由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法

摘要

本发明公开了一种由10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，该方法以10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ为起始原料，在溶剂、催化剂、防降解剂存在的条件下，制备卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ；然后在催化剂、防降解剂存在的条件下，将卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与多西紫杉醇侧链缩合反应制得卡巴他赛前体N‑1；卡巴他赛前体N‑1在酸性条件下，水解开环得到卡巴他赛粗品；粗品经过柱层析、结晶及重结晶纯化后即得卡巴他赛；本发明方法成本低、收率高，制得的产品纯度高，杂质含量少，适于工业化生产和市场推广应用。

权利要求

1.一种由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，其特征在于按以下步骤进行：

（1）以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为起始原料，在溶剂、催化剂、防降解剂存在的条件下，制备卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ；

；

步骤（1）的具体操作如下：将10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ加入到溶剂中溶解，然后加入防降解剂，在-20～-50℃下再加入催化剂，最后滴加甲基化试剂，混匀后反应2～4h，反应结束后将反应液加入到碱性水溶液中结晶，过滤，晶体洗涤干燥后得到卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ，其中溶剂是干燥的四氢呋喃与DMF按体积比1:3～4的比例混合制得，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与溶剂的质量体积比g:mL为1:2～5，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与防降解剂的质量比为1:0.4～0.6，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与催化剂的质量比为8～12: 1，碱性水溶液是质量浓度为10～20%的碳酸氢钠水溶液；催化剂是氢化钠和DMAP，氢化钠和DMAP的质量比为8～12:

1；甲基化试剂为碘甲烷或碳酸二甲酯；

（2）在催化剂、防降解剂存在的条件下，将卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与多西紫杉醇侧链缩合反应制得卡巴他赛前体N-1；

；

步骤（2）的具体操作如下：将卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ溶解在干燥的四氢呋喃中，在-20～-50℃下加入催化剂、防降解剂，同时加入多西紫杉醇侧链(3R,4S)-1叔丁氧羰基-3-(2-乙氧乙氧基)-4苯基丙内酰胺，混匀后缩合反应，反应完后加入醋酸-四氢呋喃液至不再放出气泡，将反应液倒入冰水中结晶，抽干后获得卡巴他赛前体N-1；其中卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与催化剂的质量比为8～12:1，卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与防降解剂的质量比为1～2:1，卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与侧链的质量比为1～2:1；

催化剂是氢化钠和DMAP，氢化钠和DMAP的质量比为8～12:1；醋酸-四氢呋喃液为含有体积浓度10～12%醋酸的四氢呋喃溶液；

（3）卡巴他赛前体N-I在酸性条件下，水解开环得到卡巴他赛粗品；

；

步骤（3）的具体操作为：将硅藻土置于0.5～1.5mol/L的盐酸溶液中搅拌混匀，然后混合物置于自然条件晾干得酸性硅藻土；用甲醇将卡巴他赛前体N-I溶解，然后加入干燥后的酸性硅藻土，在常温下反应2～4h，滤除硅藻土，将滤液放入到其体积4～5倍的水中进行结晶，过滤，晶体干燥即得淡黄色固体卡巴他赛粗品，其中每1mL卡巴他赛前体N-I甲醇溶液中添加0.4～0.6g的酸性硅藻土；

（4）卡巴他赛粗品经过柱层析除去杂质得到卡巴他赛半成品，卡巴他赛半成品经结晶及重结晶纯化后，即得卡巴他赛；

步骤（4）是将卡巴他赛粗品用氯仿溶解，上样至200-300目硅胶柱中，氯仿洗脱后，用氯仿-甲醇混合液进行洗脱，收集洗脱液，浓缩后用乙腈于45～55℃溶解，结晶，过滤得晶体，晶体用氯仿-甲醇混合液溶解，浓缩至有晶体析出，停止浓缩，加入氯化钠，在-10～-20℃下结晶，过滤，晶体重结晶一次，过滤干燥得到针状结晶体即为卡巴他赛的成品，其中氯化钠加入量为卡巴他赛粗品质量的0.5～1.5%。

2.根据权利要求1所述的由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，其特征在于：

防降解剂为卤化铯。

3.根据权利要求1所述的由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，其特征在于： 

10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与甲基化试剂的质量体积比g:mL为1:0.4～0.6。

4.根据权利要求1所述的由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，其特征在于，洗脱用氯仿-甲醇混合液是氯仿和甲醇按体积比10～15:1的比例混合制得；重结晶所用的氯仿-甲醇混合液是氯仿和甲醇按体积比1～3:1的比例混合制得。

