一种(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法

摘要

本发明涉及一种(S)‑2‑氯‑1‑(6‑氟‑1‑苯并二氢吡喃‑2‑基)‑乙醇的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的手性纯度低和分离困难的问题，提供一种(S)‑2‑氯‑1‑(6‑氟‑1‑苯并二氢吡喃‑2‑基)‑乙醇的制备方法，包括在异丙醇和非质子弱极性溶剂的混合溶剂中，使底物在有机铝盐的催化作用下进行催化还原反应，得到产物(S)‑2‑氯‑1‑(6‑氟‑1‑苯并二氢吡喃‑2‑基)‑乙醇。本发明采用异丙醇和非质子弱极性溶剂体系结合采用有机铝盐进行催化反应，能够实现高手性选择性，具有手性纯度高和高收率的效果。

权利要求

1.一种(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：在异丙醇和非质子弱极性溶剂的混合溶剂中，使式Ⅰ化合物在有机铝盐的催化作用下进行催化还原反应，得到产物式Ⅱ化合物(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇；所述非质子弱极性溶剂选自二氯甲烷和甲苯中的一种或两种；

2.根据权利要求1所述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，其特征在于，所述有机铝盐选自乙醇铝、异丙醇铝、叔丁醇铝和仲丁醇铝中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与异丙醇的摩尔比为1：4～1：6。

4.根据权利要求1所述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与有机铝盐的摩尔比为1：0.2～1：0.4。

5.根据权利要求1-4任意一项所述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，其特征在于，所述式I化合物为R型或S型；

所述式I化合物为R型时，相应的式Ⅱ化合物为(S)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇；

所述式I化合物为S型时，相应的式Ⅱ化合物为(S)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇；

6.根据权利要求1-4任意一项所述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，其特征在于，所述催化还原反应的温度为30℃～80℃。

7.根据权利要求1-4任意一项所述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，其特征在于，所述有机铝盐采用异丁基铝、二异丁基氢化铝和三叔丁基氢化铝锂中的一种或几种代替。

说明书

一种(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备

方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

[0002] 高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。流行病学研究显示：中国高血压患者发病率为12％，而欧美一些发达国家达到20％。目前，心脑血管类药物的销售额占药物销售总额的百分比已经由上世纪80年代的15％上升到目前的20％左右。据市场研究机构Kalorama Information公司研究报告推测，到2008年将心血管市场将超过1000亿美元大关。因此，对于心血管疾病的药物研究备注关注。

[0003] 一直以来，β受体阻滞剂被用于抗心肌缺血、抗心律失常和抗高血压药物。而奈必洛尔(通用名为盐酸奈必洛尔)是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，具有血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂，无内源性产感神经活性。具有更高的选择性，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性。用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。凭借其对心脏的保护作用、良好的降压作用、耐受性及不良反应少等优点，必将在抗高血压药物市场中抢占较大的份额，给企业带来巨大的社会效益和经济效益。本产品市场前景广阔，潜力巨大,被预测为未来具有良好市场前途的“十大重磅炸弹”之一。

[0004] 现有技术对于盐酸奈必洛尔的合成中，2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇是合成盐酸奈必洛尔的关键中间体，国内、外对2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的合成工艺中主要是采用硼氢化物进行催化还原的工艺过程。

[0005] 如中国专利申请(公开号：CN 105198848A)公开了一种以(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物为原料，以乙醇为溶剂，分批加入硼氢化钾进行还原，并维持温度在0℃搅拌反应，再滴加酸甲醇调pH值呈酸性及后处理后，制得2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇。

[0006]

[0007] 该方法放热量大，反应剧烈，需要分批加入硼氢化钾，操作复杂，工艺繁琐，且该反应基本上不考虑手性选择性的问题，其得到的产物手性纯度低，分离纯化困难，收率低。

发明内容

[0008] 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，解决的问题是如何使反应温且手性选择性高实现高手性纯度。

[0009] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现，一种(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

[0010] 在异丙醇和非质子弱极性溶剂的混合溶剂中，使式Ⅰ化合物在有机铝盐的催化作用下进行催化还原反应，得到产物式Ⅱ化合物(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇；

