一种芳基硫代酰胺的制备方法

摘要

本发明属有机合成技术领域，公开了一种芳基硫代酰胺的制备方法。该方法无需过渡金属催化，碱性条件下，以芳香炔烃、单质硫以及酰胺为原料，通过三组分反应生成相应的芳基硫代酰胺。合成体系适用范围较广，兼容端炔和内炔，同时兼容甲酰胺、乙酰胺以及丙酰胺衍生物。原料经济易得，工艺简单，底物适用范围广，收率较高，适合工业化推广应用。

权利要求

1.通式III芳基硫代酰胺的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

1）将通式I芳香炔烃、单质硫、碱性物质加入到通式II酰胺溶剂中，密封升温至90-115 oC反应，反应结束后，冷却至室温，得反应液；

2）将反应液萃取、过滤、浓缩、分离、纯化即得；

其中，Ar为苯基或带有取代基的苯基，所述取代基为甲氧基、C1-5烷基、胺基、卤素、三氟甲基中的任意一种或组合；R为氢、羧基、苯基或有取代基的苯基，所述取代基为C1-5烷基或三氟甲基；

1 2 1 2 1 2

R为氢或C1-5烷基，R为氢或C1-5烷基，但R、R不同时为氢，或-N R R连接成吗啉基，R3为氢或C1-2烷基；

所述碱为磷酸钾/钠、碳酸钾/钠、叔丁醇钾/钠、碳酸铯、氢氧化钾/钠、氟化钾/钠或醋酸钾/钠。

2.如权利要求1所述的通式III芳基硫代酰胺的制备方法，其特征在于：Ar为苯基或带有取代基的苯基，所述取代基为甲氧基、甲基、叔丁基、胺基、卤素、三氟甲基中的任意一种；R为氢、羧基、苯基或有取代基的苯基，所述取代基为甲基或三氟甲基；

所述酰胺溶剂选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲酰吗啉或N-乙酰吗啉。

3.如权利要求1或2所述的通式III芳基硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述的芳香炔烃、单质硫、碱性物质的摩尔比为1：12～24：3。

4.根据权利要求3所述的芳基硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述碱性物质选磷酸钾/钠、碳酸钾/钠或叔丁醇钾/钠。

说明书

一种芳基硫代酰胺的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种芳基硫代酰胺化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 和烷基硫代酰胺比较，芳基硫代酰胺化合物在杂环化学、蛋白质化学、药物化学以及材料科学等领域是一种用途比较广泛的中间体(K.Sestanj et al.J.Med.Chem.1984,27,255；S.R.Stauffer et al.Bioorg.Med.Chem.2000,8,1293；J.Matysiak et al.Eur.J.Med.Chem.2000,35,393)。现有技术中已经有一些合成方法成功地制备出芳基硫代酰胺化合物，如：芳基酰胺的硫代、Willgerodt-Kindler反应等传统合成方法以及步骤经济性的三组分反应(T.B.Nguyen et al.Org.Lett.2012,14,4274；X.G.Zhou et al.Adv.Synth.Catal.2013,355,3141；K.N.Singh et al.Org.Lett.2014,16,3624；
X.F.Jiang et al.Org.Lett.2016,18,340)，其中三组分反应制备芳基硫代酰胺化合物以芳香醛、芳香乙酸、芳香乙腈或芳香乙胺为原料。但这些合成方法普遍存在诸多问题，如：反应条件苛刻，反应物结构复杂、收率较低等，限制了其应用。因此，目前急需对其合成方法改进，满足工业化生产需求。

发明内容

[0003] 针对目前技术现状，本发明目的是提供一种收率高、反应温和，并且可以高效地制备芳基硫代酰胺的方法。

[0004] 为了实现以上目的，本发明以芳香炔烃为底物，无过渡金属催化，碱性条件下，由芳香炔烃、单质硫和酰胺三组分反应构建芳基硫代酰胺化合物。本发明所述芳基硫代酰胺的制备方法具体包括下列步骤：

[0005] 1)将芳香炔烃、单质硫、碱性物质加入溶剂酰胺中，密封升温至90-115℃反应，反应结束后冷却至室温，得反应液。

[0006] 2)将步骤1)反应液萃取、过滤、浓缩、分离、纯化即得。

[0007] 所述的芳香炔烃、单质硫、碱的摩尔比为1：12～24：3，酰胺既作底物又作为溶剂使用。

[0008] 所述碱性物质为磷酸钾/钠、碳酸钾/钠、叔丁醇钾/钠、碳酸铯、氢氧化钾/钠、氟化钾/钠或醋酸钾/钠。优选：磷酸钾/钠、碳酸钾/钠、叔丁醇钾/钠。

[0009] 所述芳基炔烃的结构通式I如下：

[0010]

