一种异香豆素类药物中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种下式(5)所示异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法的反应路线为：包括如下步骤：S1：式(1)化合物和式(2)化合物在钯催化剂、阳离子铵化合物和碱的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到式(3)化合物；S2：在有机溶剂中，式(3)化合物在氧化剂存在下，发生自身成环反应，反应结束后经后处理而得到式(4)化合物；S3：在钯化合物催化剂和酸性化合物存在下，于溶剂中，式(4)化合物发生反应，反应结束经后处理而得到式(5)所示异香豆素药物中间体；所述方法通过对各个步骤进行了多个技术特征的创造性优选，为异香豆素类化合物的制备提供了全新的合成方法和合成路线，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。

权利要求

1.一种下式(5)所示异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法的反应路线为：具体包括如下步骤：

S1：所述式(1)化合物和所述式(2)化合物在钯催化剂、阳离子铵化合物和碱的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到所述式(3)化合物；

S2：在有机溶剂中，所述式(3)化合物在氧化剂存在下，发生自身成环反应，反应结束后经后处理而得到所述式(4)化合物；

S3：在钯化合物催化剂和酸性化合物存在下，于溶剂中，所述式(4)化合物发生反应，反应结束经后处理而得到所述式(5)所示异香豆素衍生物；

其中，R1选自H、卤素或C1-C6烷基；

R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；

在步骤S1中，所述钯催化剂为乙酸钯；

在步骤S1中，所述阳离子铵化合物为四丁基溴化铵；

在步骤S1中，所述碱为碳酸钠；

在步骤S2中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；

在步骤S3中，所述钯化合物催化剂为乙酸钯；

在步骤S3中，所述酸性化合物为甲磺酸；

在步骤S3中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂与水的体积比为1:

0.5-1.5，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的摩尔比为1:1-2。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.004-0.01。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与阳离子铵化合物的摩尔比为1:0.8-1.5。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述式(3)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述式(4)化合物与钯化合物催化剂的摩尔比为1:0.06-0.15。

8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于：以毫摩尔计的所述式(4)化合物与以体积毫升计的所述酸化合物的比为1:7-14。

说明书

一种异香豆素类药物中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种稠合杂环化合物的制备方法，特别地涉及一种异香豆素类药物中间体的制备方法，属于有机化学合成和药物中间体合成技术领域。

背景技术

[0002] 异香豆素是一些天然产物的基本结构，广泛分布在自然界中的很多种植物中。

[0003] 目前，已经发现异香豆素及其化合物具有多种药理活性，例如具有抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶和除草等生理和生物活性。由于有明显的上述诸多药理活性，人们对异香豆素的化合物进行了大量的深入研究，包括其合成制备和分离方法，并取得了诸多研究成果，例如：

[0004] CN101029047A公开了一种从海藻中分离得到的异香豆素类化合物，其对人宫颈癌细胞、人黑色素瘤都具有很好的抑制效果，可用于制备新的抗癌和抗溃疡药物。

[0005] CN101062926A公开了一种下式的非天然3,4-二氢异香豆素衍生物的合成方法和用途，

[0006]

[0007] 并公开了其制备方法：以2-取代苯甲酸为原料，分别经过还原、酸化成环，或者直接进行成环，而得到上述异香豆素衍生物。

[0008] CN101143880A公开了一种下式的膦异香豆素衍生物及其制备方法，其反应过程如下：

[0009]

[0010] 该化合物具有一定的水溶性，在酶抑制剂和抗肿瘤领域具有良好的应用前景。

[0011] CN102382096A公开了一种下式I的异香豆素衍生物的合成方法，其是在铜催化剂和碱性化合物的存在下，式II与式III化合物发生反应而制得，

[0012]

[0013] CN103224482A公开了一种下面结构的异香豆素衍生物，其是以铜化合物为催化剂，将羧酸类化合物、炔类化合物、碱和有机溶剂混合在一起进行加成偶联反应，从而得到该化合物，

[0014]

[0015] 其中，E1或E2为C1-6烷基的甲酸酯、苯基或氰基。

[0016] CN104292203A公开了一种从樟科植物毛叶三条筋中分离得到的异香豆素类化合物，其结构式如下：

[0017]