说明书

由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种紫杉烷类中间体10-去乙酰巴卡亭III的制备卡巴他赛的工业化生产方法。

背景技术

[0002] 10-去乙酰巴卡亭Ⅲ（10-DAB）是红豆杉中含有的一种天然紫杉烷类物质，它是制备多烯紫杉醇(docetaxel)、半合成紫杉醇、卡巴他赛的起始原料或中间体。卡巴他赛是第三代抗肿瘤紫杉烷类药物，它是对多西紫杉醇的7，10位羟基进行甲基化反应，它的通俗名称为7，10甲氧基多西紫杉醇。

[0003] 卡巴他赛（CAS号：183133-96-2）分子式为C45H57NO14，其结构式如下：

[0004]

[0005] 据统计，全世界有肿瘤患者约7600万，每年新增1000万，就2007年死于恶心和肿瘤的患者就有760万，占总死亡人数的12%，在发达国家，死于恶性肿瘤的人数占总死亡人数的21.6%。在中国，恶性肿瘤发病率尤其迅猛，目前我国肿瘤患者约为450万，发病率以每年
2.5%递增，年新增患者180～200万，死亡人数约为140～150万，死亡率每年递增约1.3%。

[0006] 据相关组织统计，全球药物类市场抗肿瘤药物增长率是最高的。2007年，全球抗肿瘤药物销售额已达414亿美元，增速19.7%，份额跃居所有治疗类别第一位，预计今年全年全球市场份额约1000亿美元。自1992年，紫杉醇被美国FDA批准上市以来，已被广泛各类癌症的治疗，但紫杉醇作为注射用的化学治疗药物，它的水溶性很低，约为0.25μg /mL严重阻碍了其活性的更好发挥，为此，人们对紫杉醇进行构效关系与结构改造的研究。人们对紫杉醇的结构改造中得到了大量的紫杉醇衍生物，而这些地衍生物的制备都离不开10-DAB作为一个起始原料的或中间体参与到紫杉烷类药物的开发与制备中来。

[0007] 10-DAB在红豆杉中含量往往是紫杉醇的几倍或几十倍，它的提取纯分离容易，成本较低，用于合成多种紫杉烷类药物。目前，卡巴他赛主要以10-DAB起始原料进行一系列合成得到。但是据有关报道：以碘甲烷或硫酸二甲酯的为甲基化试剂，在甲基化过程中所用的均是强碱催化，在合成过程中，由于起始原料在强碱性物质中非常容易降解，造成合成收率严重偏低，通常收率仅为20%左右的重量收率，且杂质过多，不利于工业化生产，即使投入工业化生产，合成成本偏高、提纯困难等缺点；影响工业化生产。

[0008] 现有技术或传统合成方法中存在如下问题：

[0009] （1）目前，大多数合成卡巴他赛的瓶颈为10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的甲基化过程，即卡巴中间体的制备；方法多以强碱物质在碘甲烷或硫酸二甲酯的作用下实现甲基化；此方法收率仅为15-25%；降解杂质复杂，得不到有效的控制；降低了产品质量，增加合成成本；

[0010] （2）大多数文献专利报道的合成方法中，即使得到合适的卡巴中间体，中间体与侧链综合的过程中，由于受到7，10位阻的影响，传统的综合技术无法完成，只能在强碱条件下进行缩合反应，但是，在强碱的作用下，卡巴中间体和反应生成的卡巴前体容易降解；从10-DAB到合成卡巴前体的两步反应中，总体收率不超过10%，造成成本过高，杂质多，无法工业化生产；

[0011] （3）传统的工艺方法中提纯困难，即使得到卡巴他赛粗品，由于杂质高，降解产物过多，提纯困难；另外使用大量的甲基化试剂，碘甲烷或硫酸二甲酯，此两种物质毒性过大，造成产品质量的风险；工业化生产时在环境方面的投入也将增加企业的生产成本；

[0012] （4）传统提取工艺需要经过繁杂的至少3次以上柱层析生产，柱层析生产期长、成本投入大；总体收率低于5%。

发明内容

[0013] 本发明的目的在于提供一种由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，该方法能提高合成收率，利用无毒甲基化试剂，提供清洁、价格低廉的合成方法，合成过程利用防降解剂与催化剂联用，反应快速，单步收率高85%以上，总体收率保证在65-70%之间；副产物较少、经过一次柱层析及两次重结晶处理得到含量大于99%的成品；本发明方法从低成本、高收率、高质量和环保的角度出发，适合规模化生产利用。

