一种丙泊酚注射液及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种丙泊酚注射液及其制备方法。本发明提供的丙泊酚注射液的配方由活性成分丙泊酚，和辅料结构甘油三酯、蛋黄卵磷脂、等渗调节剂、注射用水和磷酸氢二钠组成。本发明提供的丙泊酚注射液的特点在于不含有金属离子络合剂依地酸二钠，辅料用结构甘油三酯代替大豆油，用磷酸氢二钠代替氢氧化钠调节pH值。本发明提供的丙泊酚注射液具有配伍合理、刺激性小、稳定性好的优点，同时还具有减轻传统丙泊酚注射液在临床使用时的注射疼痛感以及增强传统丙泊酚注射液麻醉功效的作用。而且该丙泊酚注射液长时间放置包封率较好，其含量、有关物质等质量参数也均符合质量标准。

权利要求

1.一种丙泊酚注射液，其特征在于，由如下重量的成分组成：丙泊酚5-15g、结构甘油三酯50-150g、蛋黄卵磷脂8-15g、等渗调节剂18-25g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0；

所述结构甘油三酯的制备方法为：

将等摩尔数的长链甘油三酯和中链甘油三酯混合均匀后加入密闭的真空反应容器中，将得到的长链甘油三酯和中链甘油三酯的混合物在真空反应容器中加热到70-90℃，然后加入中链甘油三酯和长链甘油三酯总重量0.2-0.6％的甲醇钠进行酯交换反应，30-80min后，停止加热，最后加入中链甘油三酯和长链甘油三酯总重量9％-11％且浓度为1mol/L的柠檬酸水溶液终止反应，得粗结构甘油三酯，将所得粗结构甘油三酯依次进行水洗、离心、真空干燥，即得；

所述中链甘油三酯为癸酸甘油三酯；

所述长链甘油三酯为甘油三油酸酯。

2.如权利要求1所述的丙泊酚注射液，其特征在于，由如下重量的成分组成：丙泊酚7-13g、结构甘油三酯70-130g、蛋黄卵磷脂10-13g、等渗调节剂20-24g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

3.如权利要求1所述的丙泊酚注射液，其特征在于，由如下重量的成分组成：丙泊酚10g、结构甘油三酯100g、蛋黄卵磷脂12g、等渗调节剂22.5g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

4.如权利要求1所述的丙泊酚注射液，其特征在于，由如下重量的成分组成：丙泊酚10g、结构甘油三酯130g、蛋黄卵磷脂13g、等渗调节剂22.5g、注射用水加至

1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

5.如权利要求1所述的丙泊酚注射液，其特征在于，由如下重量的成分组成：丙泊酚10g、结构甘油三酯70g、蛋黄卵磷脂10g、等渗调节剂22.5g、注射用水加至

1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

6.如权利要求1-5任一所述的丙泊酚注射液，其特征在于，所述等渗调节剂为甘油、木糖醇和甘露醇中的一种或其组合物。

7.如权利要求1-6任一所述的丙泊酚注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、在氮气环境下，称取结构甘油三酯、蛋黄卵磷脂和丙泊酚置于容器中，加热至

30-70℃，在转速为1500rpm/min-10000rpm/min的高速剪切下，剪切至磷脂溶解作为油相；

S2、在氮气环境下，将等渗调节剂加入不少于处方量80％的注射用水混匀后过滤成水相；

S3、在氮气环境下，通过蠕动泵调节油相与水相，使油相与水相的体积比为1:5-1:1，调节在线剪切机转速为5000rpm/min-15000rpm/min，使油相与水相混合，制成初乳；

S4、初乳经高压均质机均质后，补充注射用水至处方量，继续均质至平均粒径合格，加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0，过滤，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，即得。

说明书

一种丙泊酚注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种丙泊酚注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 丙泊酚是一种短效非巴比妥类静脉全麻药，用于麻醉和镇静的诱导与维持。具有起效迅速，无蓄积，效果确切，全麻深浅调节方便，苏醒快，醒后无酒醉感等特点。通常治疗剂量静脉注射后，40秒即可产生催眠作用，且致兴奋作用很小。自1986年首次上市以来，已广泛应用于临床。在欧洲和美国已批准用于儿童的麻醉，在美国也准许用于神经外科的麻醉。