[0018] 研究发现该化合物具有一定的抗烟草花叶病毒活性，可用作抗烟草花叶病毒的先导化合物，具有良好的应用前景。

[0019] CN104341382A公开了一种异香豆素衍生物即3-己基-4-酰胺基-6,7-二甲氧基异香豆素的合成方法，该方法是在亚铜盐催化作用下，将乙醛肟与3-己基-4-氰基-6,7-二甲氧基异香豆素在溶液中反应，然后分离纯化得到该化合物。

[0020] CN105218506A公开了一种下式异香豆素衍生物的合成方法，

[0021]

[0022] 其中R1为H、F或甲基，R2为芳基或脂肪基，所述合成方法是将邻卤苯甲酸甲酯、末端炔烃化合物、铜催化剂、碱试剂和溶剂进行反应而得到。

[0023] CN106588851A公开了一种在水相中催化串联反应合成异香豆素衍生物的方法，是在邻卤代苯甲酸、末端炔烃、二价铜盐和邻菲啰啉存在下，进行下面反应而制得：

[0024]

[0025] 如上所述，现有技术中公开了多种异香豆素衍生物及其制备方法，但对于新型的异香豆素类化合物的制备方法，仍存在继续研究的必要，这不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力，这正是本发明得以完成的动力所在和基础。

发明内容

[0026] 为了寻求合成异香豆素类化合物的新型制备方法，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本发明。

[0027] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(5)所示异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法的反应路线为：

[0028]

[0029] 具体包括如下步骤：

[0030] S1：所述式(1)化合物和所述式(2)化合物在钯催化剂、阳离子铵化合物和碱的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到所述式(3)化合物；

[0031] S2：在有机溶剂中，所述式(3)化合物在氧化剂存在下，发生自身成环反应，反应结束后经后处理而得到所述式(4)化合物；

[0032] S3：在钯化合物催化剂和酸性化合物存在下，于溶剂中，所述式(4)化合物发生反应，反应结束经后处理而得到所述式(5)所示异香豆素衍生物；

[0033] 其中，R1选自H、卤素或C1-C6烷基；

[0034] R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。

[0035] 在本发明的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“C1-C6烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

[0036] 在本发明的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“C1-C6烷氧基”是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。

[0037] 在本发明的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“卤代C1-C6烷基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。

[0038] 在本发明的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“卤代C1-C6烷氧基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。

[0039] 在本发明的所述式(5)化合物的制备方法中，所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。

[0040] 下面，对各个步骤中的各个技术特征进行详细的进一步描述，具体如下。

[0041] [步骤S1]

[0042] 在步骤S1中，所述钯催化剂为氯化钯、乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、1,5-环辛二烯氯化钯

[0043] (PdCl2(cod))中的任意一种，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。

[0044] 在步骤S1中，所述阳离子铵化合物为四正丁基溴化铵、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐、N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基铵四氟硼酸盐或1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为四正丁基溴化铵。

[0045] 在步骤S1中，所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、碳酸钾、三异丙醇胺、NaOH、碳酸铯或二甲氨基吡啶(DMPA)中的任意一种，最优选为碳酸钠。

[0046] 在步骤S1中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醇或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。

[0047] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定

[0048] 在步骤S1中，所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。

[0049] 在步骤S1中，所述式(1)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.004-0.01，例如可为1:0.004、1:0.006、1:0.008或1:0.01。

[0050] 在步骤S1中，所述式(1)化合物与阳离子铵化合物的摩尔比为1:0.8-1.5，例如可为1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。

[0051] 在步骤S1中，所述式(1)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。

[0052] 在步骤S1中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。

[0053] 在步骤S1中，反应时间为15-30小时，例如可为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时、25小时、27小时、29小时或30小时。

[0054] 在步骤S1中，反应结束后的所述后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到目的产物。

[0055] 其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。

[0056] [步骤S2]

[0057] 在步骤S2中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一种，最优选为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。

[0058] 在步骤S2中，所述有机溶剂为二氯甲烷。

[0059] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。

[0060] 在步骤S2中，所述式(3)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。

[0061] 在步骤S2中，反应温度为20-40℃，非限定性地例如可为20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。

[0062] 在步骤S2中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，例如可为15-25小时，非限定性地例如为10小时、15小时、20小时或25小时。

