一种无创连续血糖测量系统

摘要

本发明公开了一种无创连续血糖测量系统。本发明通过离子导入的方式由正电极向皮下组织液中导入带正电的调控物质，人为调控血液和组织液的渗透压平衡，使得血液中的葡萄糖主动外流到组织液中，再将组织液中原有的葡萄糖和血液外流的葡萄糖通过反向离子渗透的方式由负电极将组织液中的葡萄糖驱动至皮肤表面驱动到皮肤表面，实现无创连续测量；本发明完全无创，测量中不会引起皮肤的不良反应，与可穿戴的血糖测量设备相结合可以实现无创连续的血糖监测；本发明通过控制血液中葡萄糖主动外流的方式，增加了能够被测量到的葡萄糖的含量，并提高了测量对象与血液血糖的相关程度，提高了测量的精度，适合与医疗级的血糖监测。

权利要求

1.一种无创连续血糖测量系统，其特征在于，所述血糖测量系统包括：调控物质、正电极、负电极、电源以及皮肤表面的葡萄糖测量仪；其中，所述正电极与负电极分别放置在皮肤表面，并分别连接至电源；在正电极与皮肤之间放置设定体积和浓度的调控物质；所述调控物质为能够改变组织液的渗透压的物质，调控物质的形态为膏状、凝胶状、凝露状或胶贴状；调控物质的放置方式为涂抹在正电极表面、涂抹在正电极对应的皮肤表面或者粘贴在正电极表面；调控物质带有正电；所述电源通过正电极在皮肤表面形成方向垂直于皮肤的电场，方向指向皮肤内，通过离子导入的方式驱动带有正电的调控物质进入皮下；调控物质进入组织液后，提高了组织液的渗透压，渗透压的增加导致血液向组织液的滤过压增加，因为滤过压与滤过量成正比，所以血液中的葡萄糖向组织液中的过滤作用增强，最终导致血液中的葡萄糖滤过血管主动外流到组织液的摩尔质量增加，增加的葡萄糖的质量与滤过压的增加量成正比；电源通过负电极在皮肤表面形成方向垂直于皮肤的电场，方向指向皮肤外，通过反向离子渗透的方式将组织液中的葡萄糖驱动至皮肤表面，形成皮肤表面葡萄糖；

通过皮肤表面的葡萄糖测量仪测量皮肤表面葡萄糖的浓度I，并根据事先标定的比例系数K，从而得到人体的血液中的葡萄糖浓度C＝KI。

2.如权利要求1所述的血糖测量系统，其特征在于，在测量血糖浓度前，标定比例系数K：设定体积和浓度的调控物质放置在皮肤表面与正电极之间，通过正电极施加方向垂直于皮肤向内的电场，驱动带正电的调控物质进入组织液，从而增加血液中的葡萄糖渗透到组织液中，通过负电极施加方向垂直于皮肤向外的电场，驱动组织液中的葡萄糖至皮肤表面，通过皮肤表面的葡萄糖测量仪测量皮肤表面葡萄糖的浓度I0，利用测量指尖毛细血管血或静脉血测量得到此时血液的葡萄糖浓度C0，得到在设定体积和浓度的调控物质下，皮肤表面葡萄糖的浓度I0与血液的葡萄糖浓度C0之间的比例系数K：K＝C0/I0。

3.如权利要求1所述的血糖测量系统，其特征在于，所述设定体积和浓度的调控物质的体积浓度为0.05％～0.5％；设定体积和浓度的调控物质的体积为0.33～5000μL。

4.如权利要求1所述的血糖测量系统，其特征在于，所述调控物质采用分子量大于100万的透明质酸、糖蛋白、氨基酸和脂肪酸中的一种。

5.如权利要求1所述的血糖测量系统，其特征在于，驱动时间在10～30分钟之间；所述正电极和负电极的面积在1～30cm2之间。

6.如权利要求1所述的血糖测量系统，其特征在于，所述电源为恒压源或恒流源；恒压源的输出电压在2～5V之间；恒流源的输出电流为0.5～10mA/cm2，正电极与负电极之间的中心距离为1～5cm。

