一种白消安注射液的生产工艺

摘要

本发明公开了一种白消安注射液的生产工艺，包括以下步骤：1)将干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线；2)按质量计，将67份PEG400加入到配液罐中，通入干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种到PEG400中；往PEG400中加入1‑20份N,N‑二甲基乙酰胺，得到混合溶剂；将1‑10份N,N‑二甲基乙酰胺加入到0.6份的白消安原料药中，得到白消安浓溶液；3)往混合溶剂中加入白消安浓溶液，使用剩余处方量的N,N‑二甲基乙酰胺冲洗装原料药的容器，搅拌，过滤，得成品。

权利要求

1.一种白消安注射液的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：

1)将干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线；

2)按质量计，将67份PEG400加入到配液罐中，通入干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种到PEG400中；往PEG400中加入1-20份N,N-二甲基乙酰胺，得到混合溶剂；

将1-10份N,N-二甲基乙酰胺加入到0.6份的白消安原料药中，得到白消安浓溶液；

3)往混合溶剂中加入白消安浓溶液，使用剩余处方量的N,N-二甲基乙酰胺冲洗装原料药的容器，搅拌，过滤，得成品；

控制物料的水分含量≤0.1％；

控制生产线环境温度为20℃-25℃，湿度20RH％-50RH％。

2.根据权利要求1所述白消安注射液的生产工艺，其特征在于，PEG400的pH＝4.5-6.5。

3.根据权利要求1所述白消安注射液的生产工艺，其特征在于，所述第2)步，控制配液隔离器湿度和隔离式生产线湿度<30RH％。

4.根据权利要求1所述白消安注射液的生产工艺，其特征在于，所述的过滤方法如下：A)初始过滤：将药液从配液罐过滤至缓冲罐，过滤压力不大于0.2Mpa；

B)二次过滤：将缓冲罐内药液，经穿墙系统，在隔离式生产线内，经过1-4个串联式过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa；

C)将二次过滤后药液灌装，充N2，加塞，轧盖，得成品。

5.根据权利要求4所述白消安注射液的生产工艺，其特征在于，二次过滤中滤膜材质为PVDF、PES和TFE中的一种或者二种滤膜的组合。

6.根据权利要求1所述白消安注射液的生产工艺，其特征在于，所述第3)步，以100-400转/分钟的速度搅拌。

说明书

一种白消安注射液的生产工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种白消安注射液的生产工艺。

背景技术

[0002] 目前，白消安上市制剂有白消安片和白消安注射液，活性成分为白消安，是一种结晶性粉末，化学结构如下：

[0003]

[0004] 白消安的水溶性极差(微溶于水)，遇水容易分解，使得白消安片的口服吸收较差，剂量较大，而且在肠道内发生降解后的活性物质(碳正离子)严重刺激肠胃。因此，目前市场上的制剂以注射液为主。

[0005] 根据FDA橙皮书(2017年8月版)，白消安注射液生产厂家只有4家，原研为Otsuka，商品名BUSULFEX(白舒非)。原研的处方描述为：60毫克白消安溶解于3.3mL N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和6.7mL聚乙二醇400，NF中。处方中辅料DMAC和聚乙二醇400(PEG400)极其容易吸水，使得在工艺过程中环境中水分极其容易被带入最终产品中，造成活性成分白消安降解；同时，辅料N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)是一种腐蚀性极强的溶剂，对工艺过程中的生产设备要求高。

[0006] 针对如何控制产品中水分问题，已有一些专利报道。

[0007] 专利CN105726467A在工艺中采用蒸馏、4A分子筛或纤维素膜渗透汽化的方法精制辅料PEG 400，并加入活性炭吸附。然而精制PEG400时蒸馏和纤维素膜渗透汽化的方法增加了工艺过程，难以实现大生产；4A分子筛有引入无机杂质的风险，不利于用药安全性；同时，PEG400粘度很大，过滤阻力大，工艺中加入活性炭进一步增加了工艺难度。