[0063] 在步骤S2中，反应结束后的所述后处理可具体如下：反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤2-3次，再用去离子水充分洗涤2-3次，分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到目的产物。

[0064] 其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。

[0065] [步骤S3]

[0066] 在步骤S3中，所述钯化合物催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)或二(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)中的任意一种，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。

[0067] 在步骤S3中，所述酸性化合物为甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲基磺酸、硫酸、樟脑磺酸等中的任意一种，最优选为甲磺酸。

[0068] 在步骤S3中，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合物，当为混合物时，其中有机溶剂与水的体积比为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。

[0069] 其中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、乙腈、水、吡啶、丙酮或二甲苯等中的任意一种，最优选为1,4-二氧六环。

[0070] 其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。

[0071] 在步骤S3中，非限定性地，所述式(4)化合物与钯化合物催化剂的摩尔比为1:0.06-0.15，例如为1:0.06、1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。

[0072] 在步骤S3中，非限定性地，以毫摩尔(mmol)计的所述式(4)化合物与以体积毫升(ml)计的所述酸化合物的比为1:7-14，即相对于每1毫摩尔(mmol)的所述式(II)化合物，所述酸化合物的用量为7-14毫升(ml)，两者的具体上述定义的比例例如可为1:7、1:0.8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13或1:14。

[0073] 在步骤S3中，非限定性地，反应温度为60-120℃，非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。

[0074] 在步骤S3中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，例如可为14-28小时，非限定性地例如为14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时或28小时。

[0075] 在步骤S3中，反应结束后的所述后处理可具体如下：反应完毕后，将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中，顺次用适量饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水进行洗涤，分出有机层和水层，将水层用乙酸乙酯萃取后，合并所有的有机层(即合并饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后得到的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到目的产物。

[0076] 其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。

[0077] 如上所述，本发明提供了一种异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法通过简单的反应原料，经三步反应而得到目的产物，且对各个步骤进行了多个技术特征的创造性优选，从而为异香豆素类化合物的制备提供了全新的合成方法和合成路线，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。

具体实施方式

[0078] 下面通过具体的制备例和实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

[0079] 实施例1

[0080] 反应路线为：

[0081]

[0082] 具体步骤如下：

[0083] S1：室温下，向适量有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中加入100mmol上式(1)化合物、100mmol上式(2)化合物、1mmol乙酸钯、80mmol四正丁基溴化铵和250mmol碳酸钠，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应30小时；

[0084] 反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(3)化合物，产率为88.3％；

[0085] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.51(m,1H),7.47-7.42(m,3H),7.39-7.37(m,1H),7.35-7.34(m,1H)。

[0086] S2：20℃下，向适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(3)化合物、100mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，然后搅拌反应25小时；

[0087] 反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤2次，再用去离子水充分洗涤3次，分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(4)化合物，产率为58.7％。

[0088] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.38(m,5H),4.31(d,J＝1.5Hz,1H),4.16(d,J＝
2.0Hz,1H)。

[0089] S3：室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.5的1,4-二氧六环与水的混合物)中，加入100mmol上式(4)化合物、6mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)和1400ml甲磺酸，搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应28小时；

[0090] 反应完毕后，将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中，顺次用适量饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水进行洗涤，分出有机层和水层，将水层用乙酸乙酯萃取后，合并所有的有机层(即合并饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后得到的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(5)化合物，产率为85.6％。

[0091] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(s,1H)。

[0092] 实施例2

[0093] 反应路线为：

[0094]

[0095] 具体步骤如下：

[0096] S1：室温下，向适量有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中加入100mmol上式(1)化合物、200mmol上式(2)化合物、0.4mmol乙酸钯、150mmol四正丁基溴化铵和150mmol碳酸钠，然后搅拌升温至120℃，并在该温度下搅拌反应15小时；

[0097] 反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而为白色固体的上式(3)化合物，产率为87.8％；

[0098] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,2H),7.48-7.43(m,2H),7.33-7.23(m,3H),2.33(s,3H)。

[0099] S2：25℃下，向适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(3)化合物、150mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，然后搅拌反应20小时；

[0100] 反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤3次，再用去离子水充分洗涤2次，分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(4)化合物，产率为58.1％。

