氮杂双环衍生物及其制备方法和用途

摘要

提供一种氮杂双环衍生物及其制备方法和用途。具体地，提供FXR激动剂化合物以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的形式和前药。还提供所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物和药盒以及它们用于治疗由FXR介导的疾病或病症的用途。

权利要求

1.通式(I)的化合物或其药学可接受的盐：其中

R1选自：氢、‑C(O)NR6(CHR3)qCO2R4和‑E‑C(O)OR4，E为键或C1‑6烷基；

R3、R4和R6各自独立地选自氢和C1‑6烷基；

q是1、2或3；

B选自包含独立地选自N、O和S的1、2、3、4或5个杂原子的5至14元单环或双环杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被独立地选自以下取代基的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、CN、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基‑O‑、羟基C1‑6烷基、CN‑C1‑6烷基和C3‑6环烷基；

选自：

h是0、1、2或3，其中从N环原子伸出的“←”表示N原子直接与B键合，从A环系统延伸出的“→”表示A环与(CH2)p键合；并且与环 的N相连的B基团不与‑(CH2)p‑O‑基团直接相邻；

环 被n个R2基团取代，各R2独立地选自氢、卤素、羟基和CN；

n是1或2；

p是0、1或2；

D是：

Z是：

或Rd；

各个Ra独立地选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基和卤代C1‑6烷基；

Rb和Rc独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑和卤代C1‑6烷基‑O‑；

Rd选自C3‑10环烷基或者螺[2.5]辛基；并且W选自N和CRb，且Rb如上所定义；

其中，通式(I)的化合物不包括：2‑{5‑{[5‑环丙基‑3‑(2,6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧基}六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基}苯并[d]噻唑‑6‑甲酸；2‑{5‑{[5‑环丙基‑3‑(2,6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧基}六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基}苯并[d]噻唑‑6‑甲酸；2‑{5‑{[5‑环丙基‑3‑(2,6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧基}六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基}苯并[d]噁唑‑6‑甲酸。

2.权利要求1的化合物，其中 选自：

3.权利要求2的化合物，其中 选自：

4.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中各个R2独立地选自氢和羟基；并且n是1或2。

5.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中p是0或1。

6.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中部分一起形成选自以下的结构：

7.权利要求6的化合物，其中

部分一起形成选自以下的结构：

8.权利要求7的化合物，其中 部分一起形成选自以下的结构：

9.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中E为键或C1‑4烷基。

10.权利要求9的化合物，其中E为键或未取代的C1‑2烷基。

11.权利要求10的化合物，其中E为键。

12.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中R3、R4和R6各自独立地选自氢和C1‑3烷基。

13.权利要求12的化合物，其中R3、R4和R6各自独立地是氢。

14.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中q是1。

15.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中R1选自C(O)OH、CH2C(O)OH和C(O)NHCH2C(O)OH。

16.权利要求15中的化合物，其中R1选自C(O)OH和CH2C(O)OH。

17.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中B选自包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被独立地选自以下取代基的1、2或3个取代基取代：卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基和C3‑6环烷基。

18.权利要求17的化合物，其中所述杂芳基是未取代的或被独立地选自以下取代基的

1、2或3个取代基取代：卤素、C1‑3烷基、C1‑4烷基‑O‑、卤代C1‑3烷基和C3‑6环烷基。

19.权利要求18的化合物，其中所述杂芳基是未取代的或被独立地选自以下取代基的

1、2或3个取代基取代：卤素、C1‑3烷基、C1‑4烷基‑O‑和卤代C1‑3烷基。

20.权利要求17的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、中氮茚基、酞嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、呋咱基、苯并呋咱基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。

21.权利要求20的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]异噻唑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、喹啉基、1H‑吲哚基、吡咯并[1,2‑b]哒嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噁唑基、喹唑啉基、1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶基、吡唑并[1,5‑a]嘧啶基、咪唑并[1,2‑b]哒嗪基、吡唑并[1,5‑a]吡啶基、1H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶基。

22.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中一起形成选自以下的结构：

23.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中各个Ra独立地选自C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基和C3‑6环烷基。

24.权利要求23的化合物，其中所述卤代C1‑4烷基为F或Cl取代的C1‑4烷基。

25.权利要求23的化合物，其中各个Ra独立地选自异丙基、2‑氟‑丙‑2‑基、环丙基。

26.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中Z是 并且

Rb和Rc独立地选自氢、卤素、卤代C1‑3烷基和卤代C1‑3烷基‑O‑。

27.权利要求26化合物，其中Rb和Rc独立地选自氢、F、Cl、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。

28.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中W是N。

29.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中W是CRb，并且Rb是氢。

30.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中D选自：

31.权利要求1‑3中任一项的化合物，其中所述卤素选自F、Cl、Br和I。

32.权利要求31的化合物，其中所述卤素是F或Cl。

33.化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：

34.化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：

35.药物组合物，其包含至少一种权利要求1‑34中任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的载体。

36.药盒，其包括：

a)第一容器，其包含作为第一治疗剂的至少一种权利要求1‑34中任一项的化合物或其药学可接受的盐，或作为第一药物组合物的权利要求35的药物组合物；

b)任选存在的第二容器，其包含作为第二治疗剂的至少一种其他治疗剂，或者作为第二药物组合物的包含所述其他治疗剂的药物组合物；和c)任选存在的包装说明书。

37.权利要求1‑34中任一项的化合物或其药学可接受的盐、或者权利要求35的药物组合物在制备用于预防或治疗由类法尼醇X受体介导的疾病或病症的药物中的用途。

38.权利要求37的用途，其中所述疾病或病症选自：慢性肝内或某些形式的肝外胆汁郁积性病症；肝纤维化；肝的梗阻性或慢性炎性病症；

肝硬化；脂肪肝及并发症；与酒精引发的肝硬化或与病毒传染性形式的肝炎相关的胆汁郁积性和纤维变性效果；在部分肝切除术后的肝衰竭或肝缺血；化疗相关的脂肪性肝炎；急性肝衰竭；

炎性肠道疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病和相关疾病；脂质和脂蛋白病症；II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症；由于强迫的脂质蓄积以及随后的促纤维化途径激活而导致的慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病；肥胖或代谢综合征；和急性心肌梗塞、急性中风或作为慢性梗阻性动脉粥样硬化终点发生的血栓形成；非恶性过度增殖性病症和恶性过度增殖性病症。

39.权利要求37的用途，其中所述疾病或病症选自：糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病及临床上明显的长期糖尿病的其它观察到的效果；由于强迫的甘油三酯蓄积以及随后的促纤维化途径激活而导致的慢性脂肪性和纤维性变性引起的非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎；血脂障碍、糖尿病和体重指数异常高的合并病症；肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、巴特氏食管癌和胃肠道和肝脏的其它形式的肿瘤性疾病。

40.制备权利要求1‑34中任一项的化合物的方法，所述方法包括：其中，X为卤素；PG为保护基；Y为卤素、磺酰基、硼酸基团或硼酸酯基团；R1’表示具有可去除的保护基而且可通过去除所述保护基而提供R1的基团；并且R1、B、环 R2、n、p和D如权利要求1‑34中任一项中所定义；

(1)使化合物IN‑1与化合物IN‑2反应以得到化合物IN‑3；

(2)使化合物IN‑3去除保护基PG以得到化合物IN‑4；

(3)使化合物IN‑4与化合物IN‑5反应以得到化合物IN‑6；和(4)使化合物IN‑6去除保护基以得到式(I)的化合物。

41.权利要求40的方法，其中所述卤素为F、Cl、Br或I。

42.权利要求40或41的方法，其中所述磺酰基为三氟甲磺酰基或对甲基苯磺酰基。

43.通式IN‑6的化合物：

其中

R1’表示R”’‑OC(O)‑E‑或R”’‑OC(O)‑(CHR3)qNR6C(O)‑，其中R”’选自C1‑6烷基和苄基，其任选地被独立地选自卤素和硝基的一个或多个取代基取代；并且

其中E、R3、R6、q、B、环 R2、n、p和D如权利要求1‑34中任一项中所定义。

44.权利要求43的化合物，其中R”’选自C1‑4烷基和苄基。

45.权利要求44的化合物，其中R”’选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

46.权利要求45化合物，其中R”’为甲基。

47.权利要求42的化合物，其中所述化合物选自：

48.权利要求42的化合物，其中所述化合物选自：

说明书

氮杂双环衍生物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明一般涉及用于治疗由类法尼醇X受体(FXR)介导的疾病或病症的化合物，更具体地涉及FXR激动剂化合物，以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水
合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的形式和前药。本发明还涉
及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物和药盒以及它们的治疗用途。