[0014] 本发明的目的通过如下技术方案实现：

[0015] （1）以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为起始原料，在溶剂、催化剂、防降解剂存在的条件下，制备卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ；

[0016] ；

[0017] （2）在催化剂、防降解剂存在的条件下，将卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与多西紫杉醇侧链缩合反应制得卡巴他赛前体N-1；

[0018] ；

[0019] （3）卡巴他赛前体N-I在酸性条件下，水解开环得到卡巴他赛粗品；

[0020] ；

[0021] （4）卡巴他赛粗品经过柱层析除去杂质得到卡巴他赛半成品，卡巴他赛半成品经结晶及重结晶纯化后，即得卡巴他赛。

[0022] 上述方法的具体操作如下：

[0023] （1）将10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ加入到溶剂中溶解，然后加入防降解剂，在-20～-50℃下再加入催化剂，最后滴加甲基化试剂，混匀后反应2～4h，反应结束后将反应液加入到碱性水溶液中结晶，过滤，晶体洗涤干燥后得到卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ，其中溶剂是干燥的四氢呋喃与DMF按体积比1:3～4的比例混合制得，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与溶剂的质量体积比g:mL为1:2～5，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与防降解剂的质量比为1:0.4～0.6，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与催化剂的质量比为8～12: 1，碱性水溶液是质量浓度为10～20%的碳酸氢钠水溶液；防降解剂及催化剂的联用，可以保证10－DAB卡巴中间体降解或破坏程度小，反应收率高达85%以上；

[0024] 所述催化剂是氢化钠和DMAP，氢化钠和DMAP的质量比为8～12:1；

[0025] 所述防降解剂为卤化铯，卤化铯为氯化铯、溴化铯、碘化铯中一种或任意比几种；

[0026] 所述甲基化试剂为碘甲烷或碳酸二甲酯，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与甲基化试剂的质量体积比g:mL为1:0.4～0.6。

[0027] （2）将卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ溶解在干燥的四氢呋喃中，在-20～-50℃下加入催化剂、防降解剂，同时加入多西紫杉醇侧链(3R,4S)-1叔丁氧羰基-3-(2-乙氧乙氧基)-4苯基丙内酰胺，混匀后缩合反应，反应完后加入醋酸-四氢呋喃液至不再放出气泡，将反应液导入冰水中结晶，抽干后获得卡巴他赛前体N-1；其中卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与催化剂的质量比为8～12:1，卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与防降解剂的质量比为1～2:1，卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与侧链的质量比为1～2:1；

[0028] 防降解剂及催化剂的联用，可以保证卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ及卡巴他赛前体N-1降解或破坏程度小，反应收率高达90%以上；

[0029] 所述催化剂是氢化钠和DMAP，氢化钠和DMAP的质量比为8～12:1，醋酸-四氢呋喃液为含有体积浓度10～12%醋酸的四氢呋喃溶液；

[0030] 所述防降解剂为卤化铯，卤化铯为氯化铯、溴化铯、碘化铯中一种或任意比几种。

[0031] （3）将硅藻土置于0.5～1.5mol/L的盐酸溶液中搅拌混匀，然后混合物置于自然条件晾干得酸性硅藻土；用甲醇将卡巴他赛前体N-I溶解，然后加入干燥后的酸性硅藻土，在常温下反应2～4h，滤除硅藻土，将滤液放入到其体积4～5倍的水中进行结晶，过滤，晶体干燥即得淡黄色固体卡巴他赛粗品，其中每1mL卡巴他赛前体N-I甲醇溶液中添加0.4～0.6g的酸性硅藻土。

[0032] 将卡巴他赛前体N-I在酸性条件下这实现开环，得到卡巴他赛粗品，酸性条件为盐酸活化的硅藻土，活化的酸性硅藻土能有效的控制反应过程的酸度，酸度过低不容易开环，过高则造成卡巴降解；盐酸活化的硅藻土另一个作用是，可以除去部分小极性或反应产生的油性物质；提高产品品质；所述硅藻土与盐酸溶液质量体积比g:mL=5:1的比例混合。