[0101] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),4.29(s,1H),4.10(s,1H),2.32(s,3H)。

[0102] S3：室温下，向适量溶剂(为体积比1:1的1,4-二氧六环与水的混合物)中，加入100mmol上式(4)化合物、15mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)和700ml甲磺酸，搅拌升温至120℃，并在该温度下搅拌反应14小时；

[0103] 反应完毕后，将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中，顺次用适量饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水进行洗涤，分出有机层和水层，将水层用乙酸乙酯萃取后，合并所有的有机层(即合并饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后得到的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(5)化合物，产率为86.3％。

[0104] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.65(m,4H),7.55(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.4(s,1H),2.41(s,3H)。

[0105] 实施例3

[0106] 反应路线为：

[0107]

[0108] 具体步骤如下：

[0109] S1：室温下，向适量有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中加入100mmol上式(1)化合物、150mmol上式(2)化合物、0.8mmol乙酸钯、100mmol四正丁基溴化铵和225mmol碳酸钠，然后搅拌升温至95℃，并在该温度下搅拌反应25小时；

[0110] 反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而为白色固体的上式(3)化合物，产率为87.6％；

[0111] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.71-7.70(m,1H),7.51-7.41(m,4H),7.37(s,1H),7.32-7.30(m,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),
2.34(s,3H)。

[0112] S2：室温下，向适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(3)化合物、200mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，然后升温至40℃，并在该温度下搅拌反应15小时；

[0113] 反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤2次，再用去离子水充分洗涤3次，分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(4)化合物，产率为60.4％。

[0114] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H,),7.23(m,3H),4.28(s,1H),4.11(s,1H),2.33(s,3H)

[0115] S3：室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.5的1,4-二氧六环与水的混合物)中，加入100mmol上式(4)化合物、9mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)和1200ml甲磺酸，搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应18小时；

[0116] 反应完毕后，将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中，顺次用适量饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水进行洗涤，分出有机层和水层，将水层用乙酸乙酯萃取后，合并所有的有机层(即合并饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后得到的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(5)化合物，产率为85.8％。

[0117] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.78-7.65(m,4H),7.55(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.0Hz,1H),6.41(s,1H),2.41(s,1H)。

[0118] 实施例4

[0119] 反应路线为：

[0120]

[0121] 具体步骤如下：

[0122] S1：室温下，向适量有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中加入100mmol上式(1)化合物、175mmol上式(2)化合物、0.6mmol乙酸钯、125mmol四正丁基溴化铵和175mmol碳酸钠，然后搅拌升温至110℃，并在该温度下搅拌反应20小时；

[0123] 反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(3)化合物，产率为88.2％；

[0124] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.56-7.46(m,4H)，7.38(d,J＝16.4Hz,1H)。

[0125] S2：室温下，向适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(3)化合物、125mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，然后升温至33℃，并在该温度下搅拌反应22小时；

[0126] 反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤3次，再用去离子水充分洗涤2次，分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(4)化合物，产率为59.8％。

[0127] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(m,4H),4.32(s,1H),4.21(s,1H)

[0128] S3：室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.8的1,4-二氧六环与水的混合物)中，加入100mmol上式(4)化合物、12mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)和900ml甲磺酸，搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应23小时；

[0129] 反应完毕后，将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中，顺次用适量饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水进行洗涤，分出有机层和水层，将水层用乙酸乙酯萃取后，合并所有的有机层(即合并饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后得到的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(5)化合物，产率为86.4％。

[0130] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.80-7.72(m,4H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),6.38(s,1H)。

[0131] 由上述实施例1-4可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以简单的起始原料为反应物，并最终以良好的产率和波动很小的产物稳定性而得到一类异香豆素类药物中间体，具有良好的工业应用价值和研究前景。

[0132] 下面对各个步骤中的一些技术特征进行考察，从而对最优选条件进行了创造性选择，具体如下。

[0133] 步骤S1中多个技术特征的考察

[0134] 催化剂的考察

[0135] 对比例S101-S104：除分别将催化剂乙酸钯替换为氯化钯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S101-S104。

[0136] 对比例S105-S108：除分别将催化剂乙酸钯替换为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S105-S108。

[0137] 对比例S109-S112：除分别将催化剂乙酸钯替换为四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S109-S112。