7.如权利要求1所述的血糖测量系统，其特征在于，所述正电极和负电极的形状为圆形、方形或不规则形状。

8.如权利要求1所述的血糖测量系统，其特征在于，所述正电极和负电极采用金属、导电聚合物或者导电氧化物半导体的导电物质。

9.如权利要求1所述的血糖测量系统，其特征在于，所述皮肤表面的葡萄糖测量仪采用葡萄糖氧化酶生物传感器、红外光谱测量仪器、拉曼光谱葡萄糖测量仪器、微流体芯片、基于场效应管的葡萄糖传感器以及荧光反应葡萄糖传感器中的一种。

说明书

一种无创连续血糖测量系统

技术领域

[0001] 本发明涉及医学测量领域，具体涉及一种无创连续血糖测量系统。

背景技术

[0002] 糖尿病日益成为危害人类健康的严重疾病，根据世界卫生组织的统计，2015年全球糖尿病患者有超过4亿人，到2040年将超过6亿人。中国糖尿病患者数量居全球第一，有超过1亿人患病。随着人民生活水平的日益提高和运动缺乏等原因，越来越多的人体重超标、肥胖，进而诱发糖尿病。糖尿病的发病年龄也逐渐降低，越来越多的青年人早早就患有了糖尿病。据统计，全球大约每10人中就有1人患有糖尿病，每10人中有5人具有较高的潜在糖尿病患病风险。糖尿病患者的血糖水平如果不能得到很好的控制，会引起眼部、口腔、心血管、肾脏、足部等多器官的并发症，严重者会导致死亡，因此控制血糖水平在稳定的范围内对糖尿病患者延长寿命和维持生活质量至关重要。糖尿病无法被完全治愈，通过控制饮食、增强体育锻炼和终生配合药物和胰岛素注射的方式控制血糖水平。为了控制血糖浓度，需要通过医疗器械测量的方式获得实时的血糖水平。目前最常见的血糖测量方法是通过刺破手指吸取一定量的指尖毛细血管血，并通过血糖仪检测。一般糖尿病患者一天之内需要测量3～4次，病情严重者需要测量更多次。这种测量方法是属于有创测量手段，并且每次测量时会引起患者的疼痛，长期测量会导致手指生茧、手指创口细菌感染，并且因其长期的疼痛和不适，会使患者产生抵触心理，导致血糖测量的依从性差。

[0003] 另外，人的血糖水平变化是一个连续的变化过程，饮食、运动和身体状态的改变都会引起血糖的波动，目前一天之内有限次数血糖测量的方式具有一定的局限性，无法准确和完整的获知血糖超过正常值和低于正常值的时刻。另外当人在睡眠中血糖会有显著的下降，对于糖尿病患者来说低血糖会引起致命的结果，而目前血糖仪测量方法无法实现睡眠中的血糖测量。对于糖尿病患者来说，实时和连续的血糖测量是最有效和安全的血糖水平监控手段，而又因为连续测量需要测量大量数据，因此要求这种血糖测量方法是无创或者微创的，以减低患者的疼痛。

[0004] 微创血糖连续测量的产品以美敦力、雅培、德康等品牌为代表，其方法为将一根软针插入患者皮下并长期佩戴，测量患者皮下组织液中的葡萄糖浓度得到连续的组织液中葡萄糖浓度值，因为组织液中葡萄糖浓度与血液血糖浓度正相关，因此组织液的测量可以一定程度上代表血糖的浓度变化，但是这种方法仍属于有创测量方法，并且病人佩戴不方便，长期使用会引起疼痛，另外组织液的葡萄糖浓度与血液中葡萄糖浓度的具体相关关系不确定，并且具有一定时间的滞后性。