[0033] （4）将卡巴他赛粗品用氯仿溶解，上样至200-300目硅胶柱中，氯仿洗脱后，用氯仿-甲醇混合液进行洗脱，收集洗脱液，浓缩后用乙腈于45～55℃溶解，结晶，过滤得晶体，晶体用氯仿-甲醇混合液溶解，浓缩至有少量晶体析出，停止浓缩，加入氯化钠，在-10～-20℃下结晶，晶体重结晶一次，过滤干燥得到针状结晶体即为卡巴他赛的成品，其中氯化钠加入量为卡巴他赛粗品质量的0.5～1.5%；

[0034] 所述洗脱用氯仿-甲醇混合液是氯仿和甲醇按体积比10～15:1的比例混合制得；重结晶所用的氯仿-甲醇混合液是氯仿和甲醇按体积比1～3:1的比例混合制得。

[0035] 洗脱获得的主段浓缩物经过单相溶剂乙腈高温溶解，浓缩后自然结晶后，得到含量大于97%的卡巴他赛，再经过氯仿-甲醇混合液进行一次重结晶处理，得到含量大于99%，单一杂质小于0.2%的卡巴他赛的成品。

[0036] 本发明相对于现有技术的优点和技术效果如下：

[0037] （1）本发明选择防降解剂和催化剂的联用，在低温条件下用甲基化试剂对10-DAB进行甲基化反应，使10-DAB的7，10位羟基甲氧化，得到卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ；该反应时间短，副产物较少，防降解剂及催化剂的联用，可以保证10-DAB卡巴中间体降解或破坏程度小，反应收率高达85%以上；生产成本低的特点；非常适合于工业化生产；甲基化试剂碳酸二甲酯的选择不影响排放的废水的水质，减轻环境的污染；降低了工业化生产时在环境保护方面的的投入；

[0038] （2）本发明选择防降解剂及催化剂的联用，在低温条件下使卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ与多西紫杉醇侧链快速缩合得到巴他赛前体N-1，防降解剂及催化剂的联用，可以保证卡巴中间体7，10甲氧基巴卡亭Ⅲ及卡巴他赛前体N-1降解或破坏程度小，同时节省了侧链使用，反应收率高达90%以上；降低了生产成本，适合于工业化生产；

[0039] （3）本发明选择盐酸活化的硅藻土水解卡巴他赛前体N-1；活化的酸性硅藻土能有效的控制反应过程的酸度，酸度过低不容易开环，过高则造成卡巴中间体降解，将卡巴中间体N-1在酸性条件下实现开环；活化的酸性硅藻土另一个作用是，可以除去部分小极性或反应产生的油性物质，此方法简单、可控、收率高；适合工业化生产；

[0040] （4）本发明选择氯仿甲醇过柱、乙腈单相结晶及氯仿甲醇重结晶处理，操作简单、产品质量高，收率高的特点，适合于工业化生产。

具体实施方式

[0041] 下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。

[0042] 实施例1：本由10-去乙基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法具体操作如下：

[0043] （1）7，10甲氧基10-DAB的制备

[0044] 在干燥的三口瓶中加入100克10-DAB，溶于50mLDMF及四氢呋喃150mL混合液中，磁力搅拌，等待完全溶解后，加入溴化铯50g，于冰浴条件下降温至-30℃，依次加入氢化钠10g和DMAP 1g，保持低温条件，滴加碳酸二甲酯50mL，混匀后反应3小时，TLC检测显示反应完全后，将反应液加入到质量浓度20%的碳酸氢钠水溶液2000mL中结晶2 小时，减压抽干得到卡巴中间体7，10甲氧基10-DAB晶体；将晶体用乙酸乙酯连续洗涤多次后，干燥得白色晶体105g，经检测含量为85.3%，反应收率为89.6%。

[0045] （2）7，10甲氧基10-DAB选择性与(3R,4S)-1叔丁氧羰基-3-(2-乙氧乙氧基)-4苯基丙内酰胺在缩合试剂作用下进行酯化缩合反应得到卡巴他赛前体N-1

[0046] 将7，10甲氧基10-DAB 105g溶于500mL四氢呋喃，搅拌溶解后，于-30℃下加入侧链(3R,4S)-1叔丁氧羰基-3-(2-乙氧乙氧基)-4苯基丙内酰胺52g，溶清后加入防降解剂溴化铯52g、氢化钠9g及DMAP0.9g，混匀后反应2小时，TLC检测反应完全后，加入醋酸-四氢呋喃液（含有体积浓度10%醋酸的四氢呋喃溶液）灭活，至不再放出气泡，将反应液倒入3000mL冰水中结晶2小时，减压抽滤得到淡黄色固体卡巴他赛前体N-1 162g，经检测含量74.5%，重量收率为134.7%。