[0138] 对比例S113-S116：除分别将催化剂乙酸钯替换为二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S113-S116。

[0139] 对比例S117-S120：除分别将催化剂乙酸钯替换为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S117-S120。

[0140] 对比例S121-S124：除分别将催化剂乙酸钯替换为1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S121-S124。

[0141] 结果见下表1(其中产物收率是指步骤S1中化合物(3)的产率)。

[0142] 表1

[0143]

[0144] 由此可见，对于氧化剂而言，稍微的改变都可导致效果上的显著改变，例如虽然三氟乙酸钯与乙酸钯非常类似，但其产率仍有显著的降低(见对比例S105-S108的数据)。这证明并非任何钯化合物都能取得本发明的优异技术效果，而只有乙酸钯才能取得最好的技术效果，这是意料不到的。

[0145] 阳离子铵化合物的考察

[0146] 对比例S125-S128：除分别将阳离子铵化合物四正丁基溴化铵替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐(简称为A1)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S125-S128。

[0147] 对比例S129-S132：除分别将阳离子铵化合物四正丁基溴化铵替换为N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基铵四氟硼酸盐(简称为A2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S129-S132。

[0148] 对比例S133-S136：除分别将阳离子铵化合物四正丁基溴化铵替换为1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐(简称为A3)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S133-S136。

[0149] 对比例S137-S140：除分别将阳离子铵化合物四正丁基溴化铵予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S137-S140。

[0150] 结果见下表2(其中产物收率是指步骤S1中化合物(3)的产率)。

[0151] 表2

[0152]

[0153] 由此可见，对于阳离子铵化合物而言，最优选四正丁基溴化铵，而其它铵盐化合物均在效果上有显著的降低；还可以看出，当不使用任何阳离子铵化合物时，产率降低最为显著。这证明阳离子铵化合物的存在，能够对反应起到显著的证明促进和改善效果。

[0154] 碱的考察

[0155] 对比例S141-S144：除分别将碱碳酸钠替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S141-S144。

[0156] 对比例S145-S148：除分别将碱碳酸钠替换为碳酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S145-S148。

[0157] 对比例S149-S152：除分别将碱碳酸钠替换为三异丙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S149-S152。

[0158] 对比例S153-S156：除分别将碱碳酸钠替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S153-S156。

[0159] 对比例S157-S160：除分别将碱碳酸钠替换为碳酸铯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S157-S160。

[0160] 对比例S161-S164：除分别将碱碳酸钠替换为二甲氨基吡啶(DMPA)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S161-S164。

[0161] 结果见下表3(其中产物收率是指步骤S1中化合物(3)的产率)。

[0162] 表3

[0163]

[0164] 由此可见，对于碱而言，最优选碳酸钠，而其它碱均在效果上有显著的降低(尤其是NaOH)；还可以看出，即便是与碳酸钠非常类似，但碳酸钾和碳酸铯的效果仍有显著的降低，这证明碱的选择并非是可以随意选择的，具有不可预测性。

[0165] 有机溶剂的考察

[0166] 除分别将有机溶剂DMA替换为下表4中的其它有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，所使用的有机溶剂、实施例对应关系和产物产率(其中产物收率是指步骤S1中化合物(3)的产率)见下表4。

[0167] 表4

[0168]

[0169] 由此可见，对于有机溶剂而言，同样可对反应有着显著的影响，其中DMA具有最好的溶剂效果，而其它溶剂均导致产物产率有显著的降低。还可以看出，虽然DMF与DMA都属于同类溶剂，且结构非常类似，但其效果仍显著低于DMA。

[0170] 步骤S2中技术特征的考察

[0171] 氧化剂的考察

[0172] 对比例S201-S204：除分别将步骤S2中的氧化剂m-CPBA替换为叔丁基过氧化氢(TBHP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S201-S204。

[0173] 对比例S205-S208：除分别将步骤S2中的氧化剂m-CPBA替换为过硫酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S205-S208。

[0174] 对比例S209-S212：除分别将步骤S2中的氧化剂m-CPBA替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S209-S212。

[0175] 对比例S213-S216：除分别将步骤S2中的氧化剂m-CPBA替换为二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S213-S216。