背景技术

[0002] 类法尼醇X受体(FXR，NR1H4)在肝、包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠在内的整个胃肠道、肾和肾上腺中表达(Kuipers，F.等，The Farnesoid X Receptor(FXR)as 
Modulator of Bile Acid Metabolism.Rev.Endocrine Metab.Disorders，2004，5：319‑
326)。FXR是已知作为核受体的配体活化的转录因子的一员。胆汁酸如鹅脱氧胆酸(CDCA)或
者其牛磺酸或甘氨酸酰胺偶联物是FXR的内源性配体。胆汁酸与FXR结合后激活FXR，通过与
视黄醇类X受体(RXR)的异二聚体复合物来控制多种基因的表达，包括在肝脏和循环中参与
胆汁酸、胆固醇、三酸甘油酯、脂蛋白动态平衡的基因表达(Kalaany，N.Y.；Mangelsdorf，
D.J.LXRS  and  FXR：the  yin  and  yang  of  cholesterol  and  fat 
metabolism.Annu.Rev.Physiol.，2006，68，159‑191；Calkin，A.C.；Tontonoz，
P.Transcriptional integration of metabolism by the nuclear sterol‑activated 
receptors LXR and FXR.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2012，13，213‑224.)。FXR似乎还通过
上调成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或纤维细胞生长因子19(猴、人)参与旁分泌和内分
泌信号传导(T.Inagaki et al.Fibroblast growth factor 15 functions as an 
enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis.Cell Metab.，2005，2(4)，
217‑225)。

[0003] 胆汁酸是两亲性分子，它们形成胶束并将膳食中的脂质乳化。如果胆汁酸浓度过高也会产生细胞毒性，因此生理上有严格控制胆汁酸浓度的机制。FXR在控制胆汁酸体内稳
定状态中起着关键作用(Makishima，M.，Nuclear Receptors as Targets for Drug 
Development：Regulation of Cholesterol and Bile Acid Metabolism by Nuclear 
Receptors.J.Pharmacol.Sci.，2005，97：177‑183.)。

[0004] 此外，FXR还被证明调节超出代谢的复杂生物流程，如肝再生或肠屏障的完整性。FXR还对肠和肝脏的免疫系统有控制，有一定的抗炎作用(Modica，S.；Gadaletta，R.M.；
Moschetta，A.；Deciphering  the  nuclear  bile  acid  receptor  FXR 
paradigm.Nucl.Recept.Signal.，2010，8，e005.)。

[0005] 奥贝胆酸(Obeticholic Acid，6‑Et CDCA)是一种比内源性配体CDCA活性更高的FXR受体激动剂，在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的IIa期临床研究中显示出对胰岛素敏感
性有显著改善以及其他代谢方面的有益作用(Mudaliar，S.；Henry，R.R.；Sanyal，A.J.et 
al.，Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid 
in  patients with  type  2 diabetes  and  nonalcoholic  fatty  liver 
disease.Gastroenterology，2013，145，574‑582.)。奥贝胆酸的IIb期研究显示72周的治疗
对非酒精性肝炎(NASH)的组织病理学的改进也有益。在原发性胆汁性肝硬化(PBC)的III期
研究中，患者的肝功能损害得到改善(Nevens，F.，Andreone，P.，Mazzella，G.，et al.The 
first  primary biliary cirrhosis(PBC)phase 3 trial in two decades‑an 
international  study of  the  FXR  agonist obeticholic acid  in  PBC 
patients.J.Hepatol.，2014，60，S525‑S526)。

[0006] WO2016097933公开了式(I)的FXR激动剂或部分激动剂用于治疗由FXR介导的病症的方法，该申请以其整体通过援引加入本文：

[0007]

[0008] 然而，本领域仍然需要用于治疗由FXR介导的疾病或病症的、具有良好的药效动力学或药代动力学性质的FXR激动剂化合物。

发明内容

[0009] 本发明概括地涉及通式(I)的FXR激动剂化合物或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的形
式和前药：

[0010]

[0011] 其中：

[0012] R1选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、‑C(O)NR6(CHR3)qCO2R4、‑C(O)NR6(CHR3)qSO3R5、‑E‑R4、‑E‑OR4、‑E‑CN、‑E‑NR4R5、C3‑10环烷基‑
O‑、‑O‑C1‑6烷基‑OR4、‑O‑C3‑10杂环烷基、‑E‑C(O)OR4、‑E‑C(O)R4、‑E‑C(O)NR4R5、‑E‑C(O)
NR4SO2R4、‑E‑NR4C(O)R4、‑E‑SOx‑R4、‑E‑SO3H、‑E‑SO2‑NR4R5、‑E‑SO2‑NR5C(O)R4、‑E‑NR4‑SO2‑
R5、‑E‑SO2‑C3‑10杂环烷基，以及5‑7元单环含氮杂芳基，其中E为键、C1‑6烷基或C3‑8环烷基，并
且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自卤素、CN、C1‑3烷
基、卤代C1‑3烷基、OH、氧代、C(O)OH、SO3H、C1‑3烷基‑O‑和卤代C1‑3烷基‑O‑的1、2、3或4个取代
基取代；

[0013] R3、R5和R6各自独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和C3‑6环烷基；

[0014] 各个R4独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑8杂环烷基、5或6元杂芳基和芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环
烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被选自卤素、CN、OH、氧代、C(O)OH、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷
基、SO3H、C1‑3烷基‑O‑、卤代C1‑3烷基‑O‑和‑SO2‑C1‑3烷基的1、2、3或4个取代基取代；

[0015] x是0、1或2；

[0016] q是1、2、3、4、5或6；

[0017] B选自C6‑14芳基以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3、4或5个杂原子的5至14元单环或双环杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被独立地选自以下取代基的1、2或3个
取代基取代：卤素、羟基、CN、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6
烷基、卤代C1‑6烷基‑O‑、羟基C1‑6烷基、CN‑C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C1‑6烷基‑S(O)m‑；

[0018] 选自5至14元氮杂稠环系统，其任选地另外含有独立地选自N、O和S的1、2或3个杂原子，其中从N环原子伸出的“←”表示N原子直接与B键合，从A环系统延伸出的“→”
表示A环与(CH2)p键合；并且

[0019] 与环 的N相连的B基团不与‑(CH2)p‑O‑基团直接相邻；

[0020] 环 被n个R2基团取代，各R2独立地选自氢、卤素、羟基、氧代、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基或C3‑6环烷基；

[0021] m是0、1或2；

[0022] n是1、2、3或4；

[0023] p是0、1、2或3；

[0024] D是：

[0025]

[0026] Z是：

[0027] 或Rd；

[0028] 各个Ra独立地选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基、卤代C3‑8环烷基和卤代C1‑6烷基‑O‑；

[0029] Rb和Rc独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基‑O‑、C3‑8环烷基和卤代C3‑8环烷基；

[0030] Rd选自任选地被1、2或3个Re取代的C3‑10环烷基或者C5‑14桥环系统、稠环系统或螺环系统；

[0031] Re独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基‑O‑、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基以及C6‑10单环或双环芳基；并且

[0032] W选自N、N‑O和CRb，且Rb如上所定义。

[0033] 在本文中，本发明涉及通式(I)的FXR激动剂化合物或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的
形式和前药：

[0034]

[0035] 其中：

[0036] R1选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、‑C(O)NR6(CHR3)qCO2R4、‑C(O)NR6(CHR3)qSO3R5、‑E‑R4、‑E‑OR4、‑E‑CN、‑E‑NR4R5、C3‑10环烷基‑
O‑、‑O‑C1‑6烷基‑OR4、‑O‑C3‑10杂环烷基、‑E‑C(O)OR4、‑E‑C(O)R4、‑E‑C(O)NR4R5、‑E‑C(O)
NR4SO2R4、‑E‑NR4C(O)R4、‑E‑SOx‑R4、‑E‑SO3H、‑E‑SO2‑NR4R5、‑E‑SO2‑NR5C(O)R4、‑E‑NR4‑SO2‑
R5、‑E‑SO2‑C3‑10杂环烷基，以及5‑7元单环含氮杂芳基，其中E为键、C1‑6烷基或C3‑8环烷基，并
且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自卤素、CN、C1‑3烷
基、卤代C1‑3烷基、OH、氧代、C(O)OH、SO3H、C1‑3烷基‑O‑和卤代C1‑3烷基‑O‑的1、2、3或4个取代
基取代；

[0037] R3、R5和R6各自独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和C3‑6环烷基；

[0038] 各个R4独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑8杂环烷基、5或6元杂芳基和芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环
烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被选自卤素、CN、OH、氧代、C(O)OH、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷
基、SO3H、C1‑3烷基‑O‑、卤代C1‑3烷基‑O‑和‑SO2‑C1‑3烷基的1、2、3或4个取代基取代；

[0039] x是0、1或2；

[0040] q是1、2、3、4、5或6；

[0041] B选自C6‑14芳基以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3、4或5个杂原子的5至14元单环或双环杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被独立地选自以下取代基的1、2或3个
取代基取代：卤素、羟基、CN、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6
烷基、卤代C1‑6烷基‑O‑、羟基C1‑6烷基、CN‑C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C1‑6烷基‑S(O)m‑；

[0042] 选自5至14元氮杂稠环系统，其任选地另外含有独立地选自N、O和S的1、2或3个杂原子，其中从N环原子伸出的“←”表示N原子直接与B键合，从A环系统延伸出的“→”
表示A环与(CH2)p键合；并且

[0043] 与环 的N相连的B基团不与‑(CH2)p‑O‑基团直接相邻；

[0044] 环 被n个R2基团取代，各R2独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基或C3‑6环烷基；

[0045] m是0、1或2；

[0046] n是1、2、3或4；

[0047] p是0、1、2或3；

[0048] D是：

[0049]

