值在1：9～9：1之间。

6.药物球囊，其特征在于：包括球囊及权利要求1～5任一所述的球囊药物涂层,所述球囊药物涂层均匀的包覆所述球囊的外表面。

7.根据权利要求6所述的药物球囊，其特征在于：所述球囊折叠成3翼～6翼的结构。

8.根据权利要求6所述的药物球囊，其特征在于：所述球囊表面的药物含量在1～100μ g/mm2之间。

说明书

球囊药物涂层及药物球囊

技术领域

[0001] 本发明涉及医疗用品领域，尤其是球囊药物涂层及药物球囊。

背景技术

[0002] 血管成形术是涉及机械加宽通常由动脉粥样硬化引起的阻塞血管的血管介入技术。一般是将具有紧密折叠的球囊的导管插入患者的血管系统并被送到病变位置，在该位置使用一定的压力使球囊膨胀。球囊可以膨胀至一定的直径和长度。冠状动脉血管成形术的经皮冠状动脉介入(PCI)治疗心脏冠状动脉狭窄。外周血管的经皮腔内血管成形术(PTA)治疗除冠状动脉外的血管。

[0003] 球囊导管是PCI手术最常用的器械。球囊导管具备球囊和导管管体，球囊和导管管体相连，位于管体的远端。球囊导管的使用者在血管内狭窄部位置入球囊并扩张，以对该部位进行治疗。

[0004] 药物涂层球囊导管是在球囊导管的球囊表面涂覆一层药物，可以用于治疗血管内狭窄，所述血管包括冠脉和外周血管等。其能将药物均匀喷涂至病变血管，且不会在人体内留下支架等植入物，为二次治疗提供了窗口。

[0005] 而药物球囊的药物利用率主要受两个方面的影响：药物的输送和药物的释放。现有的研究表明，药物球囊中有80％以上的药物都损失在手术过程中。除了药物在手术过程中的损失，球囊在短期的扩张( 60秒左右 )中药物并不能完全释放，手术结束 后仍然会有约5％～10％的药物留在球囊表面。

[0006] 例如，德国贝朗医疗率先将paccocath药物洗脱球囊技术商业化，商品名为sequent please的紫杉醇释放冠脉球囊导管，以紫杉醇为活性药物，碘普罗胺造影剂优维显为载体，其产品虽然在临床应用上获得了一定效果，但贝朗的市售产品，其球囊药物涂层为固态形式，不具有粘度，影响了药物涂层的性能；并且，在电子显微镜下观察其外表面的情况，如附图1所示，其表面的药物涂层呈现为大小不均的颗粒状，且在球囊表面分布不均匀，这些都导致球囊表面的粗糙度增大，进而增大了球囊表面药物涂层和血液的剪切力，导致在球囊导管输送的过程中球囊表面的药物更容易被血液冲刷掉，同时，粗糙的表面及大小不均的药物涂层颗粒，导致接触面积减小，使得球囊药物涂层与病变位置接触时，产生一定的间隙，以及只有部分凸出的药物涂层颗粒可以和血管壁贴合，从而对药物释放到血管壁上造成不利影响。

[0007] 又如，中国专利申请CN201610808118  .6揭示了一种在药物涂层外增加带有若干密封缝隙的保护膜来避免药物输送过程中流失，并在球囊扩张时使药物释放使保护膜的密封缝隙扩张，从而使药物从缝隙中释放以提高药物利用率的方案，但是由于球囊扩张时，药物涂层的大部分面积仍然是封闭在保护膜内，从而被隔离无法直接与血管壁接触，过小的接触面积同样对药物的释放造成不利影响。

[0008] 药物涂层球囊在使用过程中一般膨胀时间不超过1分钟，药物必须在一分钟内有效的由球囊表面转移至血管壁，在如此短的时间内，现有的方案中仍然会存在大量药物残留在球囊表面无法释放导致药物利用率低的问题。

[0009] 另一方面，药物球囊在血管输送过程中，由于血液的冲刷或药物溶解于血液等，会使球囊表面的药物含量损失，影响了可从球囊表面传递至病变位置的药物量。

[0010] 中国专利申请CN201010121627.4设计了球囊外表面为具有凹凸的非平面结构，使吸附药物的量增加，同时能够尽可能的保持吸附在球囊外壁的药物不会被血管中的血液冲洗损失，但是会对球囊造成损伤，影响其额定爆破压力。