[0008] 专利CN104546698A使用惰性气体饱和PEG400后再与其它组分混合得到制剂。然而，惰性气体本身的水分要远低于PEG400本身的水分含量，才有可能得到含水量更低的PEG400，放大到大生产中的除水效果有待进一步评价；另外一方面，PEG400本身吸水性较强，如果在工艺中不控制配液环境，产品中引入水分的风险依然很高。因此该方法未解决如何控制工艺过程中水分引入风险的问题。

[0009] 专利CN103446045B在工艺中用氮气饱和辅料DMA、PEG400。然而辅料DMAC的挥发性极强，通入氮气后挥发更快，在生产中造成投料不准确的风险高；同时，饱和氮气的辅料仍然极有可能吸附环境中水分，该方法依旧没有解决如何控制工艺过程中水分引入风险问题。

[0010] 以上专利均未提出一种简便可行、易于大生产的解决工艺过程和产品中水分引入风险的解决办法，也未对辅料DMAC的腐蚀性问题提出有效措施。

[0011] 针对产品的稳定性问题，也有一些专利报道。

[0012] 专利CN102151257B在原研处方基础上，加入0.01％-5％w/v的稳定剂。然而，处方更复杂意味着用药安全性风险增高，需要更多数据证明与原研处方相比的优越性，短期上市的难度大。

[0013] 专利CN103446045B控制配液时的温度在9℃-11℃。然而，辅料PEG400的凝固点在2-8℃之间，工艺难度较大，且过低的温度容易导致环境中水汽冷凝，最终带入到产品中。

发明内容

[0014] 为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种白消安注射液的生产工艺。该方法可控性强、操作简便，易于工业化大生产。

[0015] 为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：

[0016] 一种白消安注射液的生产工艺，包括以下步骤：

[0017] 1)将干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线；

[0018] 2)将67份PEG400加入到配液罐中，通入干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种到PEG400中；往PEG400中加入10-20份N,N-二甲基乙酰胺，得到混合溶剂；

[0019] 将1-10份N,N-二甲基乙酰胺加入到0.6份的白消安原料药中，得到白消安浓溶液；

[0020] 3)往混合溶剂中加入白消安浓溶液，使用剩余处方量的N,N-二甲基乙酰胺冲洗装原料药的容器，搅拌，过滤，得成品。

[0021] 优选地，控制物料的水分含量≤0.1％；从源头控制物料水分，减少辅料除水的工艺步骤，减少工艺过程。

[0022] 优选地，PEG400的pH＝4.5-6.5，有利于产品的稳定性。

[0023] 优化加料方式，先使用33份DMAC溶解处方量白消安，然后以100-400转/分钟的速度与67份DMAC-PEG400混合，确保溶液混合均匀。

[0024] 优选地，控制生产线环境温度为20℃-25℃，湿度20RH％-50RH％。在全封闭式生产线上，通过干燥洁净空气、N2或其余干燥气体，维持环境湿度，辅料吸水风险大大降低，且可控性强、操作简便。

[0025] 优选地，所述第2)步，控制配液隔离器湿度和隔离式生产线湿度：<30RH％；

[0026] 本发明所述的过滤方法如下：

[0027] A)初始过滤：将药液从配液罐过滤至缓冲罐，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0028] B)二次过滤：将缓冲罐内药液，经穿墙系统，在隔离式生产线内，经过1-4个串联式过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0029] C)将二次过滤后药液灌装，充N2，加塞，轧盖，得成品。

[0030] 该过滤方式可确保药液在灌装期间的微生物稳定性。

[0031] 优选地，二次过滤中滤膜材质为PVDF、PES、TFE中的一种或者二种滤膜组合使用；使用以上不同材质的滤器，进行适当的工艺组合，可解决处方中辅料N,N-二甲基乙酰胺的腐蚀性问题。