[0050] Z是：

[0051] 或Rd；

[0052] 各个Ra独立地选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基、卤代C3‑8环烷基和卤代C1‑6烷基‑O‑；

[0053] Rb和Rc独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基‑O‑、C3‑8环烷基和卤代C3‑8环烷基；

[0054] Rd选自任选地被1、2或3个Re取代的C3‑10环烷基或者C5‑14桥环系统、稠环系统或螺环系统；

[0055] Re独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基‑O‑、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基以及C6‑10单环或双环芳基；并且

[0056] W选自N、N‑O和CRb，且Rb如上所定义。

[0057] 在一类实施方案中，所述“5至14元氮杂稠环系统”是指共用两个相互键合的碳原子的5至14元稠合双环碳环基，其中除共用碳原子之外的至少一个(例如1、2或3个)环碳原
子被氮原子代替。在另一类实施方案中，所述通式(I)的化合物不包括：2‑{5‑{[5‑环丙基‑
3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧基}六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基}苯并[d]噻唑‑6‑甲
酸；2‑{5‑{[5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧基}六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2
(1H)‑基}苯并[d]噻唑‑6‑甲酸；2‑{5‑{[5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧
基}六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基}苯并[d]噁唑‑6‑甲酸。

[0058] 本发明的另一方面是药物组合物，其包含所述通式(I)的化合物以及一种或多种药学可接受的载体。所述药物组合物还可包含适于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的
一种或多种其他治疗剂。

[0059] 本发明还包括预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的所述通式(I)的化合物或所述药物组合物。

[0060] 本发明还包括用于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的药盒，其包括：

[0061] a)第一容器，其包含作为第一治疗剂的至少一种所述通式(I)的化合物或作为第一药物组合物的所述药物组合物；

[0062] b)任选存在的第二容器，其包含作为第二治疗剂的至少一种其他治疗剂，或者作为第二药物组合物的包含所述其他治疗剂的药物组合物；和

[0063] c)任选存在的包装说明书。

[0064] 本发明还包括所述通式(I)的化合物或所述药物组合物，其用于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症。

[0065] 本发明还包括所述通式(I)的化合物或所述药物组合物在制备用于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的药物中的用途。

[0066] 本发明还包括制备所述通式(I)的化合物的方法。

[0067] 本发明的通式(I)的化合物具有优良的体内或体外药效动力学或药代动力学性质，显示出良好的FXR激活活性和激活作用以及优良的血浆药物暴露量和生物利用度，因而
具有良好的药物活性和体内代谢优势。此外，本发明的化合物还显示出较好的药物安全性。

[0068] 现详细描述本发明的某些实施方案，虽然结合列举的实施方案来描述本发明，但是应理解本发明并不限于那些实施方案。相反，本发明意在涵盖可包括在本发明的由权利
要求书限定的范围内的所有替代方案、修改方案和等同方案。本领域技术人员会认识到，与
本文中所述的那些相似或等同的许多方法和材料可用于实施本发明。本发明绝不限于所述
的方法和材料。

[0069] 定义

[0070] 除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。

[0071] 术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其他变体形式是包含性的或开放式的，且不排除其他未列举的元素或方法步骤。

[0072] 术语“烷基”用于本文中是指具有1‑12个碳原子(C1‑12)的饱和直链或支链烃基，其中所述烷基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。在一类实
施方案中，烷基具有1‑8个碳原子(C1‑8)，特别是1‑6个碳原子(C1‑6)。在另一类实施方案中，
烷基具有1‑4个碳原子(C1‑4)，特别是1‑3个碳原子(C1‑3)或者1‑2个碳原子(C1‑2)。烷基的实
例包括但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、1‑丙基(n‑Pr)、2‑丙基(i‑Pr或异丙基)、1‑丁基(n‑
Bu或正丁基)、2‑甲基‑1‑丙基(i‑Bu或异丁基)、2‑丁基(s‑Bu或仲丁基)、2‑甲基‑2‑丙基(t‑
Bu或叔丁基)、1‑戊基(正戊基)、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑
1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、1‑己基、2‑己基、3‑己基、2‑甲基‑2‑戊基(‑C(CH3)2CH2CH2CH3)、3‑甲
基‑2‑戊基、4‑甲基‑2‑戊基、3‑甲基‑3‑戊基、2‑甲基‑3‑戊基、2，3‑二甲基‑2‑丁基、3，3‑二
甲基‑2‑丁基、1‑庚基、1‑辛基等。

[0073] 除非特别限定，术语“碳环基”和“碳环”在本文中可互换使用，意指任何这样的环系统，其中所有环原子均是碳，并且其包含3‑14个环碳原子，更适合地包含3‑12个碳原子，
更适合地包含3‑10个碳原子，而且更适合地包含3‑8个碳原子。碳环基基团可以是饱和的或
部分不饱和的，但不包括芳香性环与芳香性环稠合的非芳香性环。碳环基基团的实例包括
单环环系统、双环环系统和三环环系统，特别是单环环系统和双环环系统。碳环基基团包括
桥环系统(如双环[2.2.1]庚基)、稠环系统(如双环[3.1.0]己基)或螺环系统(例如螺[2.3]
己基)。

[0074] 如本文中所用的，术语“环烷基”是指具有3‑12个碳原子(C3‑12)、特别是3‑10个碳原子(C3‑10)或3‑8个碳原子(C3‑8)的单环形式的饱和碳环。在一类实施方案中，环烷基具有
3‑6个碳原子(C3‑6)，例如3、4、5或6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、
环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。环烷基可任
选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。

[0075] 除非特别限定，本文所用的术语“稠环系统”意指具有5‑14个环碳原子(C5‑14)的稠合双环或多环形式的碳环基，其中稠合的两个碳环共用两个相互键合的碳原子。因此，所述
稠环系统是共用两个相互键合的碳原子的稠合双环碳环基。此类稠环系统可以具有例如5‑
10个环碳原子(C5‑10)，特别是7‑10个环碳原子(C7‑10)。所述C7‑10稠环系统的两个碳环可排列
成4元环和5元环(双环[4，5]系统)、两个5元环(双环[5，5]系统)、5元环和6元环(双环[5，6]
系统)、或两个6元环(双环[6，6]系统)。此类稠环系统的实例包括但不限于双环[3.1.0]己
基、双环[3.2.0]庚基、双环[4.3.0]壬基或双环[4.4.0]癸基。所述稠环系统可任选地被一
个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。

[0076] 本文所用的术语“氮杂稠环系统”意指上文所述的稠环系统，其中在一类实施方案中，除共用碳原子之外的至少一个(例如1、2或3个)环碳原子被氮原子代替；在另一类实施
方案中，共用碳原子中的至少一个(例如1或2个)被氮原子代替，而且任选地，除共用碳原子
之外的至少一个(例如1、2或3个)环碳原子被氮原子代替。所述氮杂稠环系统可以具有5‑14
个环成员，特别是5‑10个环成员，例如6、7、8或9个环成员。氮杂稠环系统的实例包括但不限
于八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢‑1H‑吲哚、八氢‑1H‑环戊二烯并[c]吡啶、3‑氮杂[3.2.0]
庚烷和八氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪。所述氮杂稠环系统任选地另外含有独立地选自N、O和S的
1、2或3个杂原子。氮杂稠环系统可以通过杂原子(例如N)或碳原子与分子其余部分连接。所
述氮杂稠环系统可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。

[0077] 本文所用的术语“芳基”意指C6‑14芳香性单环或多环(特别是双环)基团(C6‑14芳基)，适合地包括C6‑12芳基基团，更适合地包括C6‑10单环或双环芳基基团，优选意指C6芳基基
团。芳基基团包含至少一个芳香性环(如一个环或两个环)，但也可以包含非芳香性的额外
的环。含有一个芳香性环的典型芳基基团的实例是苯基。含有两个芳香性环的典型芳基基
团的实例是萘基。与C5‑8碳环基(适合地，C5‑6碳环基)稠合的苯基(如茚满)也是芳基的实例。
所述芳基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。

[0078] 术语“杂环”和“杂环基”在本文中可互换使用，并且是指具有例如3‑10个(适合地具有3‑8个，更适合地具有3‑6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其
余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或
三键)碳环基团。例如，“3‑10元杂环基”是具有2‑9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和
独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和杂
环基。杂环基的实例包括但不限于：环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂
环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪
唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉
基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。杂环基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4
个)适合的取代基取代。

[0079] 本文所使用的术语“杂芳基”指单环或多环(例如双环或三环)芳香性环系统，其具有5‑14个环原子，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别地具有1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12或13个碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子。杂
芳基可以是苯并稠合的。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻
唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑
基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、吲哚
基、吡咯并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹唑啉
基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、异喹啉基、
四氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噌啉基、中氮茚基、酞嗪基、异
吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、呋咱基、苯并呋咱基、喹喔啉基、萘啶基或呋喃并吡啶基。优选地，
杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]异
噻唑基、1H‑苯并[d]咪唑基、咪唑并[1，2‑a]吡啶基、噻唑并[4，5‑b]吡啶基、异噻唑并[4，5‑
c]吡啶基、喹啉基、1H‑吲哚基、吡咯并[1，2‑b]哒嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H‑吲
唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噁唑基、喹唑啉基、1H‑吡咯并[3，2‑c]吡啶基、吡唑并[1，
5‑a]嘧啶基、咪唑并[1，2‑b]哒嗪基、吡唑并[1，5‑a]吡啶基、1H‑[1，2，3]三唑并[4，5‑b]吡
啶基和[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶基。杂芳基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或
4个)适合的取代基取代。所述取代基可以连接杂芳基的C环原子，或者若适用，可以连接杂
芳基的N环原子。