[0011] 中国专利申请201410289533.6中使用等离子刻蚀方法在球囊表面形成纳米级的微孔结构，以提高球囊表面和药物涂层的结合力，提升载药量和避免药物输送过程中的损失，但是等离子刻蚀对球囊的性能有影响，会降低其爆破压力。

[0012] 中国专利申请CN201110176942.1介绍了一种静电自组装制备药物球囊的方法，通过自组装方法不同材质的球囊进行药物涂层覆盖。静电自组装由于循环次数较多，药物量的多少可通过层层叠加，但由于三次后表面电荷逐渐减少，外层组装的药物量及结合力呈下降趋势。

发明内容

[0013] 本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，通过对药物涂层颗粒大小的研究惊讶发现，采用纳米级和/或微米级的涂层颗粒形成的球囊药物涂层，能够增大药物与病变位置、血管壁等目标位置的接触面积，从而提高药物转移速率，从而提供一种球囊药物涂层。

[0014] 本发明的目的通过以下技术方案来实现：

[0015] 球囊药物涂层，所述球囊药物涂层是包括纳米级和/或微米级的赋形剂颗粒和药物颗粒的混合物。

[0016] 优选的，所述纳米级的赋形剂颗粒和药物颗粒的大小在1～100纳米之间，所述微米级的赋形剂颗粒和药物颗粒的大小在1～100微米之间。

[0017] 优选的，所述球囊药物涂层是液化的疏水性混合物。由于药物涂层具有液化的特性，且药物涂层颗粒微小，因此更易受到血液的冲刷，因此使球囊药物涂层具有疏水性，以使其不易被血液溶解和冲刷带走。

[0018] 并且，为了使药物均匀的进行扩散分布，同时避免药物在输送过程中，被血液溶解和冲刷带走，优选所述赋形剂是具有疏水性和生物相容性的甘油三酯、三乙酸甘油三酯、葵酸甘油三酯或辛酸甘油三酯，进一步优选为甘油三酯，从而使得所述球囊药物涂层整体呈现为疏水性。

[0019] 而所述药物优选是大环内酯类免疫抑制剂、大环内酯类抗生素、雷帕霉素、雷帕霉素的结构衍生物和功能类似物、依维莫司、依维莫司的结构衍生物和功能类似物、紫杉醇、紫杉烷类、坦罗莫司化合物、唑罗莫司、依维莫司、西罗莫司、比奥莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦罗莫司或坦罗莫司化合物、唑罗莫司、依维莫司、西罗莫司、比奥莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦罗莫司化合物的结构。

[0020] 优选的，所述球囊药物涂层包括1～10个逐层叠加的均匀颗粒分层，其总厚度在2～100微米之间。

[0021] 优选的，所述球囊药物涂层所述赋形剂和药物的质量的比值在1：9～9：1之间。

[0022] 本发明的另一方面在于提供一种药物球囊，包括球囊及上述任一所述的球囊药物涂层,所述球囊药物涂层通过喷涂工艺均匀的包覆所述球囊的外表面。

[0023] 优选的，所述球囊折叠成3翼～6翼的结构。

[0024] 进一步优选的球囊表面的药物含量在1～100ug/mm2之间。

[0025] 本发明技术方案的优点主要体现在：

[0026] 本发明设计精巧，使药物涂层颗粒为微米级和/或纳米级，由于其形成的球囊药物涂层具有极大的表面积，一方面能够增大药物与球囊的接触表面积，从而提高与球囊的结合力，另一方面，能够增大球囊充气扩张开后与血管壁的接触面积，使得药物颗粒能够充分的与血管壁接触并快速均匀的粘附在血管表面，从而提高药物的释放效率和利用率。

[0027] 同时使球囊药物涂层具有疏水性，能够有效的减少因涂层颗粒变小导致在输送过程中易溶于血液或被血液冲刷走的药物量，有利于增加到达病变位置的药物量，赋形剂的生物相容性同样便于球囊药物涂层在与病变位置接触后，快速充分的进行药物释放。