[0032] 本发明的有益效果在于：

[0033] 1、现有工艺采用蒸馏、4A分子筛或纤维素膜渗透汽化的方法精制辅料PEG 400；或氮气饱和辅料DMA、PEG400；或者配液中氮气保护。但是由于辅料吸水性极强，如果工艺中不控制环境湿度，产品中水分不合格风险较大，工艺时限要求很短，不利于商业化放大生产。本工艺从源头控制DMA、PEG400水分，可以减少辅料除水的工艺步骤，减少工艺过程；在全封闭式生产线上，通过干燥洁净空气、N2或其余干燥气体维持环境湿度20RH％-50RH％，辅料吸水风险大大降低，且可控性强、操作简便。

[0034] 2、控制辅料PEG400的pH＝4.5-6.5；室温20-25℃配液；优化加料方式，先使用部分处方量的DMAC溶解白消安，然后以100-400转/分钟与DMAC-PEG400溶剂混合，与原研处方保持一致。

[0035] 3、二次过滤中滤膜材质为PVDF、PES、TFE中的一种或者二种滤膜组合使用；使用以上不同材质的滤器，进行适当的工艺组合，可解决处方中辅料N,N-二甲基乙酰胺的腐蚀性问题。

具体实施方式

[0036] 为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。

[0037] 实施例1

[0038] 一种白消安注射液的生产工艺，包括以下步骤：

[0039] 1)将干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线；

[0040] 2)按质量计，将67份PEG400加入到配液罐中，通入干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种到PEG400中；往PEG400中加入1份N,N-二甲基乙酰胺，得到混合溶剂；

[0041] 将10份N,N-二甲基乙酰胺加入到0.6份的白消安原料药中，得到白消安浓溶液；

[0042] 3)往混合溶剂中加入白消安浓溶液，使用12份的N,N-二甲基乙酰胺冲洗装原料药的容器，搅拌，过滤，得成品。

[0043] 实施例2

[0044] 一种白消安注射液的生产工艺，包括以下步骤：

[0045] 1)将干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线；

[0046] 2)按质量计，将67份PEG400加入到配液罐中，通入干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种到PEG400中；往PEG400中加入20份N,N-二甲基乙酰胺，得到混合溶剂；

[0047] 将1份N,N-二甲基乙酰胺加入到0.6份的白消安原料药中，得到白消安浓溶液；

[0048] 3)往混合溶剂中加入白消安浓溶液，使用12份的N,N-二甲基乙酰胺冲洗装原料药的容器，搅拌，过滤，得成品。

[0049] 实施例3

[0050] 一种白消安注射液的生产工艺，包括以下步骤：

[0051] 1)将干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线；

[0052] 2)按质量计，将67份PEG400加入到配液罐中，通入干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种到PEG400中；往PEG400中加入10份N,N-二甲基乙酰胺，得到混合溶剂；

[0053] 将5份N,N-二甲基乙酰胺加入到0.6份的白消安原料药中，得到白消安浓溶液；

[0054] 3)往混合溶剂中加入白消安浓溶液，使用16份的N,N-二甲基乙酰胺冲洗装原料药的容器，搅拌，过滤，得成品。

[0055] 实施例4

[0056] 本实施例在实施例1的基础上：

[0057] 控制物料的水分含量≤0.1％。

[0058] PEG400的pH＝4.5。

[0059] 实施例5

[0060] 本实施例在实施例2的基础上：

[0061] 控制物料的水分含量≤0.1％；

[0062] PEG400的pH＝6.5。

[0063] 控制生产线环境温度为20℃-25℃，湿度20RH％-50RH％。

[0064] 所述第2)步，控制配液隔离器湿度和隔离式生产线湿度<30RH％。

[0065] 实施例6

[0066] 本实施例在实施例3的基础上：

[0067] 所述的过滤方法如下：

[0068] A)初始过滤：将药液从配液罐过滤至缓冲罐，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0069] B)二次过滤：将缓冲罐内药液，经穿墙系统，在隔离式生产线内，经过1-4个串联式过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0070] C)将二次过滤后药液灌装，充N2，加塞，轧盖，得成品。

[0071] 实施例7

[0072] 本实施例在实施例1的基础上：

[0073] 所述的过滤方法如下：

[0074] A)初始过滤：将药液从配液罐过滤至缓冲罐，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0075] B)二次过滤：将缓冲罐内药液，经穿墙系统，在隔离式生产线内，经过1-4个串联式过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0076] C)将二次过滤后药液灌装，充N2，加塞，轧盖，得成品。