[0011]

[0012] 通过在异丙醇和非质子弱极性溶剂的溶剂体系下，这样使有机铝和式I化合物能够在非质子弱极性溶剂中形成羰基氧被配位实现铝的四配位，形成环状过渡态中间体，同时，采用异丙醇和非质子弱极性溶剂的体系作用下，使反应体系不会产生溶剂效应，利用这里热力学的控制作用，从而有利于促进上述环状过渡态的形成，进而通过周环机理使氢化物从烷氧基配体转移至羰基位置上，并有效的离去物质酮生成三配位铝中间态；再与混合溶剂体系中的异丙醇置换再生成相应的催化有机铝，实现底物的转换生成(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇，且采用有机铝和上述的混合溶剂体系由于能够有效的形成上述环状过渡态中间体，有利于更高效的生成高选择性的S型立体结构的形成，实现高手性选择性，使生成的产物具有高手性纯度的优点。另外，本发明采用有机铝作为催化剂能够大大的简化操作，使具有操作简单，无需复杂的后处理过程，且具有反应条件温和的效果。其中，本发明采用上述溶剂体系结合采用有机铝对底物进行还原形成手性纯度高的产物的中间过渡态的形成过程可以采用以下反应历程描述(以异丙醇铝为催化剂进行说明)：

[0013]

[0014] 这里本发明采用的混合溶剂结合有机铝的反应体系能够有效避免溶剂效应，从而使中间过渡态2的物质能够有效形成，有利于实现高效的转化。如果在质子溶剂(如甲醇、乙醇、甲酸、乙酸和乙胺等)或非质子强极性溶剂体系(如DMF、DMSO和乙腈等)，由于会产生溶剂效应，使该中间过渡态2的中间产物不易形成或基本不形成，从而使反应无法进行。因此，本发明的混合溶剂与有机铝相互之间具有密切关联性和协同作用的，从而实现反应的顺利进行。

[0015] 在上述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法中，作为优选，所述有机铝盐选自乙醇铝、异丙醇铝、叔丁醇铝、仲丁醇铝、异丁基铝、二异丁基氢化铝和三叔丁基氢化铝锂中的一种或几种。针对本式I化合物的底物原料，采用上述有机铝具有更好的手性选择性，进一步实现高手性纯度的效果，且产物的转化率高。

[0016] 在上述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法中，作为优选，所述非质子弱极性溶剂选自二氯甲烷和甲苯中的一种或两种。能够更有效的促进铝的四配位而形成中间过渡态2的生成，从而使反应顺利进行。

[0017] 在上述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法中，作为优选，所述式Ⅰ化合物与异丙醇的摩尔比为1：4～1：6。异丙醇能够与反应体系的有机铝催化剂之间形成再生，且加入的异丙醇能够避免溶剂体系产生溶剂效应，使能够更有效的形成环状过渡态中间体。

[0018] 在上述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法中，作为优选，所述式Ⅰ化合物与有机铝盐的摩尔比为1：0.2～1：0.4。

[0019] 在上述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法中，作为优选，所述式I化合物为R型或S型；

[0020] 所述式I化合物为R型时，相应的式Ⅱ化合物为(S)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇；

[0021]

[0022] 所述式I化合物为S型时，相应的式Ⅱ化合物为(S)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇；

[0023]

[0024] 采用异丙醇和非质子弱极性溶剂结合有机铝的催化体系，能够实现羰基位的碳更高效的转换成手性碳原子，具有手性纯度高的效果，从而避免了后续因手性纯度低而产生的分离复杂和步骤繁锁的现象，提高效率；同时，还能够保持吡喃环上的手性碳原子的原有手性不变，具有手性选择性高的效果。

[0025] 在上述(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇的制备方法中，作为优选，所述催化还原反应的温度为30℃～80℃。具有反应条件温和，又能够保证反应具有高转化率的效果。

[0026] 综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

[0027] 1.通过采用异丙醇和非质子弱极性溶剂体系结合采用有机铝盐进行催化反应，能够实现高手性选择性，使生成的产物具有手性纯度高和高收率的效果。

[0028] 2.采用的有机铝盐是一种温和的还原剂，易于储存；且反应过程中，在异丙醇和非质子弱极性溶剂体系中具体反应条件温和，手性选择性好，所得产品手性纯度高；转化率较高，收率高。