[0080] 在可能的情况下，所述杂环基(如杂环烷基)或杂芳基可以是碳键合的(碳连接的)或氮键合的(氮连接)。作为示例而非限制，碳键合的杂环或杂芳基是在以下位置成键：吡啶
的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋
喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异
噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或
者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。

[0081] 作为示例而非限制，氮键合的杂环或杂芳基是在以下位置成键：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2‑吡咯啉、3‑吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2‑咪唑啉、3‑咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2‑
吡唑啉、3‑吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H‑吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉
的4位，以及咔唑或β‑咔啉的9位。

[0082] 本文中使用的术语“卤代”或“卤素”包括F、Cl、Br或I。

[0083] 术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被所指出的基团所代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形
成基本稳定的化合物。

[0084] 术语“任选地取代”指基团可以未被取代或可以被指定的基团、原子团取代。如果基团被描述为“任选地被...取代”，则该基团可以(1)未被取代或(2)被指定基团取代。

[0085] 当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。

[0086] 术语“手性”是指具有镜像对的不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可在它们的镜像对上重叠的分子。

[0087] 术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。

[0088] “非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映
异构体的混合物可通过高分辨率的分析方法例如电泳法和色谱法进行分离。

[0089] “对映异构体”是指化合物的彼此呈不可重叠的镜像的两种立体异构体。

[0090] 本文中所用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw‑Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw‑Hill Book Company，New York；和Eliel，
E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New 
York，1994。本发明所述的化合物可包含非对称的或手性的中心，因此以不同的立体异构体
形式存在。本发明的化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于其非对映异构体、对映异
构体和阻转异构体以及它们的混合物例如外消旋混合物，意在构成本发明的一部分。许多
有机化合物以旋光形式存在，在表述旋光化合物时，前缀D和L，或者R和S，用来表示分子的
手性中心的绝对构型。前缀d和1或者(+)和(‑)用来指示化合物使平面偏振光旋转的符号，
其中(‑)或1是指化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于特定的化学结
构，这些立体异构体是相同的，只是它们彼此互为镜像。特定的立体异构体还可称为对映异
构体，并且这样的异构体的混合物常称为对映异构体混合物。术语“外消旋混合物”和“外消
旋物”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，不具有旋光性。在一方面，本发明的立体异构
体可以占主导的形式存在，例如，大于50％ee(对映体过量)，大于80％ee，大于90％ee，大于
95％ee，或者大于99％ee。

[0091] 本发明所述化合物可以制备成外消旋的形式，或者，通过对映体选择性合成或者通过拆分可以制备单一的对映异构体。

[0092] 术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可通过低能垒互相转化的能量不同的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移互
相转化，例如酮‑烯醇和亚胺‑烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组
互相转化。

[0093] 本发明涵盖通式(I)的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

[0094] 应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学可接受的衍生物形式存在。根据在本发明中，药学可接受的衍生物包括但不限于：药学可接
受的盐、酯、溶剂合物、代谢物、N‑氧化物以及化学保护的形式和前药，在将它们向有此需要
的个体给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或者其代谢物或残余物。

[0095] 因此，当在本文中提及“通式(I)的化合物”、“本发明的化合物”或“本发明的通式(I)的化合物”时，也意在涵盖所述通式(I)的化合物的溶剂化物(如水合物)、药学可接受的
盐、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的形式和前药。

[0096] 术语“药学可接受的盐”用于本文中是指本发明的化合物的药学可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、
酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛
酸盐、糖质酸盐)。药学可接受的盐可包括诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他反荷离子
的另一种分子的包合。所述反荷离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机
离子。此外，药学可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电荷的原子。多个带电荷的原子
为药学可接受的盐的部分的情况可具有多个反荷离子。因此，药学可接受的盐可具有一个
或多个带电荷的原子和/或一个或多个反荷离子。

[0097] 若本发明的化合物是碱，期望的药学可接受的盐可通过本领域中可利用的任何适合的方法制备，例如，用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等或者用有机酸
例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨
酸、吡喃糖苷基酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α‑羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如
天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲基苯磺酸或乙磺酸等处理
游离的碱。

[0098] 若本发明的化合物是酸，期望的药学可接受的盐可通过任何适合的方法制备，例如，用无机碱或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等
处理游离的酸。适合的盐的示例性实例包括但不限于，得自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、
氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及得自钠、钙、钾、镁、锰、
铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

[0099] 术语“药学可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。

[0100] 本文所使用的术语“酯”意指衍生自通式(I)化合物的酯，包括生理上可水解的酯，其可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的通式(I)化合物。本发明的通式
(I)化合物本身也可以是酯。

[0101] 本发明的化合物可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是
水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

[0102] “代谢物”是特定的化合物或其盐通过体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可利用本领域已知的常规技术进行鉴定并且可利用诸如本文中所述的那些试验测定它们的活
性。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂
化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的通
式(I)的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段的方法产生的化合物。

[0103] 本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N‑氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N‑氧化物的含氮杂
环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N‑氧化物。用于制备杂环和叔胺的N‑氧化物
的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸
(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)
如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N‑氧化物的方法已在文献中得到广
泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，
pp748‑750；S.V.Ley，Ed.，Pergamon Press。

[0104] 在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过
常规的保护基实现，例如，在Protective  Groups  in  Organic Chemistry，
ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups 
in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过
援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以除去保护基。

[0105] 本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。因此，在这些情况
中，用于本发明的治疗方法的术语“给药”应包括用所要求保护的化合物中的一种或多种的
前药形式来治疗各种疾病或病症，但是在向个体给药后所述前药形式在体内转化成上述化
合物。例如，在“Design of Prodrug”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中，描述了选择和制
备适合的前药衍生物的常规方法。

[0106] 本文中所示的任何通式或结构，包括通式(I)的化合物在内，还意在表示所述化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的分子式所示的
结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。本发明的化合物中
2 3
可包含的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于H(氘，D)、H
11 13 14 15 18 31 32 35 36 125
(氚)、C、C、C、N、F、P、P、S、Cl和 I。各种同位素标记的本发明的化合物，例如，
3 13 14
其中包含诸如H、C和 C的放射性同位素的那些。在本发明的化合物中，未明确指明为特定
同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当明确以“H”或
“氢”标明某位置时，应理解为该位置为其同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明
确标明氘(D)的任何原子意在表示氘。

[0107] 本文使用的术语“药物组合物”包括包含治疗有效量的本发明的通式(I)的化合物的产品，以及直接地或间接地由本发明的通式(I)化合物的组合产生的任何产品。

[0108] 化合物

[0109] 本发明提供通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的形式和前药。

[0110] 通式(I)的化合物具有以下结构：

[0111]

[0112] 其中：

[0113] R1选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、‑C(O)NR6(CHR3)qCO2R4、‑C(O)NR6(CHR3)qSO3R5、‑E‑R4、‑E‑OR4、‑E‑CN、‑E‑NR4R5、C3‑10环烷基‑
O‑、‑O‑C1‑6烷基‑OR4、‑O‑C3‑10杂环烷基、‑E‑C(O)OR4、‑E‑C(O)R4、‑E‑C(O)NR4R5、‑E‑C(O)
NR4SO2R4、‑E‑NR4C(O)R4、‑E‑SOx‑R4、‑E‑SO3H、‑E‑SO2‑NR4R5、‑E‑SO2‑NR5C(O)R4、‑E‑NR4‑SO2‑
R5、‑E‑SO2‑C3‑10杂环烷基，以及5‑7元单环含氮杂芳基，其中E为键、C1‑6烷基或C3‑8环烷基，并
且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自卤素、CN、C1‑3烷
基、卤代C1‑3烷基、OH、氧代、C(O)OH、SO3H、C1‑3烷基‑O‑和卤代C1‑3烷基‑O‑的1、2、3或4个取代
基取代；

[0114] R3、R5和R6各自独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和C3‑6环烷基；

[0115] 各个R4独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑8杂环烷基、5或6元杂芳基和芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环
烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被选自卤素、CN、OH、氧代、C(O)OH、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷
基、SO3H、C1‑3烷基‑O‑、卤代C1‑3烷基‑O‑和‑SO2‑C1‑3烷基的1、2、3或4个取代基取代；

[0116] x是0、1或2；

[0117] q是1、2、3、4、5或6；

[0118] B选自C6‑14芳基以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3、4或5个杂原子的5至14元单环或双环杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被独立地选自以下取代基的1、2或3个
取代基取代：卤素、羟基、CN、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6
烷基、卤代C1‑6烷基‑O‑、羟基C1‑6烷基、CN‑C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C1‑6烷基‑S(O)m‑；