[0003] 丙泊酚注射液已由英国Astrazeneca公司在美国、德国等国销售。年销售额达5.6亿美金。94年进入我国国内市场进行销售，并在临床上推广应用。商品名为得普利麻，进口注册证号为X930362和X930363。其浓度为1％，规格有20ml与50ml。前者主要用于诱导麻醉和短小手术麻醉，后者用于维持麻醉。丙泊酚还可与局麻药物联用，如利多卡因等，可以阻断神经的传导，减轻或消除注射部位疼痛。

[0004] 国内现有如下注射液专利，如中国专利申请号为CN200610025320.8公开的含丙泊酚的脂肪乳剂，国外美国专利US 005731355及Astrazeneca公司等生产的丙泊酚注射液(商品名为得普利麻)。在上述药物注射液的配方中均采用金属离子络合剂依地酸二钠(EDTA)提高丙泊酚的稳定性，用氢氧化钠溶液调节pH值。但国家食品药品监督管理局(SFDA)检索了国内外多篇文献，认为依地酸二钠可与血液中钙离子结合成可溶的络合物，引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降。因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA的用量。

[0005] 国内临床使用的各个厂家的丙泊酚注射液，有些厂家添加EDTA。有些厂家的丙泊酚注射液虽不添加EDTA，但其物理化学特性普遍存在较多问题。例如与利多卡因注射液及乳酸林格尔注射液配伍很不稳定，乳粒分布中的span值(光强加权的粒径分布的累积分析而衍生的多分散性系数)，Zeta电位，油水两相分配的丙泊酚注射液中大于5μm乳粒等参数不够好，增加了临床用药风险。

[0006] 再者，市售的丙泊酚注射液的辅料普遍用大豆油。大豆油主要成分为长链甘油三酯(LCT)，能提供必需脂肪酸和能量，但LCT进入线粒体代谢需依赖于肉毒碱转运，氧化代谢速度慢，容易在肝脏中蓄积。中链甘油三酯(MCT)虽具有如不依赖肉毒碱转运可直接进入线粒体、可在体内水解和氧化、清除速度快、不易在肝内及外周组织中浸润等优点，但是MCT不含必需脂肪酸。

[0007] 相比之下，物理混合的MCT/LCT含有两种不同的脂类，在一定程度上可以弥补单一形式脂肪乳剂的不足，但是物理混合的MCT/LCT混合使用时，会相互干扰各自的代谢。丙泊酚注射液在临床使用时注射疼痛是常见的副作用，而注射疼痛很可能是因为乳剂中游离的药物引起的。因此，现今仍有需要开发一种配伍合理、刺激性小、稳定性良好，含量、有关物质等质量参数均符合质量标准的丙泊酚注射液。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于提供一种不含有金属离子络合剂依地酸二钠，辅料用结构甘油三酯代替大豆油、中链脂肪酸甘油三酯或大豆油和中链脂肪酸甘油三酯的组合物，用磷酸氢二钠调节其pH值的丙泊酚注射液。该丙泊酚注射液稳定性良好，含量、有关物质等质量参数均符合质量标准。用效期末的药品配伍研究，24h内药液稳定性较好。本发明将丙泊酚、结构甘油三酯、蛋黄卵磷脂的合理配比，使三者协同作用，可减轻在临床使用时注射疼痛并增强其麻醉功效。

[0009] 本发明的另一目的在于提供一种丙泊酚注射液的制备方法。该丙泊酚注射液的方法制备得到的丙泊酚注射液的粒径及其分布、Zeta电位和大于0.5μ.粒子等参数都比较好。

[0010] 本发明提供了一种丙泊酚注射液，由如下重量的成分组成：

[0011] 丙泊酚5-15g、结构甘油三酯50-150g、蛋黄卵磷脂8-15g、等渗调节剂18-25g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

[0012] 优选地，所述丙泊酚注射液由如下重量的成分组成：

[0013] 丙泊酚7-13g、结构甘油三酯70-130g、蛋黄卵磷脂10-13g、等渗调节剂20-24g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

[0014] 优选地，所述丙泊酚注射液由如下重量的成分组成：

[0015] 丙泊酚10g、结构甘油三酯100g、蛋黄卵磷脂12g、等渗调节剂22.5g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