[0005] 无创血糖测量的产品大多以红外光谱、拉曼光谱、皮肤阻抗、热量代谢、电磁测量为主，其测量的原理依赖于葡萄糖对不同外界刺激信号的响应，以上原理对葡萄糖的测量的特异性差，容易在水分子、红细胞等物质的存在下被干扰，测量不准确，因此没有能够成为被医学认可的无创连续血糖测量系统。唯一一种曾经通过FDA认证并销售的无创血糖测量产品glucowatch使用的是反向离子渗透方法，但是这种方法需要对皮肤施加较大的电流用于驱动组织液中葡萄糖外涌到皮肤表面测量，但是长时间使用会引起皮肤红肿和过敏等反应，最终停止生产和销售。目前还没有一种能够真实实现无创和准确测量的连续血糖测量方法。

发明内容

[0006] 针对以上现有技术中存在的问题，本发明提出了一种无创连续血糖测量系统。

[0007] 本发明的无创连续血糖测量系统包括：调控物质、正电极、负电极、电源以及皮肤表面的葡萄糖测量仪；其中，正电极与负电极分别放置在皮肤表面，并分别连接至电源；在正电极与皮肤之间放置设定体积和浓度的调控物质；调控物质为能够改变组织液的渗透压的物质，调控物质的形态为膏状、凝胶状、凝露状或胶贴状；调控物质的放置方式为涂抹在正电极表面、涂抹在正电极对应的皮肤表面或者粘贴在正电极表面；调控物质带有正电；电源通过正电极在皮肤表面形成方向垂直于皮肤的电场，方向指向皮肤内，通过离子导入的方式驱动带有正电的调控物质进入皮下；调控物质进入组织液后，提高了组织液的渗透压，渗透压的增加导致血液向组织液的滤过压增加，因为滤过压与滤过量成正比，所以血液中的葡萄糖向组织液中的过滤作用增强，最终导致血液中的葡萄糖滤过血管主动外流到组织液的摩尔质量增加，增加的葡萄糖的质量与滤过压的增加量成正比；电源通过负电极在皮肤表面形成方向垂直于皮肤的电场，方向指向皮肤外，通过反向离子渗透的方式将组织液中的葡萄糖驱动至皮肤表面，形成皮肤表面葡萄糖；通过皮肤表面的葡萄糖测量仪测量皮肤表面葡萄糖的浓度I，并根据事先标定的比例系数K，从而得到人体的血液中的葡萄糖浓度C＝KI。

[0008] 在测量血糖浓度前，需要先标定比例系数：设定体积和浓度的调控物质放置在皮肤表面与正电极之间，通过正电极施加方向垂直于皮肤向内的电场，驱动带正电的调控物质进入组织液，从而增加血液中的葡萄糖渗透到组织液中，通过负电极施加方向垂直于皮肤向外的电场，驱动组织液中的葡萄糖至皮肤表面，通过皮肤表面的葡萄糖测量仪测量皮肤表面葡萄糖的浓度I0，利用测量指尖毛细血管血或静脉血血测量得到此时血液的葡萄糖浓度C0，得到在设定体积和浓度的调控物质下，皮肤表面葡萄糖的浓度I0与血液的葡萄糖浓度C0之间的比例系数K：K＝C0/I0。

[0009] 设定调控物质的体积浓度为0.05％～0.5％；设定调控物质的体积为0.33～5000μL；调控物质的体积和浓度与标定比例系数时的体积和浓度相同。

[0010] 组织液的葡萄糖来源自血液中葡萄糖透过血管壁的渗透，因此组织液中葡萄糖浓度和血液的葡萄糖浓度具有确定的比例关系，但是两者的相关度没有完全达到医疗诊断的水平，所以有时其浓度的比例关系不再适用，会引起测量的误差，超过临床诊断的容许误差范围。通过调控物质增强了血液中的葡萄糖向组织液中净流出的质量，这样组织液中的葡萄糖浓度与血液的葡萄糖浓度的相关度就会大大提高，可以在临床诊断容许的误差范围内使用组织液葡萄糖浓度和血液葡萄糖浓度的比例关系，达到测量组织液葡萄糖浓度就可以比较准备反推得到血液葡萄糖浓度的效果。通过本方法进行无创血糖测量的开始阶段，需要利用测量指尖毛细血管血或静脉血血糖对无创血糖测量的结果进行标定和修正，针对使用者确定出符合其个人具体情况的组织液葡萄糖浓度和血液葡萄糖浓度的比例关系，作为测量结果与血糖水平的转换关系。