[0011] 其中，Ar为苯基或带有取代基的苯基，所述取代基为甲氧基、C1-5烷基、胺基、卤素、三氟甲基中的任意一种或组合；R为氢、羧基、苯基或有取代基的苯基，所述取代基为C1-5烷基或三氟甲基。优选：Ar为苯基或带有取代基的苯基，所述取代基为甲氧基、甲基、胺基、卤素、三氟甲基中的任意一种；R为氢、羧基、苯基或有取代基的苯基，所述取代基为甲基或三氟甲基。

[0012] 所述溶剂酰胺的结构通式II如下，

[0013]

[0014] R1为氢或C1-5烷基，R2为氢或C1-5烷基，但R1、R2不同时为氢，或-NR1R2连接为吗啉基，R3为氢或C1-2烷基。

[0015] 所述溶剂酰胺优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲酰吗啉或N-乙酰吗啉。

[0016] 所述有机溶剂用量为：每摩尔芳香炔烃用2.5～5L有机溶剂。

[0017] 步骤2)中所述分离纯化是指：将反应液浓缩后以乙酸乙酯/石油醚＝1/1～4(v/v)为展开剂，进行薄层色谱分离。

[0018] 本发明芳基硫代酰胺的制备方法涉及的反应通式如下：

[0019]

[0020] 其中，通式I中R，通式II中R1、R2、R3同上。

[0021] 本发明所述芳基硫代酰胺的制备方法涉及芳香炔烃碳碳三键断裂，具有如下优点：无过渡金属催化，碱性条件下，以廉价易得的芳香炔烃、单质硫和酰胺为原料，经三组分反应生成相应的芳基硫代酰胺化合物。合成体系适用范围较广，兼容端炔和内炔，同时兼容甲酰胺、乙酰胺以及丙酰胺衍生物；工艺简单，底物适用范围广，收率较高，达50％以上，在优选条件下，达80％以上，适合工业化推广应用。所得目标产物芳基硫代酰胺化合物在杂环化学、蛋白质化学、药物化学以及材料科学等领域是一种用途比较广泛的中间体。

具体实施方式

[0022] 下面结合实例来进一步描述本发明，通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的范围。

[0023] 实施例1

[0024] 碱筛选试验：不同碱促进芳香炔烃参与的三组分反应，得到不同的收率。

[0025] 取苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，碱(1.2mmol)，加入2mLN，N-二甲基甲酰胺中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得目标产物A。

[0026]

[0027] 不同碱促进芳香炔烃参与的三组分反应，得到不同的收率，实验结果如下：

[0028]

[0029] 实施例2

[0030] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物A的制备方法：

[0031]

[0032] 取苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N，N-二甲基甲酰胺中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得56mg目标产物A，黄色固体，收率84％。核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.28(m,5H),3.55(s,3H),3.11(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ200.9,143.3,128.6,128.3,125.7,44.2,43.2。

[0033] 实施例3

[0034] 本实施例与实施例2的区别仅在于，使用的溶剂为N，N-二甲基乙酰胺(2mL)，得44mg目标产物A，收率66％。

[0035] 实施例4

[0036] 本实施例与实施例2的区别仅在于，使用的溶剂为N，N-二甲基丙酰胺(2mL)，得目标产物A。

[0037] 实施例5

[0038] 本实施例与实施例2的区别仅在于，使用的芳香炔烃为3-苯基丙炔酸(0.4mmol)，得53mg目标产物A，收率80％。

[0039] 实施例6

[0040] 本实施例与实施例2的区别仅在于，使用的芳香炔烃为二苯乙炔(0.4mmol)，得36mg目标产物A，收率54％。

[0041] 实施例7

[0042] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物B的制备方法：

[0043]

[0044] 取4-乙炔基苯甲醚(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N，N-二甲基甲酰胺中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得74mg目标产物B，黄色固体，收率88％。目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝6.8Hz,2H),
13
3.79(s,3H),3.55(s,3H),3.19(s,3H)；C NMR(CDCl3,100MHz)δ200.9,159.9,135.7,
127.9,113.4,55.4,44.4,43.6。

[0045] 实施例8

[0046] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物C的制备方法：

[0047]

[0048] 取4-甲基苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N，N-二甲基甲酰胺中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得73mg目标产物C，浅黄色固体，收率93％。核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝6.8Hz,2H),7.13(d,J＝6.8Hz,2H),
3.56(s,3H),3.15(s,3H),2.33(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ201.3,140.6,138.6,
128.9,125.9,44.3,43.4,21.3。