[0016] 优选地，所述丙泊酚注射液由如下重量的成分组成：

[0017] 丙泊酚10g、结构甘油三酯130g、蛋黄卵磷脂13g、等渗调节剂22.5g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

[0018] 优选地，所述丙泊酚注射液由如下重量的成分组成：

[0019] 丙泊酚10g、结构甘油三酯70g、蛋黄卵磷脂10g、等渗调节剂22.5g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0。

[0020] 进一步地，所述等渗调节剂为甘油、木糖醇和甘露醇中的一种或其混合物。

[0021] 进一步地，所述结构甘油三酯的制备方法为：

[0022] 将等摩尔数的长链甘油三酯和中链甘油三酯混合均匀后加入密闭的真空反应容器中，将得到的长链甘油三酯和中链甘油三酯的混合物在真空反应容器中加热到70-90℃，然后加入中链甘油三酯和长链甘油三酯总重量0.2-0.6％的甲醇钠进行酯交换反应，30-80min后，停止加热，最后加入中链甘油三酯和长链甘油三酯总重量9％-11％且浓度为
1mol/L的柠檬酸水溶液终止反应，得粗结构甘油三酯，将所得粗结构甘油三酯依次进行水洗、离心、真空干燥，即得。

[0023] 进一步地，所述中链甘油三酯为癸酸甘油三酯、十一酸甘油三酯和十二酸甘油三酯中的一种或其组合物。

[0024] 进一步地，所述长链甘油三酯为甘油三亚油酸酯、甘油三油酸酯、甘油三硬脂酸酯和甘油三棕榈酸酯中的一种或其组合物。

[0025] 另外，本发明还提供了一种丙泊酚注射液的制备方法，包括以下步骤：

[0026] S1、在氮气环境下，称取结构甘油三酯、蛋黄卵磷脂、丙泊酚置于容器中，加热至30-70℃，在转速为1500rpm/min-10000rpm/min的高速剪切下，剪切至磷脂溶解作为油相；

[0027] S2、在氮气环境下，将等渗调节剂加入不少于处方量80％的注射用水混匀后过滤成水相；

[0028] S3、在氮气环境下，通过蠕动泵调节油相与水相，使油相与水相的体积比为1:5～1:1，调节在线剪切机转速为5000rpm/min-15000rpm/min，使油相与水相混合，制成初乳；

[0029] S4、初乳经高压均质机均质后，补充注射用水至处方量，继续均质至平均粒径合格，加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0-9.0，过滤，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，即得。

[0030] 本发明所制备的丙泊酚注射液不含有金属离子络合剂依地酸二钠，解决了现有丙泊酚注射液依地酸二钠与钙离子结合成可溶的络合物引起血钙下降的问题，提高了临床用药的安全性。而且本发明采用缓冲盐磷酸氢二钠作为pH值调节剂制成药品，在临床运用时，分别与利多卡因注射液和乳酸林格尔注射液及葡萄糖注射液配伍，24h后，大于5μm乳粒、Zeta电位、粒径及其分布等质量参数稳定，可以有效的提高临床用药安全。

[0031] 进一步地，本发明还采用结构甘油三酯作为辅料，其既有长链脂肪酸(LCFA)，又有中链脂肪酸(MCFA)，LCFA和MCFL呈随机分布。LCT能提供必需脂肪酸和能量，但LCT进入线粒体代谢需依赖于肉毒碱转运，氧化代谢速度慢，而且MCT较LCT水溶性更好，不需依赖肉毒碱即可进入线粒体进行快速氧化，在血循环中的清除速度较LCT更快，不易在肝脏中蓄积，这对肉毒碱缺乏的危重病人和新生儿无疑是有利的。但MCT不能提供必需脂肪酸，应用纯MCT可引起代谢性酸中毒和神经系统副作用。所以用结构甘油三酯制备的脂肪乳剂，可达到扬长避短的效果。

[0032] 本发明在制备丙泊酚注射液的过程中是使用在线剪切的方法将油相和水相混合均匀得到初乳，其中油相和水相的比例和在线剪切的速度均控制在一定的范围内，使制得到的乳粒较现有技术的方法更稳定且span、Zeta电位、大粒子、D10、D50和D90的参数都更好。