[0047] （3）制备卡巴他赛

[0048] 取上述162g卡巴他赛前体N-1，溶于800mL甲醇中，于室温溶清后；于常温条件下加入活化的酸性硅藻土320g（将硅藻土置于1mol/L的盐酸溶液中搅拌混匀，然后混合物置于自然条件晾干），水解开环，常温反应2小时，TLC监测反应情况，当原料消失后，将反应液过滤后倒入滤液体积5倍的冰水中结晶，结晶4h，减压抽滤得淡黄色晶体卡巴他赛粗品，湿重为170g，经干燥后得120.1g，送检含量为56.53%，总收率为67.8%。

[0049] （4）称取卡巴他赛粗品100g，用氯仿溶解得样品液，称取200-300目硅胶200g拌成硅胶浆装柱，样品液上样，氯仿洗脱2个柱体积，改用氯仿-甲醇混合液（氯仿/甲醇=15/1（V/V））进行洗脱，洗脱6个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体55g，晶体用乙腈于45℃溶解，结晶，过滤得白色晶体，晶体用250mL氯仿-甲醇混合液（重蒸氯仿与甲醇体积比1:1）溶解，溶清后，于65℃条件下减压浓缩，浓缩至饱和，有白色晶体析出，停止浓缩，转入至烧杯中，加入1g氯化钠在-10℃下静置结晶12小时，减压抽滤得50g晶体，将晶体用氯仿-甲醇混合液重结晶一次，过滤干燥得成品晶体48g，目的是为了除去氯化钠；送检测后含量为99.43%，单一杂质小于0.1%；综合收率为96.1%。

[0050] 实施例2：本由10-去乙基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法具体操作如下：

[0051] （1）7，10甲氧基10-DAB的制备

[0052] 在干燥的三口瓶中加入100克10-DAB，溶于100mLDMF及四氢呋喃400mL混合液中，磁力搅拌，等待完全溶解后，加入氯化铯40g，于冰浴条件下降温至-40℃，依次加入氢化钠11g和DMAP 1.2g，保持低温条件，滴加碳酸二甲酯60mL，混匀后反应2小时，TLC检测显示反应完全后，将反应液加入到质量浓度10%的碳酸氢钠水溶液2000mL中结晶2 小时，减压抽干得到卡巴中间体7，10甲氧基10-DAB晶体；将晶体用乙酸乙酯连续洗涤多次后，干燥得白色晶体106g，经检测含量为83.1%，反应收率为88.09%。

[0053] （2）7，10甲氧基10-DAB选择性与(3R,4S)-1叔丁氧羰基-3-(2-乙氧乙氧基)-4苯基丙内酰胺在缩合试剂作用下进行酯化缩合反应得到卡巴他赛前体N-1

[0054] 将7，10甲氧基10-DAB 106g溶于500mL四氢呋喃，搅拌溶解后，于-20℃下加入侧链(3R,4S)-1叔丁氧羰基-3-(2-乙氧乙氧基)-4苯基丙内酰胺66g，溶清后加入防降解剂氯化铯65g、氢化钠11g及DMAP1.2g，混匀后反应3小时，TLC检测反应完全后，加入醋酸-四氢呋喃液（含有体积浓度11%醋酸的四氢呋喃溶液）灭活，至不再放出气泡，将反应液倒入3000mL冰水中结晶3小时，减压抽滤得到淡黄色固体卡巴他赛前体N-1 159g，经检测含量73.9%，重量收率131.1%。

[0055] （3）制备卡巴他赛

[0056] 取上述159g卡巴他赛前体N-1，溶于600mL甲醇中，于室温溶清后；于常温条件下加入活化的酸性硅藻土300g（将硅藻土置于0.8mol/L的盐酸溶液中搅拌混匀，然后混合物置于自然条件晾干），水解开环，常温反应3小时，TLC监测反应情况，当原料消失后，将反应液过滤后倒入滤液体积4倍的冰水中结晶，结晶5h，减压抽滤得淡黄色晶体卡巴他赛粗品，湿重为168g，经干燥后得116.3g，送检含量为57.1%，总收率为66.40%。