具体实施方式

[0029] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

[0030] 实施例1

[0031] 取22.87g(0.1mol)(S)-(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物加入反应瓶中，加入230mL二氯甲烷，室温搅拌，再加入30g(0.5mol)异丙醇，继续搅拌混合均匀，然后，加入6.0g(0.03mol)异丙醇铝，搅拌至均匀。缓慢水浴升温至30℃，并控制温度在30℃～35℃的条件下保温进行催化还原反应4h，反应结束后，加入5wt％的稀盐酸进行水洗、静置分液，收集有机相，然后再加水水洗一次后，有机相采用无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到相应的成品(S)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇19.38g，收率84.03％，含量97.58％，手性纯度95.26％。

[0032] 实施例2

[0033] 取22.87g(0.1mol)(S)-(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物加入反应瓶中，加入250mL甲苯，室温搅拌均匀，再加入36g(0.6mol)异丙醇，继续搅拌，然后加入8.0g(0.04mol)异丙醇铝，搅拌至均匀，再缓慢水浴升温至60℃，并控制反应体系的温度在58℃～60℃的条件下保温进行催化还原反应4h，反应结束后，加入5wt％稀盐酸水洗、静置分液，收集有机相，然后再加水水洗一次后，有机相采用无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到相应的成品(S)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇20.24g，收率87.76％，含量98.02％，手性纯度96.63％。

[0034] 实施例3

[0035] 取22.87g(0.1mol)(R)-(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物加入反应瓶中，加入300mL甲苯，室温搅拌均匀，再加入24g(0.4mol)异丙醇，继续搅拌，然后加入4.0g(0.02mol)异丁基铝，搅拌至均匀，再缓慢水浴升温至80℃，并控制反应体系的温度在75℃～80℃的条件下保温进行催化还原反应3h，反应结束后，加入5wt％稀盐酸水洗、静置分液，收集有机相，然后再加水水洗一次后，有机相加入2g无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到相应的成品(S)-2-氯-1-((R)6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇21.12g，收率91.6％，含量98.51％，手性纯度97.63％。

[0036] 实施例4

[0037] 取22.87g(0.1mol)的(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物加入反应瓶中，再加入300mL甲苯，室温搅拌均匀，再加入30g(0.5mol)异丙醇，继续搅拌，然后加入10g(0.04mol)三叔丁基氢化铝锂，搅拌至均匀，再缓慢水浴升温至75℃，并控制反应体系的温度在75℃～78℃的条件下保温进行催化还原反应4h，反应结束后，加入5wt％稀盐酸水洗、静置分液，收集有机相，然后再加水水洗一次后，有机相加入2g无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到相应的成品(S)-2-氯-1-(6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇20.05g，收率86.9％，含量98.21％，手性纯度96.57％。

[0038] 实施例5

[0039] 取22.87g(0.1mol)的(R)-(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并二氢吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物加入反应瓶中，再加入250mL二氯甲烷溶剂，室温搅拌均匀，再加入30g(0.5mol)异丙醇，继续搅拌，然后加入4.9g(0.3mol)乙醇铝，搅拌至均匀，再缓慢水浴升温至35℃，并控制反应体系的温度在35℃～38℃的条件下保温进行催化还原反应4h，反应结束后，加入5wt％稀盐酸水洗、静置分液，收集有机相，然后再加水进行水洗一次后，有机相加入2g无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到相应的成品(S)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并二氢吡喃-2-基)-乙醇20.36g，收率88.28％，含量98.41％，手性纯度96.85％。

[0040] 实施例6

[0041] 本实施例为了表明采用强极性溶剂进行具体实施来说明反应的可行性。

[0042] 本实施例的制备方法的具体过程同实施例1一致，区别仅在于若以强质子极性溶剂DMF为溶剂代替其中的二氯甲烷溶剂进行具体实施，反应基本上无法进行。

[0043] 本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

[0044] 尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。