[0028] 进一步液化的特性，改变了本领域现有的药物涂层为固态涂层的惯用思维方式，使得球囊药物涂层具有一定的粘度，从而让球囊药物涂层与球囊具有更佳的附着力以及药涂层颗粒之间具有更佳的结合力，同样有利于减少药物在输送过程中的损失，同时有利于当球囊药物涂层与病变位置接触时，粘附在血管壁表面。

[0029] 液化的球囊药物涂层便于对球囊进行折叠，而将球囊进行折叠，又有利于对其表面的球囊药物涂层进行遮蔽以实现保护，有利于进一步减少球囊药物涂层在输送过程中的损失。

[0030] 多分层的结构一方面有利于使微米级和/或纳米级的药物涂层颗粒均匀的分布，降低球囊表面的粗糙度，同时多分层的结构能够充分利用层与层之间的粘结力以及多层结构来改善输送过程中相同厚度条件下单个分层的球囊药物涂层与球囊表面结合力不佳时可能出现球囊药物涂层整体或局部与球囊分脱的问题。

[0031] 由于球囊药物涂层与球囊之间的结合力以及药物转移速率的改善，从而能在球囊表面形成更厚的球囊药物涂层，进而增加了球囊携带的药物量，有利于在一次治疗过程中，提供更多的药物。

附图说明

[0032] 图1是贝朗市售药物球囊表面的电镜图；

[0033] 图2是本发明药物球囊的折叠状态截面图；

[0034] 图3是本发明实施例5的药物球囊的表面情况电镜图片；

[0035] 图4是本发明实施例3的药物球囊的表面情况局部电镜图。

具体实施方式

[0036] 本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行图示和解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

[0037] 本发明揭示了药物球囊，包括球囊以及均匀的包覆所述球囊的外表面的球囊药物涂层。

[0038] 其中，如附图2所示，所述球囊折叠成均分的3翼～6翼的结构，且所形成的翼具有一定的卷曲，从而有利于缩小所述球囊的外径便于进行输送以及有利于通过翼来对球囊外表面的球囊药物涂层进行一定的遮盖和防护。

[0039] 所述球囊药物涂层是疏水性的液化混合物，其包括纳米级和微米级的赋形剂颗粒和药物颗粒，并且，所述纳米级的赋形剂颗粒和药物颗粒的大小在1～100纳米之间，所述微米级的赋形剂颗粒和药物颗粒的大小在1～100微米之间。

[0040] 由于微米级和/或纳米级的药物涂层颗粒（赋形剂颗粒和药物颗粒）形成的球囊药物涂层具有极大的表面积，一方面能够增大药物与球囊的接触表面积，从而提高与球囊的结合力，另一方面，能够增大球囊充气扩张开后与血管壁的接触面积，进而使得药物颗粒能耐更充分、更均匀的与血管表面接触并粘附在其上，使得药物可以快速释放至血管壁上，从而提高药物的释放效率和利用率。

[0041] 另外，微米级和/或纳米级的药物涂层颗粒也有利于使药物颗粒均匀的分布在整个球囊药物涂层中，从而能够在球囊药物涂层与血管壁接触时，药物颗粒均匀的分布到病变位置，即有利于药物的均匀释放，又有利于增加药物的释放面积，能提高药物的利用率和改善治疗效果。

[0042] 进一步，纳米级和/或微米级的药物涂层颗粒还有利于实现药物涂层颗粒的均匀分布及减小药物涂层颗粒之间的间隙，避免出现坑洼的构造，有利于使涂层自身表面粗糙度降低，从而在涂层包覆球囊表面时，使药物球囊具有较低的表面粗糙度，表面粗糙度的降低一方面能够降低球囊在输送过程中与血液之间的剪切力，便于进行输送及减少球囊药物涂层在输送过程中被血液冲刷所流失的量；另一方面，光滑的表面和均匀的药物涂层颗粒也有利于球囊药物涂层与病变位置更加充分接触，避免产生间隙或仅有突出部分的药物涂层颗粒与血管壁接触，从而进一步便于药物的释放。

[0043] 并且，相对于微米级的药物涂层颗粒形成的球囊药物涂层，纳米级的药物涂层颗粒的球囊药物涂层具有更佳的效果，另外，当药物涂层颗粒中没有微米级颗粒和纳米级颗粒相互掺杂时，颗粒尺寸差距小，获得的涂层的颗粒均匀性更好，从而能够使得涂层的表面粗糙度进一步降低并进增大与血管壁的接触面积。