[0033] 进一步地，经试验发现，本发明将结构甘油三酯与蛋黄卵磷脂联合使用，在磷酸氢二钠作为pH值调节剂的体系下可以有效的增强丙泊酚麻醉功效，取得了有益效果。

[0034] 本发明相比现有技术具有以下有益效果：

[0035] 1、本发明将丙泊酚、结构甘油三酯、蛋黄卵磷脂合理配比，用磷酸氢二钠做为pH调节剂，可改善本发明提供的丙泊酚注射液的包封率，可减轻传统丙泊酚注射液在临床使用时的注射疼痛感并增强传统丙泊酚注射液的麻醉功效。

[0036] 2、本发明制备得到的丙泊酚注射液在临床使用中，与乳酸林格尔注射液及利多卡因注射液配伍稳定性较好，配伍24h粒径及粒径分布、大于0.5μm粒子合格，提高了临床用药安全。

[0037] 3、本发明制备得到的丙泊酚注射液具有稳定性较好的优点，其在常温下贮存2年，其含量、有关物质、甲氧基苯胺值、乳粒等质量属性稳定，可以大大的提高临床用药安全。

具体实施方式

[0038] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0039] 实施例1、结构甘油三酯的制备：

[0040] 将质量为879.4g的甘油三油酸酯和质量为554.9g癸酸甘油三酯混合均匀后加入密闭的真空反应容器中，将得到的甘油三油酸酯和癸酸甘油三酯的混合物在真空反应容器中加热到80℃，然后加入6.0g的甲醇钠进行酯交换反应，50min后停止加热，最后加入140mL且浓度为1mol/L的柠檬酸水溶液终止反应，得粗结构甘油三酯，将粗结构甘油三酯进行水洗、离心、真空干燥，即得。

[0041] 实施例2、一种丙泊酚注射液

[0042] 所述丙泊酚注射液由如下成分组成：

[0043] 丙泊酚7g、结构甘油三酯70g、蛋黄卵磷脂10g、等渗调节剂20g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.9；

[0044] 制备方法为：

[0045] S1、在氮气环境下，称取结构甘油三酯、蛋黄卵磷脂和丙泊酚置于容器中，加热至50℃，在转速为8000rpm/min的高速剪切下，剪切至磷脂溶解作为油相；

[0046] S2、在氮气环境下，将等渗调节剂加入不少于处方量80％的注射用水混匀后过滤成水相；

[0047] S3、在氮气环境下，通过蠕动泵调节油相与水相，使油相与水相的体积比为1:3，调节在线剪切机转速为5000rpm/min，使油相与水相混合，制成初乳；

[0048] S4、初乳经高压均质机均质后，补充注射用水至处方量，继续均质至平均粒径合格，加入磷酸氢二钠调节pH值为7.9，过滤，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，即得。

[0049] 实施例3、一种丙泊酚注射液

[0050] 所述丙泊酚注射液由如下成分组成：

[0051] 丙泊酚10g、结构甘油三酯100g、蛋黄卵磷脂12g、等渗调节剂22.5g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.0；

[0052] 制备方法与实施例2类似。

[0053] 实施例4、一种丙泊酚注射液

[0054] 所述丙泊酚注射液由如下成分组成：

[0055] 丙泊酚13g、结构甘油三酯130g、蛋黄卵磷脂13g、等渗调节剂24g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为9.0；