[0119] 选自5至14元氮杂稠环系统，其任选地另外含有独立地选自N、O和S的1、2或3个杂原子，其中从N环原子伸出的“←”表示N原子直接与B键合，从A环系统延伸出的“→”
表示A环与(CH2)p键合；并且

[0120] 条件是：

[0121] 与环 的N相连的B基团不与‑(CH2)p‑O‑基团直接相邻；

[0122] 环 被n个R2基团取代，各R2独立地选自氢、卤素、羟基、氧代、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基或C3‑6环烷基；

[0123] m是0、1或2；

[0124] n是1、2、3或4；

[0125] p是0、1、2或3；

[0126] D是：

[0127]

[0128] Z是：

[0129] 或Rd；

[0130] 各个Ra独立地选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基；卤代C3‑8环烷基和卤代C1‑6烷基‑O‑；

[0131] Rb和Rc独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基‑O‑、C3‑8环烷基和卤代C3‑8环烷基；

[0132] Rd选自任选地被1、2或3个Re取代的C3‑10环烷基或者C5‑14桥环系统、稠环系统或螺环系统；

[0133] Re独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基‑O‑、C3‑8环烷基、卤代C3‑8环烷基以及C6‑10单环或双环芳基；并且

[0134] W选自N、N‑O和CRb，且Rb如上所定义。

[0135] 在一类实施方案中，各R2独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基或C3‑6环烷基。

[0136] 在一类实施方案中，所述“5至14元氮杂稠环系统”是指共用两个相互键合的碳原子的5至14元稠合双环碳环基，其中除所述共用碳原子之外的至少一个(例如1、2或3个)环
碳原子被氮原子代替。在另一类实施方案中，所述“5至14元氮杂稠环系统”是指共用两个相
互键合的碳原子的5至14元稠合双环碳环基，其中所述共用碳原子中的至少一个(例如1或2
个)被氮原子代替，而且任选地，除所述共用碳原子之外的至少一个(例如1、2或3个)环碳原
子被氮原子代替。

[0137] 在另一类实施方案中，所述通式(I)的化合物不包括：2‑{5‑{[5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧基}六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基}苯并[d]噻唑‑6‑甲酸；2‑{5‑
{[5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧基}六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基}
苯并[d]噻唑‑6‑甲酸；2‑{5‑{[5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基]甲氧基}六氢环
戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基}苯并[d]噁唑‑6‑甲酸。

[0138] 在一类实施方案中， 选自5至10元饱和氮杂稠环系统，其通过环氮原子与B连接；任选地，所述5至10元饱和氮杂稠环系统还另外含有1个O原子或N原子。

[0139] 在另一类实施方案中， 选自：

[0140]

[0141] 在另一类实施方案中， 还选自：

[0142]

[0143] 其中，h是0、1、2或3。

[0144] 在另一类实施方案中， 选自：

[0145]

[0146] 优选地 选自：

[0147]

[0148] 在本发明的化合物的实施方案中，各个R2独立地选自氢、卤素、羟基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷基‑O‑、卤代C1‑6烷基；并且n是1或2。在一类实施方案中，各个R2独立地选自氢、F、
Cl、羟基、氧代、C1‑3烷基、C1‑3烷基‑O‑、卤代C1‑3烷基，特别是选自氢、羟基和氧代。在另一类
实施方案中，p是0、1或2，特别地是0或1。

[0149] 在本发明的化合物的实施方案中 部分一起形成选自以下的结构：

[0150]

[0151] 优选地， 部分一起形成选自以下的结构：

[0152]

[0153] 优选地， 部分一起还可形成选自以下的结构：

[0154]

[0155] 特别优选地， 部分选自以下的结构：

[0156]

[0157] 在本发明的化合物的实施方案中，R1选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、羟基C1‑4烷基、C1‑4烷基‑O‑、‑C(O)NR6(CHR3)qCO2R4、‑C(O)NR6(CHR3)qSO3R5、‑E‑R4、‑E‑
OR4、‑E‑CN、‑E‑NR4R5、C3‑6环烷基‑O‑、‑O‑C1‑4烷基‑OR4、C3‑6杂环烷基‑O‑、‑E‑C(O)OR4、‑E‑C
(O)R4、‑E‑C(O)NR4R5、‑E‑C(O)NR4SO2R4、‑E‑NR4C(O)R4、‑E‑SOx‑R4、‑E‑SO3H、‑E‑SO2‑NR4R5、‑E‑
SO2‑NR5C(O)R4、‑E‑NR4‑SO2‑R5、‑E‑SO2‑C3‑6杂环烷基，以及5或6元单环含氮杂芳基。

[0158] 在一类实施方案中，R1选自：氢、卤素、羟基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷基‑O‑、‑C(O)NR6(CHR3)qCO2R4、‑C(O)NR6(CHR3)qSO3R5、‑E‑OR4、‑E‑NR4R5、‑O‑C1‑4烷基‑
OR4、‑E‑C(O)OR4、‑E‑C(O)NR4R5、‑E‑C(O)NR4SO2R4、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、
异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基
和三嗪基。

[0159] 优选地，R1选自‑C(O)NR6(CHR3)qCO2R4、‑C(O)NR6(CHR3)qSO3R5、‑E‑C(O)OR4以及‑E‑C(O)NR4R5。

[0160] 在本发明的化合物的实施方案中，E为键、C1‑4烷基或C3‑5环烷基。在一类实施方案中，E为键或未取代的C1‑2烷基，优选为键。

[0161] 在本发明的化合物的实施方案中，各个R4独立地选自氢、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C3‑6环烷基、‑C1‑4烷基‑C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基(例如，四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃
基或四氢噻喃基)、‑C1‑3烷基‑C3‑6杂环烷基、5或6元杂芳基和苯基。在本发明的一类实施方
案中，各个R4独立地选自氢和C1‑3烷基。

[0162] 在本发明的化合物的实施方案中，R3、R5和R6各自独立地选自氢、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基和环丙基。在一类实施方案中，R3、R5和R6各自独立地是氢。在本发明的一类实施方案
中，q是1、2或3，优选是1。

[0163] 优选地，R1选自C(O)OH、CH2C(O)OH、C(O)NHCH2C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH2S(O)2OH、C(O)NH(CH2)2S(O)2OH、C(O)NH(CH2)3S(O)2OH和 更优选地，R1选自C(O)OH、CH2C
(O)OH、C(O)NHCH2C(O)OH和C(O)NH2。

[0164] 在本发明的化合物的实施方案中，B选自C6‑10单环或双环芳基以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至10元单环或双环杂芳基。

[0165] 特别地，所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、三嗪
基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯
并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹唑啉基、吡咯并
吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、异喹啉基、四氢异喹
啉基、苯并咪唑基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噌啉基、中氮茚基、酞嗪基、异吲哚基、
蝶啶基、嘌呤基、呋咱基、苯并呋咱基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基，

[0166] 更特别地，所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]异噻唑基、1H‑苯并[d]咪唑基、咪唑并[1，2‑a]吡啶基、噻
唑并[4，5‑b]吡啶基、异噻唑并[4，5‑c]吡啶基、喹啉基、1H‑吲哚基、吡咯并[1，2‑b]哒嗪基、
苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噁唑基、喹唑啉基、1H‑
吡咯并[3，2‑c]吡啶基、吡唑并[1，5‑a]嘧啶基、咪唑并[1，2‑b]哒嗪基、吡唑并[1，5‑a]吡啶
基、1H‑[1，2，3]三唑并[4，5‑b]吡啶基和[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶基，并且其中所述芳基
或杂芳基是未取代的或者被独立地选自以下取代基的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、
C1‑6烷基(例如C1‑3烷基)、C1‑6烷基‑O‑(例如C1‑4烷基‑O‑)、卤代C1‑6烷基(例如卤代C1‑3烷基)、
羟基C1‑6烷基(例如羟基C1‑3烷基)和C3‑6环烷基(例如环丙基)，优选卤素、C1‑6烷基(例如C1‑3
烷基)、C1‑6烷基‑O‑(例如C1‑4烷基‑O‑)、卤代C1‑6烷基(例如卤代C1‑3烷基)和C3‑6环烷基(例如
环丙基)。所述取代基可以连接杂芳基的C环原子，或者若适用，可以连接杂芳基的N环原子。

[0167] 在一些实施方案中，B为5或6元单环杂芳基或者9或10元双环杂芳基，

[0168] 优选地，B为由以下结构式之一表示的基团：

[0169]

[0170] 其中Y1为CH或N；Y2为CH或N；优选地，Y1为CH且Y2为CH；或Y1为N且Y2为CH；或Y1为CH2
且Y为N；

[0171] 或

[0172] 其中Y3为CH或N；Y4为CH或N；Y5为S、O或NRf，Rf为H或C1‑6烷基；优选地，Y3为N；Y4为5 3 4 5 f f
CH；Y为S或O；或Y为CH；Y为N；Y为NR，R为C1‑6烷基，优选C1‑3烷基；

[0173] 或

[0174] 其中Y6为CH或N；Y7为S、O或NRg，Rg为H或C1‑6烷基，优选H；

[0175] 或

[0176] 或

[0177] 或

[0178] 其中Y8为CH或N；Y9为CH或N；Y10为CH或N；Y11为CH或N；优选地，Y8为CH或N，Y9为CH或10 11
N；Y 和Y 二者之一为CH，另一者为N；