[0176] 结果见下表5(其中产物收率是指步骤S2中化合物(4)的产率)。

[0177] 表5

[0178]

[0179] 由此可见，对于步骤S2中的氧化剂而言，稍微的改变都可导致效果上的显著改变，其中只有m-CPBA能够取得最好的技术效果，其它氧化剂均导致产率有显著的降低。

[0180] 步骤S3中多个技术特征的考察

[0181] 催化剂的考察

[0182] 除将其中的钯化合物催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)替换为如下的钯化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比例S301-S307，所使用钯化合物催化剂、实施例对应关系和相应产物收率(其中产物收率是指步骤S3中化合物(5)的产率)见下表6。

[0183] 表6

[0184]

[0185] 由上表可看出，当使用其它钯化合物催化剂时，反产物产率有着急剧的降低，即便是与最优选的乙酸钯非常类似的三氟乙酸钯，也有着显著的降低，这证明钯化合物催化剂在结构上的稍微改变，都可导致效果上的不可预测之改变，而只有乙酸钯对于该反应才具有最优异的催化性能。

[0186] 酸性化合物的考察

[0187] 对比例S308-S311：除将其中的酸性化合物甲磺酸替换为三氟乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S308-S311。

[0188] 对比例S312-S315：除将其中的酸性化合物甲磺酸替换为对甲苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S312-S315。

[0189] 对比例S316-S319：除将其中的酸性化合物甲磺酸替换为乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S316-S319。

[0190] 对比例S320-S323：除将其中的酸性化合物甲磺酸替换为三氟甲基磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S320-S323。

[0191] 对比例S324-S327：除将其中的酸性化合物甲磺酸替换为硫酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S324-S327。

[0192] 对比例S328-S331：除将其中的酸性化合物甲磺酸替换为樟脑磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到对比例S328-S331。

[0193] 结果见下表7(其中产物收率是指步骤S3中化合物(5)的产率)。

[0194] 表7

[0195]

[0196] NR：未检测出。

[0197] 由上表可看出，当使用其它酸性化合物时，产物产率有显著的降低，甚至无法得到产物。例如，即便甲烷磺酸与三氟甲基磺酸虽然结构上相差很小，但后者的产率仅仅为8.4-10.2％，要显著低于实施例1-4的相应产率。这证明酸性化合物在结构上的稍微改变都可导致效果上有着急剧的、不可预测的改变，是非显而易见的。

[0198] 仅仅使用有机溶剂的考察

[0199] 除将其中的溶剂由1,4-二氧六环与水的混合物替换为如下的具体单一有机溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比例S332-，所使用有机溶剂、实施例对应关系和相应产物(其中产物收率是指步骤S3中化合物(5)的产率)的收率如下表8所示。

[0200] 表8

[0201]

[0202] NR：未检测出。

[0203] 由上表可看出：1、当使用单一组份有机溶剂时，产率均有显著的降低，甚至大部分无法进行反应，无法得到产物；2、在本发明中，当使用水与1,4-二氧六环的混合物时，可以高产率得到目的产物，但当仅仅使用水或1,4-二氧六环时，则无法得到产物或产率急剧降低(见对比例S335与对比例S338)。这证明溶剂的种类可以显著影响最终的反应效果，其中水与1,4-二氧六环的混合物具有最好的效果。

[0204] 使用其它有机溶剂与水混合物的考察

[0205] 除将其中的溶剂由1,4-二氧六环与水的混合物替换为如下的其它有机溶剂与水的混合物(有机溶剂与水的体积比均为1:1)外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比例S343-S351，所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物(其中产物收率是指步骤S3中化合物(5)的产率)的收率如下表9所示。

[0206] 表9

[0207]

[0208] NR：未检测出。

[0209] 由上表可看出：当使用其它有机溶剂与水的混合物作为溶剂时，，无法进行反应，无法得到产物。这证明1,4-二氧六环与水的混合物作为溶剂时，对该反应具有特定的溶剂效应和最优效果。

[0210] 综上所述，本发明提供了一种异香豆素类药物中间体的制备方法，所述方法通过简单的反应原料，经三步反应而得到目的产物，且对各个步骤进行了多个技术特征的创造性优选，从而为异香豆素类化合物的制备提供了全新的合成方法和合成路线，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。

[0211] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。