[0049] 实施例9

[0050] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物D的制备方法：

[0051]

[0052] 取3-甲基苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N，N-二甲基甲酰胺中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得73mg目标产物D，黄色固体，收率93％。目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.04(m,4H),3.56(s,3H),3.13(s,3H),
2.33(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ201.2,143.3,138.1,129.3,128.2,126.3,122.6,
44.2,43.2,21.4。

[0053] 实施例10

[0054] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物E的制备方法：

[0055]

[0056] 取4-叔丁基苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N，N-二甲基甲酰胺中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得81mg目标产物E，黄色固体，收率92％。目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,7.6Hz,2H),7.24(d,7.2Hz,2H),3.57(s,3H),3.17(s,3H),1.31(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ201.3,151.6,140.5,125.7,
125.2,44.3,43.3,34.7,31.3。

[0057] 实施例11

[0058] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物F的制备方法：

[0059]

[0060] 取4-乙炔基三氟甲苯(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N，N-二甲基甲酰胺中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热
20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得60mg目标产物F，黄色固体，收率64％。目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(d,J＝
6.8Hz,2H),3.60(s,3H),3.15(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ199.0,146.6(d,J＝1.1Hz),
130.2(q,J＝32.4Hz),126.0,125.5(q,J＝3.8Hz),123.8(q,J＝270.6Hz),44.1,43.0；19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-62.77。

[0061] 实施例12

[0062] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物G的制备方法：

[0063]

[0064] 取苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N-甲基甲酰胺中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得56mg目标产物G，浅黄色固体，收率93％。目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.42–7.30(m,3H),
3.24(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ199.9,141.5,131.1,128.5,126.7,33.7。

[0065] 实施例13

[0066] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物H的制备方法：

[0067]

[0068] 取4-乙炔基苯甲醚(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N-甲酰吗啉中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得77mg目标产物H，黄色固体，收率81％。目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.6Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,2H),4.42(s,2H),3.88–3.81(m,5H),3.66(s,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ200.1,159.2,133.8,127.1,112.7,65.7,65.5,54.4,51.8,49.0。

[0069] 实施例14

[0070] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物I的制备方法：

[0071]

[0072] 取苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N-甲酰吗啉中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得72mg目标产物I，黄色固体，收率87％。目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,5H),4.41(s,2H),3.85(s,2H),3.58(d,J＝
7.6Hz,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ200.7,142.4,128.9,128.5,125.9,66.7,66.5,52.5,
49.5。

[0073] 实施例15

[0074] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物J的制备方法：

[0075]

[0076] 取4-甲基苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N-甲酰吗啉中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得76mg目标产物J，浅黄色固体，收率86％。目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,5.2Hz,4H),4.42(s,2H),3.87(s,2H),3.62(s,4H),2.35(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ201.3,139.7,139.1,129.1,126.1,66.8,66.5,52.6,49.7,21.3。

[0077] 实施例16

[0078] 结构如下的芳基硫代酰胺化合物K的制备方法：

[0079]

[0080] 取4-三氟甲基苯乙炔(0.4mmol)，单质硫(9.6mmol)，无水磷酸钾(1.2mmol)，加入2mL N-甲酰吗啉中制成混合物，将该混合物置于10mL耐压管中密封，115℃油浴加热20h后，冷却至室温加水25mL淬灭，水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩后加30mL甲醇，过滤浓缩后薄层色谱分离，得70mg目标产物K，浅黄色固体，收率64％。
目标产品核磁表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(d,J＝6.8Hz,2H),
4.43(s,2H),3.89(s,2H),3.66–3.56(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ197.7,144.6(d,J＝
1.0Hz),129.6(q,J＝32.6Hz),125.1,124.7(q,J＝3.8Hz),122.7(q,J＝270.6Hz),65.6,
19
65.4,51.5,48.3；F NMR(CDCl3,376MHz)δ-62.80.IR(KBr)3451,2986,2921,2852,1614,
1489,1459,1328,1291,1261,1236,1166,1108,1064,1031,876,824,619cm-1；HRMS:[M+H]+calcd.for C12H13F3NOS+,m/z 276.0664,Found:276.0669.

[0081] 可以看出,在甲酰胺溶剂中，对于炔烃而言，富电子和电中性芳香端炔以好的收率(>80％)得到目标产物，缺电子的芳香端炔以中等收率(50％～70％)得到目标产物，但芳香内炔只以中等收率(50％～70％)得到目标产物。

[0082] 电中性或富电子的芳香端炔在甲酰胺溶剂中以好的收率得到目标产物(>80％)，在乙酰胺溶剂中以中等收率(50％～70％)得到目标产物，在丙酰胺溶剂中以中等以下收率得到目标产物。