[0179] 或

[0180] 其中Y12和Y13二者均为CH；或者，Y12和Y13二者之一为CH，另一者为N；Y14为CH或N；Y1516 h h
为CH或N；Y 为S、O或NR，R为H或C1‑6烷基(例如C1‑3烷基)；

[0181] 其中，在式(a)‑(g)中，向左伸出的“←”表示与R1键合，向右伸出的“→”表示与A环键合，R1和A环分别键合至B中可用的C环原子或N环原子；

[0182] 更优选地，B为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]异噻唑基、1H‑苯并[d]咪唑基、咪唑并[1，2‑a]吡啶基、噻唑并[4，5‑b]吡啶基、异噻唑并[4，
5‑c]吡啶基、喹啉基、1H‑吲哚基、苯并呋喃基、1H‑吲唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噁唑
基、1H‑吡咯并[3，2‑c]吡啶基、咪唑并[1，2‑b]哒嗪基、1H‑[1，2，3]三唑并[4，5‑b]吡啶基或
[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1，5‑a]嘧啶基、吡唑并[1，5‑a]吡啶基、喹
啉基；

[0183] 甚至更优选地，B为吡啶基、噻唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、1H‑吲唑基、苯并[d]异噻唑基、喹啉基；

[0184] 并且，B是未取代的或者被独立地选自以下取代基的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、C1‑6烷基(例如C1‑3烷基)、C1‑6烷基‑O‑(例如C1‑4烷基‑O‑)、卤代C1‑6烷基(例如卤代C1‑3
烷基)、羟基C1‑6烷基(例如羟基C1‑3烷基)和C3‑6环烷基(例如环丙基)，优选卤素、C1‑6烷基(例
如C1‑3烷基)、C1‑6烷基‑O‑(例如C1‑4烷基‑O‑)、卤代C1‑6烷基(例如卤代C1‑3烷基)和C3‑6环烷基
(例如环丙基)，而且所述取代基可以连接C环原子，或若适用，可以连接N环原子。

[0185] 在优选的实施方案中， 一起形成选自以下的结构：

[0186]

[0187] 在优选的实施方案中， 还可以一起形成选自以下的结构：

[0188]

[0189] 在本发明的化合物的实施方案中，各个Ra独立地选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基‑O‑、卤代C1‑4烷基、卤代C3‑6环烷基和卤代C1‑4烷基‑O‑。优选地，各个Ra独立地选自C1‑4烷
基、卤代C1‑4烷基(例如F或Cl取代的C1‑4烷基)和C3‑6环烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙
基、氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、2‑氟‑丙‑2‑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

[0190] 在本发明的化合物的实施方案中，Z是 并且Rb和Rc独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷基‑O‑、卤代C1‑3烷基‑O‑、C3‑6环烷基和卤代C3‑6环烷基。
在一类实施方案中，Rb和Rc独立地选自氢、卤素、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷基‑O‑、卤代
C1‑3烷基‑O‑，例如氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基或异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲
基、氯甲基、二氯甲基、氟乙基、氟丙基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基或卤代
环丙基。在另一类实施方案中，W是N；在又一类实施方案中，W是CRb，并且其中Rb如上文所定
义，优选是氢。

[0191] 在本发明的化合物的实施方案中，Z是Rd。在一类实施方案中，Rd选自任选地被1、2或3个Re取代的C3‑6环烷基或者C5‑11饱和桥环系统、饱和稠环系统或饱和螺环系统。在另一
类实施方案中，Rd选自任选地被1、2或3个Re取代的双环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基、双环
[3.1.1]庚基、螺[2.5]辛基、双环[4.1.0]庚基、环丙基、环己基和环戊基。在实施方案中，Re
独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷基‑O‑、卤代C1‑3烷基‑O‑、C3‑6环
烷基、卤代C3‑6环烷基以及苯基。在另一类实施方案中，Re独立地选自氢、C1‑3烷基、C3‑6环烷
基(如环丙基)以及苯基。

[0192] 优选地，D选自：

[0193]

[0194] 优选地，D还可选自：

[0195]

[0196] 在本发明的化合物的实施方案中，所述卤素选自F、Cl、Br和I，优选是F或Cl。

[0197] 优选地，本发明的通式(I)的化合物选自：

[0198]

[0199]

[0200]

[0201]

[0202] 进一步优选地，本发明的通式(I)的化合物选自以下化合物或其任意组合：

[0203]

[0204]

[0205]

[0206] 本发明的通式(I)的化合物可包含不对称中心或手性中心，因而可以不同的立体异构体形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于其非对映异构体、对
映异构体和阻转异构体以及它们的混合物例如外消旋混合物，意在构成本发明的一部分。

[0207] 此外，本发明涵盖所有的非对映异构体，包括顺‑反(几何)异构体和构象异构体。例如，若通式(I)的化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及其混合物被涵盖在本
发明的范围内。在本文所示的结构中，若未指明任何具体手性原子的立体化学，则所有的立
体异构体被视为并被包含为本发明的化合物。若以表示具体构型的楔形实线或虚线指明立
体化学，则如此指明和定义该立体异构体。

[0208] 本发明的化合物可以非溶剂化的形式、以及用药学可接受的溶剂例如水、乙醇等溶剂化的形式存在，并且本发明意在涵盖溶剂化的和非溶剂化的形式。

[0209] 本发明的化合物还可以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式都被涵盖在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指通过低能垒可互相转变
的能量不同的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过
质子的迁移互相转化，例如酮‑烯醇和亚胺‑烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成
键电子的重组互相转化。

[0210] 还应理解，实施方案中的任意两个或更多个实施方案的组合也包括在本发明的范围内。

[0211] 药物组合物

[0212] 本发明另一方面提供药物组合物，其包含至少一种如上所述的本发明的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、
酯、代谢物、N‑氧化物、其化学保护的形式或前药，以及一种或多种药学可接受的载体。在一
些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其他治疗剂，例如适于预防或治疗由
FXR介导的疾病或病症的其他治疗剂。

[0213] 本发明中“药学可接受的载体”是指与活性成分一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其他动物的组织而没有
过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其他问题或并发症。

[0214] 在本发明的药物组合物中可使用的药学可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油
等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖
及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳
糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘
油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。
口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳
酸镁等。适合的药学可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences
(1990)中所述。

[0215] 本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、
含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。

[0216] 对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。

[0217] 所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。

[0218] 治疗用途

[0219] 本发明的另一方面提供所述化合物和药物组合物的治疗用途。

[0220] 因此，在一类实施方案中，本发明涉及预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的至少一种本发明的通式(I)的化合
物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢
物、N‑氧化物、其化学保护的形式或前药，或者给药本发明的药物组合物。

[0221] 在另一类实施方案中，本发明涉及至少一种本发明的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化
物、其化学保护的形式或前药、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗由FXR介导
的疾病或病症的药物中的用途。

[0222] 所述由FXR介导的疾病或病症包括但不限于：

[0223] 慢性肝内或某些形式的肝外胆汁郁积性病症；肝纤维化；肝的梗阻性或慢性炎性病症；肝硬化；脂肪肝及并发症；与酒精引发的肝硬化或与病毒传染性形式的肝炎相关的胆
汁郁积性和纤维变性效果；在部分肝切除术后的肝衰竭或肝缺血；化疗相关的脂肪性肝炎
(CASH)；急性肝衰竭；

[0224] 炎性肠道疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病和相关疾病；脂质和脂蛋白病症；II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症，包括糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、
糖尿病性视网膜病、及临床上明显的长期糖尿病的其他观察到的效果；由于强迫的脂质、特
别是甘油三酯蓄积以及随后的促纤维化途径激活而导致的慢性脂肪性和纤维性变性引起
的病症和疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；肥胖或代谢
综合征(血脂障碍、糖尿病和体重指数异常高的合并病症)；

[0225] 急性心肌梗塞、急性中风或作为慢性梗阻性动脉粥样硬化终点发生的血栓形成；非恶性过度增殖性病症和恶性过度增殖性病症，特别是肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠
腺癌、乳腺癌、胰腺癌、巴特氏食管癌和胃肠道和肝脏的其他形式的肿瘤性疾病。

[0226] 除非另外说明，本文中所使用的术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制所指示的疾病或病症或者这样的疾病或病症的一或多种症状的进展，或预防这样的疾病或病症或者这样的
疾病或病症的一或多种症状。

[0227] 如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，
例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或
驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。

[0228] 如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会实现上述治疗效力的化合物的量。

[0229] 可调整给药方案以提供最期望的应答。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减
轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定
个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判
断来随时间调整。

[0230] 所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001
至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约
0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范
围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其他情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情
况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。

[0231] 本发明的化合物在所述药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1‑500mg，优选0.5‑300mg，更优选1‑150mg，特别优选1‑50mg，例如1.5mg、2mg、
4mg、10mg、25mg等。

[0232] 组合治疗

[0233] 通式(I)的化合物可单独使用，或者与适于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的一种或多种其他治疗剂组合使用。在一些实施方案中，在所述药物组合物或者作为组合治
疗的给药方案中，将通式(I)的化合物与例如具有抗过度增殖效力的其他治疗剂组合。所述
其他治疗剂可以是例如化疗剂。所述药物组合物或给药方案的其他治疗剂优选地具有与通
式(I)的化合物互补的活性，从而它们不会不利地相互影响。这样的化合物适合地以对预期
目的有效的量组合存在。