[0044] 优选的，所述赋形剂是具有疏水性和生物相容性的甘油三酯、三乙酸甘油三酯、葵酸甘油三酯或辛酸甘油三酯，实施例中以甘油三脂为例。

[0045] 而所述药物是大环内酯类免疫抑制剂、大环内酯类抗生素、雷帕霉素、雷帕霉素的结构衍生物和功能类似物、依维莫司、依维莫司的结构衍生物和功能类似物、紫杉醇、紫杉烷类、坦罗莫司化合物、唑罗莫司、依维莫司、西罗莫司、比奥莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦罗莫司或坦罗莫司化合物、唑罗莫司、依维莫司、西罗莫司、比奥莫司、myolimus、deforolimus、他克莫司或坦罗莫司化合物的结构，实施例中以紫杉醇为例。

[0046] 并且，所述赋形剂和药物的质量比在1：9～9：1之间，具体比例根据实际需要进行设定。

[0047] 更进一步，所述球囊药物涂层包括1～10个逐层叠加的均匀颗粒分层，其总厚度在2
2～100微米之间，并且满足球囊表面药物的含量在1～100ug/mm之间。

[0048] 具体在所述球囊上形成球囊药物涂层时，通过如下步骤实现：

[0049] 1）、将指定比例的赋形剂、药物及溶剂进行混合，混合过程中加热搅拌一定时间后形成药液；

[0050] 2）、将球囊进行预折叠，使球囊上形成折痕；

[0051] 3）、将形成的药液通过超声喷涂机喷涂在球囊表面；

[0052] 4）、待药液中的溶剂挥发后，在球囊表面形成球囊药物涂层；

[0053] 5）、根据预先形成的折痕将喷涂有球囊药物涂层的球囊进行折叠成型。

[0054] 上述1）中，所述溶剂优选乙醇，丙酮，甲醇等，进一步优选为丙酮并且在药液的配制过程中，将溶液加热至20～70℃之间，搅拌时间在5～60分钟之间。

[0055] 上述2）中，通过折叠机对球囊进行折叠，折叠过程中，在球囊内部充气压，同时对球囊进行加热，使用折叠机对压迫一段时间，使球囊表面形成折叠痕迹，同时控制球囊内部充压为0.5～5atm，折叠时间为10～300s，并且折叠过程中使球囊加热至30～70℃。

[0056] 上述3）中，将所制备的药液放在喷涂设备的溶液贮存部位，使用一定的压力将药液从喷嘴喷出，喷嘴处有超声装置将药液雾化，根据不同的需要，针筒出药液的速度在15-25ul/min之间调节，超声装置的功率在10～1000瓦之间调节。

[0057] 喷涂时，使球囊内部具有1～10atm的压力，以使其充起形成外表面突出的形状，同时使球囊沿一轴进行自转和/或直线运动，控制球囊的自转速度在1～100转/秒之间，优选在160-260rpm之间，球囊的直线运动的速度在0.1～100mm/s之间，优选在0.1～20mm/s之间，通过如上方式进行一次或者若干次的喷涂，因此当进行多次喷涂时，形成了多个环绕在球囊外周并依次叠加的均匀颗粒分层。

[0058] 通过针筒出药速度、超声功率、球囊转速、直线移动速度的有效设置和相互配合，从而能够使得喷涂过程中，形成的喷涂颗粒尺寸均匀并能够均匀的分布并充分覆盖在球囊表面，保证最终形成的药物涂层具有最优的性能。

[0059] 上述5）中，折叠成型时，根据预折叠时在球囊上形成的折痕将球囊形成3翼～6翼的构造。

[0060] 实施例1

[0061] 1）、按照质量比值为1:5:44的比例将紫杉醇、甘油三酯和丙酮混合，加热并恒温搅拌至紫杉醇和甘油三酯完全溶解，形成药液。

[0062] 2）、对球囊进行预折叠，形成折痕。

[0063] 3）、将制得的药液注入到喷涂设备内，调节针筒出药速度为20ul/min，超声装置的功率为30瓦，控制球囊内部的压力为2atm，球囊自转速度为3转/秒，以0.3mm/s做直线往复运动,从球囊的一端喷涂到另一端为一个喷涂周期，总共进行10个周期的喷涂。