[0057] （4）称取卡巴他赛粗品100g，用氯仿溶解得样品液，称取200-300目硅胶200g拌成硅胶浆装柱，样品液上样，氯仿洗脱2个柱体积，改用氯仿-甲醇混合液（氯仿/甲醇=12/1（V/V））进行洗脱，洗脱5个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体53.1g，晶体用乙腈于50℃溶解，结晶，过滤得白色晶体，晶体用250mL氯仿-甲醇混合液（重蒸氯仿与甲醇体积比2:1）溶解，溶清后，于65℃条件下减压浓缩，浓缩至饱和，有白色晶体析出，停止浓缩，转入至烧杯中，加入1.5g氯化钠在-20℃下静置结晶12小时，减压抽滤得48.3g晶体，将晶体用氯仿-甲醇混合液重结晶一次，过滤干燥得成品晶体46.2g，目的是为了除去氯化钠；送检测后含量为99.38%，单一杂质小于0.1%；综合收率为93.1%。

[0058] 实施例3：本由10-去乙基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法具体操作如下：

[0059] （1）7，10甲氧基10-DAB的制备

[0060] 在干燥的三口瓶中加入100克10-DAB，溶于67mLDMF及四氢呋喃233mL混合液中，磁力搅拌，等待完全溶解后，加入碘化铯60g，于冰浴条件下降温至-50℃，依次加入氢化钠8.3g和DMAP 0.7g，保持低温条件，滴加碳酸二甲酯40mL，混匀后反应4小时，TLC检测显示反应完全后，将反应液加入到质量浓度15%的碳酸氢钠水溶液2000mL中结晶2 小时，减压抽干得到卡巴中间体7，10甲氧基10-DAB晶体；将晶体用乙酸乙酯连续洗涤多次后，干燥得白色晶体108.1g，经检测含量为81.9%，反应收率为88.53%。

[0061] （2）7，10甲氧基10-DAB选择性与(3R,4S)-1叔丁氧羰基-3-(2-乙氧乙氧基)-4苯基丙内酰胺在缩合试剂作用下进行酯化缩合反应得到卡巴他赛前体N-1

[0062] 将7，10甲氧基10-DAB 108.1g溶于500mL四氢呋喃，搅拌溶解后，于-50℃下加入侧链(3R,4S)-1叔丁氧羰基-3-(2-乙氧乙氧基)-4苯基丙内酰胺56g，溶清后加入防降解剂碘化铯56g、氢化钠8.3g及DMAP0.7g，混匀后反应3小时，TLC检测反应完全后，加入醋酸-四氢呋喃液（含有体积浓度12%醋酸的四氢呋喃溶液）灭活，至不再放出气泡，将反应液倒入3000mL冰水中结晶3小时，减压抽滤得到淡黄色固体卡巴他赛前体N-1 161g，经检测含量
71.9%，重量收率为129.15%。

[0063] （3）制备卡巴他赛

[0064] 取上述161g卡巴他赛前体N-1溶于600mL甲醇中，于室温溶清后；于常温条件下加入活化的酸性硅藻土360g（将硅藻土置于1.5mol/L的盐酸溶液中搅拌混匀，然后混合物置于自然条件晾干），水解开环，常温反应4小时，TLC监测反应情况，当原料消失后，将反应液过滤后倒入滤液体积4.5倍的冰水中结晶，结晶5h，减压抽滤得淡黄色晶体卡巴他赛粗品，湿重为167.1g，经干燥后得118.1g，送检含量为55.9%，总收率为66.01%。

[0065] （4）称取卡巴他赛粗品100g，用氯仿溶解得样品液，称取200-300目硅胶200g拌成硅胶浆装柱，样品液上样，氯仿洗脱2个柱体积，改用氯仿-甲醇混合液（氯仿/甲醇=15/1（V/V））进行洗脱，洗脱7个柱体积，收集主段浓缩抽干，得白色晶体54.5g，晶体用乙腈于55℃溶解，结晶，过滤得白色晶体，晶体用250mL氯仿-甲醇混合液（重蒸氯仿与甲醇体积比3:1）溶解，溶清后，于65℃条件下减压浓缩，浓缩至饱和，有白色晶体析出，停止浓缩，转入至烧杯中，加入0.8g氯化钠在-15℃下静置结晶12小时，减压抽滤得49.2g晶体，将晶体用氯仿-甲醇混合液重结晶一次，过滤干燥得成品晶体47.9g，目的是为了除去氯化钠；送检测后含量为99.41%，单一杂质小于0.1%；综合收率为92.4%。