[0234] 组合治疗可以同时或依次给药的方案施用。当依次施用时，该组合可以在两次或多次给药中施用。组合给药包括使用分开的药物组合物或者包含通式(I)的化合物和其他
治疗剂的单一药物组合物同时给药，以及以任意顺序相继地给药，其中优选存在两种(或所
有)活性剂同时发挥它们的生物活性的时间段。

[0235] 上述同时给药的药剂中的任一种的适合的剂量是当前使用的那些，并且由于新鉴定的药物与其他治疗剂或治疗的组合(协同)作用，可以降低。

[0236] 组合治疗可提供“协同作用”并证明是“协同的”，即，活性成分在一起使用时所达到的效果大于分开使用所述化合物时所产生的效果之和。当所述活性成分：(1)在组合的单
位剂量制剂中共同配制并同时给药或者递送时；(2)作为分开的制剂交替或平行地递送时；
或者(3)通过一些其他方案时，可达到协同效果。当在交替疗法中递送时，当所述化合物例
如通过在分开的注射器中分别注射、通过分开的丸剂或胶囊剂、或通过分开的输注依次给
药或递送时，可达到协同效果。通常在交替疗法中，相继地，即连续地，给药有效剂量的各活
性成分，而在组合治疗中，一起给药有效剂量的两种或多种活性成分。

[0237] 在治疗的一个具体的实施方案中，通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物、其化学保护的形
式或前药可以与例如本文所述的那些其他治疗剂组合，还可与外科治疗和放疗组合。因此，
本发明的组合治疗包括给药至少一种通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶
型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物、其化学保护的形式或
前药，以及使用至少一种其他治疗方法。为了达到期望的组合治疗效果，选择通式(I)的化
合物和其他治疗剂的量以及给药的相对时机。

[0238] 通式(I)的化合物的代谢物

[0239] 本文所述的通式(I)的化合物的体内代谢产物也在本发明的范围内。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产
生。因此，本发明包括通式(I)的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物
接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

[0240] 代谢产物通常通过制备本发明的放射性同位素(例如14C或3H)标记的化合物，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)向动物例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人肠胃外给
药，代谢足够的时间(通常约30秒至30小时)，然后从尿、血液或其他生物样品分离其转化产
物进行鉴定。这些产物易于分离，因为它们是标记的(其他的通过使用能够结合代谢物中存
余的表位的抗体进行分离)。代谢物结构以常规方法测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通
过以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物的分析。代谢产
物，只要未在体内发现它们，可用于诊断测定中，以治疗性给药本发明的化合物。

[0241] 药盒

[0242] 在本发明的另一类实施方案中，提供包含用于治疗上述疾病或病症的材料的“药盒”。所述药盒包括容器，所述容器包含作为第一治疗剂的通式(I)的化合物、其立体异构
体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N‑氧化物、
或者其化学保护的形式或前药，或者包含作为第一药物组合物的本发明的药物组合物。在
一类实施方案中，所述药盒还可包括在所述容器上或伴随所述容器的标签或包装说明书。
术语“包装说明书”是指治疗产品的商业包装中通常包含的说明书，其包含使用该治疗产品
相关的适应征、用法、剂量、给药、禁忌和/或警示的信息。适合的容器包括，例如，瓶、小瓶、
注射器、泡罩包装等。所述容器可以由各种材料例如玻璃和塑料制成。所述容器可容纳对治
疗病症有效的通式(I)的化合物或其制剂，并且可具有无菌入口(例如，所述容器可以是静
脉内溶液剂袋或者具有可被皮下注射针刺穿的瓶塞的小瓶)。标签或包装说明书指明所述
组合物用于治疗所选的病症例如癌症。此外，标签或包装说明书可指明要治疗的患者是患
有诸如肝硬化、过度增殖性病症、动脉粥样硬化、I型糖尿病之类疾病或病症的患者标签或
包装说明书还可指明所述组合物可用来治疗其他病症。在另一类实施方案中，所述药盒还
包括第二容器，其包含作为第二治疗剂的适于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的至少
一种其他治疗剂，或者作为第二药物组合物的包含所述其他治疗剂的药物组合物。因此，在
一类实施方案中，所述药盒可包括给药所述第一治疗剂或第一药物组合物和所述第二治疗
剂或第二药物组合物(若存在)的说明书。例如，若所述药盒包括含有通式(I)的化合物的第
一组合物和包含其他治疗剂的第二药物组合物，则该药盒还可包括向有此需要的个体同
时、相继或分开地给药所述第一药物组合物和第二药物组合物的说明书。替代地或者额外
的，所述药盒还可包括第三容器，其包含药学可接受的缓冲剂例如抑菌的注射用水(BWFI)、
磷酸盐缓冲盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。所述药盒还可包括就商业和用户而言令人期望
的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、填料、注射针和注射器。

[0243] 在另一类实施方案中，所述药盒适合于递送通式(I)的化合物的固体口服形式例如片剂或胶囊剂。这样的药盒优选地包括多个单位剂量。这样的药盒可包括具有以它们的
预期用途定位的剂量的卡片。这样的药盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业
中是公知的并且广泛用于包装药学单位剂量形式。若期望，可以例如指定在治疗时间表中
可给药之日的数字、字母或其他标记或者日历插页的形式提供记忆辅助工具。

[0244] 化合物的制备方法

[0245] 本发明的又一目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

[0246]

[0247] 其中，X为卤素(例如F、Cl、Br或I)；PG为保护基，在一类实施方案中，PG为R”‑OC(O)‑，其中R”选自C1‑6烷基(特别是C1‑4烷基)和苄基，其任选地被独立地选自卤素(例如F、
Cl、Br或I)和硝基的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，例如，所述PG可选自三氯乙
氧羰基、二氯乙氧羰基、一氯乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基和3，5‑二硝基苯甲氧羰
基，优选Boc；Y为卤素(例如F、Cl、Br或I)、磺酰基(例如三氟甲磺酰基或对甲基苯磺酰基)、
硼酸基团或硼酸酯基团；R1’表示具有可去除的保护基而且可通过去除所述保护基而提供R1
的基团；并且R1、B、环 R2、n、p和D如上文所定义；在一个优选的实施方案中，化合物
IN‑6中的R1’由通式R”’‑OC(O)‑E‑、R”’‑OC(O)‑(CHR3)qNR6C(O)‑或R”’‑OS(O)2(CHR3)qNR6C
(O)‑表示，其中R”’选自C1‑6烷基(特别是C1‑4烷基)和苄基，其任选地被独立地选自卤素(例
如F、Cl、Br或I)和硝基的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，优选地选自甲基、乙
基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，更优选甲基；并且其中E、R3、R6、q、B、环
R2、n、p和D如上文所定义。

[0248] (1)使化合物IN‑1与化合物IN‑2反应以得到化合物IN‑3；

[0249] 所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、二甲基
亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的碱金属的醇盐和催化剂的存在
下进行。所述催化剂可以是包括冠醚的催化剂系统，所述碱金属的醇盐可选自叔丁醇钠、叔
丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾，所述冠醚可选自15‑冠醚‑5和18‑冠醚‑6。优选地，
所述碱金属的醇盐和催化剂是叔丁醇钠和/或叔丁醇钾与15‑冠醚‑5和/或18‑冠醚‑6的组
合，优选叔丁醇钠与15‑冠醚‑5的组合或叔丁醇钾与18‑冠醚‑6的组合。所述反应优选在适
合的温度下进行。所述温度优选为室温(20‑30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1‑
3h，例如2或2.5h。

[0250] (2)使化合物IN‑3去除保护基PG以得到化合物IN‑4；

[0251] 该去除保护基PG的反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及
其任意组合，优选二氯甲烷。在其中保护基PG为上文定义的R”‑OC(O)‑(例如Boc)的实施方
案中，化合物IN‑3是酯，则所述反应优选在酸的存在下通过酯的酸解反应来进行。所述酸可
以是无机酸在有机溶剂中的溶液，例如在二噁烷中的氯化氢溶液；或者是合适的有机酸，例
如羧酸或卤代酸，包括但不限于甲酸、氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯
乙酸及其组合，优选三氟乙酸。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温
(20‑30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1‑3h，例如2h。

[0252] (3)使化合物IN‑4与化合物IN‑5反应以得到化合物IN‑6：

[0253] 在一类实施方案中，使化合物IN‑4与化合物IN‑5发生取代反应以得到化合物IN‑6。所述取代反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二甲基甲酰胺、二甲
基乙酰胺、四氢呋喃、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其任意组合，优选二甲基甲酰胺或二
甲基乙酰胺。所述取代反应优选在适合的碱的存在下进行。优选地，所述碱是有机碱，例如
有机胺类如三乙胺、N，N‑二异丙基乙胺，或者N‑甲基吗啉或吡啶，优选N，N‑二异丙基乙胺。
所述取代反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是例如100‑140℃，优选120℃或130
℃。所述取代反应优选进行合适的时间，例如2‑24小时、2‑18小时或2‑12小时，特别是2‑6h，
例如3、4或5h。