[0011] 调控物质采用分子量大于100万的透明质酸、糖蛋白、氨基酸和脂肪酸中的一种。

[0012] 驱动时间在10～30分钟之间；正电极和负电极的面积在1～30cm2之间。电源为恒压源或恒流源；恒压源的输出电压在2～5V之间；恒流源的输出电流为0.5～10mA/cm2，正电极与负电极之间的中心距离为1～5cm。

[0013] 正电极和负电极的形状为圆形、方形或不规则形状；正电极和负电极采用导电物质，金属、导电聚合物或者导电氧化物半导体；金属例为金、银、铜、铝和锌中的一种；导电聚合物为聚噻吩、聚吡咯、聚乙烯二氧噻吩和聚苯胺中的一种，导电氧化物半导体为氧化铟锡。

[0014] 皮肤表面的葡萄糖测量仪采用葡萄糖氧化酶生物传感器、红外光谱测量仪器、拉曼光谱葡萄糖测量仪器、微流体芯片、基于场效应管的葡萄糖传感器、荧光反应葡萄糖传感器中的一种。

[0015] 本发明的优点：

[0016] 本发明通过离子导入的方式由正电极向皮下组织液中导入带正电的调控物质，人为调控血液和组织液的渗透压平衡，使得血液中的葡萄糖主动外流到组织液中，再将组织液中原有的葡萄糖和血液外流的葡萄糖通过反向离子渗透的方式由负电极将组织液中的葡萄糖驱动至皮肤表面驱动到皮肤表面，实现无创连续测量；本发明完全无创，测量中不会引起皮肤的不良反应，与可穿戴的血糖测量设备相结合可以实现无创连续的血糖监测；本发明通过控制血液中葡萄糖主动外流的方式，增加了能够被测量到的葡萄糖的含量，并提高了测量对象与血液血糖的相关程度，提高了测量的精度，适合与医疗级的血糖监测。

附图说明

[0017] 图1为本发明的无创连续血糖测量系统的一个实施例的结构示意图。

具体实施方式

[0018] 下面结合附图，通过具体实施例，进一步阐述本发明。

[0019] 如图1所示，本实施例的无创连续血糖测量系统包括：调控物质4、正电极2、负电极3、恒压源1以及皮肤表面的葡萄糖测量仪；其中，正电极2与负电极3分别放置在皮肤表面5，并分别连接至恒压源1；在正电极与皮肤之间涂抹设定体积和浓度的调控物质4；调控物质带有正电；恒压源1通过正电极在皮肤表面形成垂直于皮肤的电场，方向指向皮肤内，通过离子导入的方式驱动带有正电的调控物质进入皮下。

[0020] 当人摄入糖后，食物分解得到的葡萄糖在胃的消化吸收作用下进入到血液中，在全身血液循环的作用下流遍全身各处，从动脉血管流动到毛细血管的动脉段，并经毛细血管的静脉端流向静脉血管。在毛细血管区域存在着组织液和血液的物质交换，血液中的葡萄糖在毛细血管的动脉端渗透出血管进入组织液，参与细胞的新陈代谢活动，剩余的葡萄糖被毛细血管的静脉端重吸收回毛细血管中。血液和组织液的互相交换决定于两种液体之间的渗透压和液体压强差。在正常状态下，滤过作用比重吸收作用稍强，以此维持组织液中保有一定浓度的葡萄糖。滤过作用和重吸收作用的差为有效滤过压，其决定公式为：

[0021] NDF＝(Pc+πi)-(Pi+πc)

[0022] 其中NDF为有效滤过压大小，Pc为毛细血管血压，πi为组织液渗透压，Pi为组织液静水压，πc为血浆渗透压。正常情况下NDF＞0。

[0023] 在本发明中，利用离子导入的方式，给待测皮肤表面施加一个垂直的恒定电场，并在正电极正极和人皮肤之间涂抹一定量的调控物质，透明质酸是人体组织液的主要成分，并且带正电，能够在电场的驱动下进入到皮下的组织液中，根据组织液渗透压的公式：