[0056] 制备方法与实施例2类似。

[0057] 对比例1、一种丙泊酚注射液

[0058] 所述丙泊酚注射液的配方由如下成分组成：

[0059] 丙泊酚10g、结构甘油三酯100g、大豆磷脂12g、等渗调节剂22.5g、注射用水加至1000ml、加入磷酸氢二钠调节pH值为7.9；

[0060] 制备方法与实施例2类似。

[0061] 对比例2、一种丙泊酚注射液

[0062] 所述丙泊酚注射液的配方由如下成分组成：

[0063] 丙泊酚10g、结构甘油三酯100g、蛋黄卵磷脂12g、甘油22.5g、注射用水加至1000ml、加入氢氧化钠调节pH值为7.9；

[0064] 制备方法与实施例2类似。

[0065] 试验例一、丙泊酚注射液的粒子检测试验

[0066] 1、试验材料：实施例2、实施例3和实施例4制备的丙泊酚注射液。

[0067] 2、试验方法：将本发明制备得到的实施例2、实施例3和实施例4丙泊酚注射液用马尔文MS2000、NICOMPNANO Z、岛津1280等进行检测。

[0068] 3、检测结果如表1所示：

[0069] 表1、丙泊酚注射液的粒子检测结果

[0070]样品 Zeta电位 平均粒径 span 包封率 ＞5μm粒子
实施例2 -40 151nm 1.06 99.8％ 0.0081％
实施例3 -39 153nm 1.02 99.7％ 0.0079％
实施例4 -39 157nm 1.03 99.7％ 0.0075％

[0071] 由表1可知，本发明实施例2、实施例3和实施例4制备的丙泊酚注射液其Zeta电位、平均粒径、span、包封率和＞5μm粒子的测试结果均符合质量标准。试验例二、丙泊酚注射液的常温稳定性试验

[0072] 1、试验材料：实施例2、实施例3和实施例4制备的丙泊酚注射液。

[0073] 2、试验方法：将制备出来的实施例2、实施例3和实施例4装入棕色玻璃瓶中，每个样品装30个样。每个实施例样品分为3组。第一组为刚制备出来的丙泊酚注射液设为原始样，第二组为放置了一年的样品设为1年样，第三组为放置了2年的样品设为2年样。到达指定时间时用马尔文MS2000、SevenExcellence pH计、电位滴定法等进行检测，检测结果取每组的平均值。

[0074] 3、检测结果如表2所示：

[0075] 表2、丙泊酚注射液常温稳定性试验结果

[0076]

[0077]

[0078] 将实施例2、实施例3和实施例4制备的丙泊酚注射液室温放置2年，肉眼观察，无分层，不变色。由表2可知，本发明制备的丙泊酚注射液稳定性良好且含量、有关物质等质量参数均符合质量标准。

[0079] 试验例三、丙泊酚注射液的效期末样品配伍试验

[0080] 1.试验材料：实施例3制备的丙泊酚注射液，利多卡因注射液，乳酸林格尔注射液。

[0081] 2.试验方法：将实施例3制备的丙泊酚注射液与利多卡因注射液以1:40比例配伍，与乳酸林格尔注射液以1:4比例配伍，分别检验0h，6h，24h的pH值、粒径(马尔文MS2000)、大于5μm粒子。

[0082] 3.试验结果如表3所示：

[0083] 表3、丙泊酚注射液的效期末样品配伍试验结果

[0084]

[0085]

[0086] 由表3可知，本发明制备的丙泊酚注射液与利多卡因注射液及乳酸林格尔注射液配伍，在24h内物理性质稳定。

[0087] 试验例四、丙泊酚注射液麻醉试验

[0088] 1、试验材料：实施例2、实施例3、实施例4、对比例1和对比例2制备的丙泊酚注射液。

[0089] 2、实验方法：广州种小白鼠20只(体重18-22g)，随机分为2组，每组10只，分别于尾静脉注射丙泊酚20mg/kg的实施例2、实施例3、实施例4、对比例1和对比例2制备的丙泊酚注射液。观察小白鼠给药后的行为学变化，麻醉作用的产生以小白鼠的翻正反射消失为标志，记录小鼠翻正反射消失的持续时间(参照：徐淑云等主编的药理实验方法2版，人民卫生出版社，1994:968～969)。将翻正反射消失的持续时间以平均值±标准差(x±s)表示，采用配对t检验，利用SPSS10.0统计软件进行分析。

[0090] 3、试验结果如表4所示：

[0091] 表4、丙泊酚注射液麻醉试验结果

[0092]

[0093] 由表4可知，小鼠尾静脉注射实施例2、实施例3和实施例4制备的丙泊酚注射液后，其平均翻正反射消失的持续时间比相同剂量的对比例1制备的丙泊酚注射液延长42.9％，比对比例2制备的丙泊酚注射液延长11.1％，说明本发明将丙泊酚、结构甘油三酯、蛋黄卵磷脂合理配比，并在磷酸氢二钠的作用下使三者协同作用，可增强其麻醉功效。

[0094] 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。