[0064] 4)、待丙酮挥发后得到包覆有球囊药物涂层的球囊。

[0065] 5)、将包覆有球囊药物涂层的球囊折叠定型。

[0066] 实施例2

[0067] 按照质量比值为1:4:20的比例将紫杉醇、甘油三酯和丙酮混合。

[0068] 其他过程及条件与实施例1相同，在此不再赘述。

[0069] 实施例3

[0070] 按照质量比值为2:8:5的比例将紫杉醇、甘油三酯和丙酮混合。

[0071] 其他过程及条件与实施例1相同，在此不再赘述。

[0072] 实施例4

[0073] 按照质量比值为3:10:7的比例将紫杉醇、甘油三酯和丙酮混合。

[0074] 其他过程及条件与实施例1相同，在此不再赘述。

[0075] 实施例5

[0076] 按照质量比值为1:2:47的比例将紫杉醇、甘油三酯和丙酮混合。

[0077] 其他过程及条件与实施例1相同，在此不再赘述。

[0078] 实施例6

[0079] 按照质量比值为32:3:15的比例将紫杉醇、甘油三酯和丙酮混合。

[0080] 其他过程及条件与实施例1相同，在此不再赘述。

[0081] 用电子显微镜（莱卡DM4000M金相显微镜）观察实施例1～6的药物球囊表面均匀度，其中附图3所示的是本发明实施例5的药物球囊的表面情况，附图4所示的是本发明实施例3的药物球囊的表面区部放大图，从图中可以看出：相对于贝朗市售产品，本发明球囊药物涂层有效的覆盖整个球囊表面，且球囊药物涂层颗粒尺寸、分布都更为均匀，药物球囊的具有更加平整的表面，表面粗糙度大大降低，因而有利于进行输送，以及减小输送过程中与血液的剪切力，减少输送过程中的药物损失，同时还有利于药物涂层与血管壁进行充分的接触，避免大小不一的药物涂层颗粒与血管壁之间产生间隙导致接触不充分影响药物转移的问题。

[0082] 另一方面，本发明研究发现：对于药物涂层，合适粘度的球囊药物涂层有利于和球囊进行附着，避免球囊在血管内穿越时被血液冲刷掉，也更容易与血管壁等进行粘附转移，较佳的粘度范围约为500～5000cp，更优选为500～1000cp，最优选为800～1000cp，对本发明实施例1～6的药物球囊进行粘度测量结果如下：

[0083] 本发明的球囊药物涂层由于是液化的，具有一定的粘度，并且其粘度根据不同的成分比例约在500～3000cp之间，可以粘附在球囊表面。

[0084] 进一步，通过药物脱落率实验来确定药物球囊在输送过程中被血液冲刷掉的药物占球囊上药物重量的百分比，药物在输送过程中的脱落率表明了球囊药物涂层在球囊上的牢固度，脱落率越低说明在输送过程中损失的药物越少，进而达到目标位置的药物越多，进而能发挥治疗效果的药物就越多。

[0085] 具体采用如下模拟试验：

[0086] a）将导引导丝插入到球囊导管的导丝腔；

[0087] b）沿导引导丝推送药物球囊导管，模拟手术应用；

[0088] c）将球囊推送至目标模拟病变位置；

[0089] d）不扩张球囊，直接撤回球囊；

[0090] e）将撤回药物球囊上剩余的药物洗脱；

[0091] f）使用高效液相测定撤回球囊上的药物残留量M1。

[0092] 脱落率=（Mn～M1）/Mn·100%。其中Mn为药物标称含量。

[0093] 根据上述过程逐一分析得到本发明实施例1～6及贝朗市售药物球囊的药物的脱落率，本发明的药物球囊的药物脱落率不高于20%，而贝朗市售药物球囊的药物脱落率在33%左右，因此本发明的药物球囊的药物脱落率远远低于市售贝朗药物球囊的药物脱落率，相对于贝朗市售药物球囊，本发明的球囊药物涂层在球囊上更牢固，在输送过程中损失的药物更少，到达目标位置的药物更多。

[0094] 本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。