[0077] 二次过滤中滤膜材质为PVDF、PES和TFE中的一种或者二种滤膜的组合。

[0078] 实施例8

[0079] 本实施例在实施例1的基础上：

[0080] 所述的过滤方法如下：

[0081] A)初始过滤：将药液从配液罐过滤至缓冲罐，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0082] B)二次过滤：将缓冲罐内药液，经穿墙系统，在隔离式生产线内，经过1-4个串联式过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0083] C)将二次过滤后药液灌装，充N2，加塞，轧盖，得成品。

[0084] 二次过滤中滤膜材质为PVDF、PES和TFE中的一种或者二种滤膜的组合。

[0085] 所述第3)步，以100-400转/分钟的速度搅拌。

[0086] 实施例9

[0087] 一种易于大生产的白消安注射液的生产工艺，该工艺如下：

[0088] 1)控制环境温湿度，20℃-25℃，20RH％-50RH％；

[0089] 2)将干燥洁净空气、N2、Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线10-100min，控制配液隔离器湿度和隔离式生产线湿度：<30RH％；

[0090] 3)将67份PEG400加入到配液罐，通入干燥洁净空气、N2或Ar中一种或者多种到PEG400中，吹扫30-60min；

[0091] 4)将1-20份DMAC加入到处方量的API中，搅拌20min以上得到API浓溶液；

[0092] 5)往PEG400中加入1-10份DMAC，搅拌10min以上，得到混合溶剂；

[0093] 6)往混合溶剂中加入API浓溶液，使用剩余处方量的N,N-二甲基乙酰胺(N,N-二甲基乙酰胺用量总计33份)冲洗装API浓溶液容器，搅拌10分钟以上，得到白消安注射液药液；

[0094] 7)初始过滤：使用材质为PVDF、PES或TFE的过滤器1-3个串联，将药液从配液罐过滤至缓冲罐，过滤压力不大于0.01-0.2Mpa；

[0095] 8)二次过滤：将缓冲罐内药液，经穿墙系统，在隔离式生产线内，经过1-4个串联式过滤器，过滤压力不大于0.01-0.2Mpa；

[0096] 9)二次过滤中滤膜材质为PVDF、PES、TFE中的一种或者二种滤膜组合使用；

[0097] 10)将二次过滤后药液灌装至13mm口径西林瓶，顶空充N2，加塞，轧盖，得成品。

[0098] 实施例10

[0099] 一种易于大生产的白消安注射液的生产工艺，该工艺如下：

[0100] 1)控制环境温湿度，20℃-25℃，<45RH％；

[0101] 2)将干燥洁净空气通入配液隔离器和隔离式生产线30min，控制配液隔离器湿度和隔离式生产线湿度：<30RH％；

[0102] 3)将67份PEG400加入到配液罐，通入干燥洁净N2到PEG400中，吹扫45min；

[0103] 4)将12份DMAC加入到处方量的API中，搅拌20min以上得到API浓溶液；

[0104] 5)往PEG400中加入18份DMAC，搅拌10min以上，得到混合溶剂；

[0105] 6)往混合溶剂中加入API浓溶液，使用3份DMAC冲洗装API浓溶液容器，搅拌10分钟以上，得到白消安注射液药液；

[0106] 7)初始过滤：使用材质为PTFE的1个过滤器将药液从配液罐过滤至缓冲罐，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0107] 8)二次过滤：将缓冲罐内药液，经穿墙系统，在隔离式生产线内，经过2个串联式过滤器，过滤压力不大于0.2Mpa；

[0108] 9)二次过滤中滤膜材质为TFE。

[0109] 处方中所述的PEG400，厂家为Croda、DOW、Applichem中之一，严格筛选辅料厂家，从源头控制DMA、PEG400水分。

[0110] 表1、本发明自制样品与原研品的稳定性对比。

[0111]

[0112] 以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。