[0024] πi＝iMRT

[0025] 其中，πi为渗透压的大小，i为渗透常数，M为溶质的摩尔浓度，R为理想气体常数，T为开尔文温度。提高了组织液中溶质透明质酸的浓度后，可以提高组织液的渗透压，在不改变其他参数的前提下，这样的操作将引起有效滤过压的提高，滤过压与滤过量成正比，因此此时血液中的葡萄糖向组织液中的滤过作用被增强，重吸收作用被减弱，最终导致血液中的葡萄糖滤过血管进入组织液的量增加。此时组织液中的葡萄糖浓度更高，其与血液中血糖浓度变化的相关度也更高。

[0026] 采用离子导入的方式和反向离子渗透的方式，向皮肤施加离子导入电场后调控物质注入皮肤组织液中的体积流量满足：

[0027]

[0028] 其中，Jv为体积流量，单位为体积×时间-1×面积-1，LVE为电渗流系数， 为皮肤中的电场梯度，离子导入组织液的调控物质体积为体积流量×离子导入时间×离子导入电极面积。

[0029] 在采用离子导入法驱动调控物质进入皮下组织中，调控物质的体积与体积流量满足上式，典型情况下，体积流量的范围为1～600μL h-1cm-2，或者1～200μL h-1cm-2，200～400μL h-1cm-2，400～600μL h-1cm-2，200～400μL h-1cm-2，100～500μL h-1cm-2，200～500μL h-1cm-2。在驱动时间20分钟，正电极和负电极为正方形，面积2m2的情形下，离子导入的调控物质的体积为0.33-5000μL范围内，体积范围还可以为0.33～100μL，100～1000μL，1000～
2500μL，2500～5000μL，100～3000μL，500～2500μL等。

[0030] 本实施例的无创的连续血糖测量方法，包括以下步骤：

[0031] 1)测量前标定比例系数：

[0032] 驱动体积浓度为0.3％，分子量200万，体积为1000μL的透明质酸调控物质进入组织液，从而增加血液中的葡萄糖渗透到组织液中，然后驱动组织液中的葡萄糖至皮肤表面，采用皮肤表面的葡萄糖测量方法，测量皮肤表面葡萄糖的浓度I0，利用测量指尖毛细血管血或静脉血血测量得到此时血液的葡萄糖浓度C0，得到在设定体积和浓度的调控物质下，皮肤表面葡萄糖的浓度I0与血液的葡萄糖浓度C0之间的比例系数K：C0＝KI0。

[0033] 2)在人体的皮肤表面涂抹调控物质4，调控物质采用透明质酸。

[0034] 3)采用离子导入法驱动透明质酸进入皮下的组织液：

[0035] a)将正电极2与恒压源1的正极相连，将负电极3与恒压源1的负极相连；

[0036] b)将正电极2和负电极3直接贴附在人体的皮肤表面，并且在皮肤表面的中心距离为2cm；

[0037] c)启动恒压源1的电压输出，电压3V。

[0038] 4)通过控制调控物质的摩尔浓度，改变组织液的渗透压，通过增加渗透压增加血液向组织液的滤过压，滤过压与滤过量成正比，从而增强血液7中的葡萄糖向组织液中的过滤作用，血液和组织液的渗透压平衡，最终导致血液中的葡萄糖滤过血管主动外流到组织液，保持20分钟。

[0039] 5)在电场的驱动下，通过反向离子渗透的方式，组织液6中的葡萄糖由皮肤5流到负电极3与皮肤接触的表面，形成皮肤表面葡萄糖8。

[0040] 6)采用葡萄糖传感器，测量皮肤表面葡萄糖8的浓度I，通过比例系数K，从而得到人体的血液中的葡萄糖浓度C＝KI。

[0041] 最后需要注意的是，公布实施例的目的在于帮助进一步理解本发明，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附的权利要求的精神和范围内，各种替换和修改都是可能的。因此，本发明不应局限于实施例所公开的内容，本发明要求保护的范围以权利要求书界定的范围为准。