[0254] 在另一类实施方案中，使化合物IN‑4与化合物IN‑5发生偶联反应以得到化合物IN‑6。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金
属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。
所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸铯。优选地，
所述偶联反应在衍生自联苯的有机磷化合物的存在下进行，所述有机磷化合物选自
RuPhos、XPhos、SPhos和CPhos，优选RuPhos。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进
行，所述有机溶剂可选自苯、甲苯和二甲苯，例如是甲苯。优选地，所述偶联反应在适合的保
护气氛(例如N2环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是
例如70‑100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如1‑3h，例如2h。

[0255] 和(4)使化合物IN‑6去除保护基以得到式(I)的化合物；

[0256] 该去除保护基的反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二
噁烷、二氯甲烷及其任意组合，优选四氢呋喃。在其中R1’由上文所定义的通式R”’‑OC(O)‑
E‑、R”’‑OC(O)‑(CHR3)qNR6C(O)‑或R”’‑OS(O)2(CHR3)qNR6C(O)‑表示的实施方案中，化合物
IN‑6是酯，则所述反应优选在醇和碱性催化剂的存在下通过酯的醇解反应来进行。所述醇
可以是例如甲醇或乙醇。所述碱性催化剂可以选自碱金属氢氧化物，所述碱金属氢氧化物
可以选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可
以是例如室温至80℃，如40‑60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2‑5h，例如3或4h。

[0257] 本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择在本领域技术人员的能力
范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技
术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度以及反应
是否应在无水或惰性气氛下进行，等等)以优化期望的产物的收率，且这些变化在本领域技
术人员的能力范围内。

[0258] 实施例提供制备通式(I)的化合物的示例性方法。本领域技术人员会理解，其他合成路线可用来合成通式(I)的化合物。虽然在实施例中描述和讨论了具体的原料和试剂，但
是可替换成其他原料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，还可参考本公开，利
用本领域技术人员公知的常规化学对通过所述方法制得的许多实施例化合物进一步进行
修饰。

[0259] 在制备通式(I)的化合物时，可能需要保护中间体的远端官能团(例如羧基或氨基)。对这种保护的需要可随着远端官能团的性质以及制备方法的条件而改变。本领域技术
人员容易地确定这样保护的必要性。关于保护基的概述及它们的用途，参见T.W.Greene，
Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。

[0260] 中间体化合物

[0261] 某些中间体化合物是新的并且做为本发明的一些方面要求保护。

[0262] 在一类实施方案中，本发明涉及中间体化合物IN‑6：

[0263]

[0264] 其中R1’表示具有可去除的保护基而且可通过去除所述保护基而提供R1的基团；并且R1、B、环 R2、n、p和D如上文所定义。

[0265] 在优选的实施方案中，R1’表示R”’‑OC(O)‑E‑、R”’‑OC(O)‑(CHR3)qNR6C(O)‑或R”’‑OS(O)2(CHR3)qNR6C(O)‑，其中R”’选自C1‑6烷基(特别是C1‑4烷基)和苄基，其任选地被独立地
选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和硝基的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，优选地选
自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，更优选甲基；并且其中E、R3、R6、q、B、环
R2、n、p和D如上文所定义。通过水解反应，使此类酯类化合物IN‑6去除酯基保护
基，从而得到作为酸的本发明的通式(I)的化合物。

[0266] 优选地，化合物IN‑6选自以下化合物：

[0267]

[0268]

[0269]

[0270] 优选地，化合物IN‑6选自以下化合物或其任意组合：

[0271]

[0272]

[0273]

[0274]

具体实施方式

[0275] 实施例

[0276] 以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。

[0277] 化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万‑6
分之一(ppm)的单位给出。化学位移是以10 (ppm)作为单位给出。

[0278] MS的测定是使用Agilent(ESI)质谱仪。

[0279] 制备高效液相使用岛津制备液相色谱仪。

[0280] 薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的是GF 254(0.4～0.5nm)。

[0281] 反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不
同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。

[0282] 微波反应使用 Initiator+(400W，RT～300℃)微波反应器。

[0283] 柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入
少量的三乙胺进行调节。

[0284] 除非特别指出，实施例的反应温度为室温(20℃～30℃)。

[0285] 本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、上海特伯化学科技有限公司等。

[0286] 在常规的合成法以及实施例和中间体合成例中，各缩写具有以下含义。

[0287]

[0288]

[0289] 实施例1：2‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物1)的制备

[0290]

[0291] 第一步：(3aR，5r，6aS)‑5‑羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0292] 将(3aR，5r，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑醇(0.5g，3.05mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和水(4mL)中，加入Boc2O(1.3g，6.1mmol)和Et3N(0.77g，7.63mmol)，在室温下搅拌2小
时。将反应液浓缩后，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(0.53g，收率：65.6％)。

[0293] 第二步：(3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0294] 将第一步所得化合物(68mg，2.57mmol)溶于干燥的THF(10mL)，依次加入t‑BuOK(0.58g，5.14mmol)、18‑冠醚‑6(1.36g，5.14mmol)和4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯
基)异噁唑(771mg，2.57mmol)，在室温下搅拌2小时。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(1.16g，收率：79.0％)。

[0295] 第三步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5r，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑的制备

[0296] 将第二步所得化合物(100mg，0.27mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(1mL)，在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩得到本步标题化合物，所得化合物未经纯化直接用于下一步反
应。

[0297] 第四步：2‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0298] 将第三步所得化合物(135mg，0.35mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)和DIPEA(0.45g，3.5mmol)，在100℃‑110℃下搅拌4小时。
冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到
本步标题化合物(100mg，收率：47.6％)。

[0299] MS m/z(ESI)：602[M+H]+

[0300] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(s，1H)，7.77‑7.74(m，1H)，7.43‑7.41(m，2H)，7.36‑7.34(m，1H)，4.22(s，2H)，3.97‑3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，3.76‑3.71(m，2H)，3.39‑3.37(m，
2H)，2.81(m，2H)，2.11‑2.09(m，1H)，1.91‑1.86(m，3H)，1.57‑1.52(m，2H)，1.28‑1.24(m，
1H)，1.14‑1.11(m，2H)。

[0301] 第五步：2‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0302] 将第四步所得化合物(100mg，0.17mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(0.33mg，0.59mmol)，在60℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物1(70mg，收率：70.1％)。

[0303] MS m/z(ESI)：588[M+H]+

[0304] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(s，1H)，7.77‑7.74(m，1H)，7.43‑7.41(m，2H)，7.36‑7.34(m，1H)，4.22(s，2H)，3.97‑3.96(m，1H)，3.76‑3.71(m，2H)，3.39‑3.37(m，2H)，2.81(m，
2H)，2.11‑2.09(m，1H)，1.91‑1.86(m，3H)，1.57‑1.52(m，2H)，1.28‑1.24(m，1H)，1.14‑1.11
(m，2H)。

[0305] 实施例2：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物2)的制备

[0306]

[0307] 第一步：(3aR，5s，6aS)‑5‑羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0308] 将(3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑醇(0.5g，3.05mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和水(4mL)，加入Boc2O(1.3g，6.1mmol)和Et3N(0.77g，7.63mmol)，在室温下搅拌2小
时。将反应液浓缩后，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(0.53g，收率：65.6％)。

[0309] 第二步：(3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0310] 将第一步所得化合物(0.68mg，2.57mmol)溶于干燥的THF(10mL)，依次加入t‑BuOK(0.58g，5.14mmol)、18‑冠醚‑6(1.36g，5.14mmol)和4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯
基)异噁唑(771mg，2.57mmol)，在室温下搅拌2小时。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(1.16g，收率：79.0％)。

[0311] 第三步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑的制备

[0312] 将第二步所得化合物(100mg，0.27mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(1mL)，在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩得到本步标题化合物，所得化合物未经纯化直接用于下一步反
应。

[0313] 第四步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0314] 将第三步所得化合物(135mg，0.35mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)和DIPEA(0.45g，3.5mmol)，在100℃‑120℃下搅拌4小时。
冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到
本步标题化合物(100mg，收率：47.6％)。

[0315] MS m/z(ESI)：602[M+H]+

[0316] 第五步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0317] 将第四步所得化合物(100mg，0.17mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(0.33mg，0.59mmol)，在60℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物2(70mg，收率：70.1％)。

[0318] MS m/z(ESI)：588[M+H]+

[0319] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(s，1H)，7.77‑7.74(m，1H)，7.43‑7.41(m，2H)，7.36‑7.34(m，1H)，4.22(s，2H)，3.97‑3.96(m，1H)，3.76‑3.71(m，2H)，3.39‑3.37(m，2H)，2.81(m，
2H)，2.11‑2.09(m，1H)，1.91‑1.86(m，3H)，1.57‑1.52(m，2H)，1.28‑1.24(m，1H)，1.14‑1.11
(m，2H)。

[0320] 实施例3：6‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸(化合物3)的制备

[0321]

[0322] 第一步：6‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯的制备

[0323] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5r，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(79mg，0.2mmol)溶于DMA(4mL)，加入6‑溴烟酸甲酯(43mg，
0.2mmol)和DIPEA(258mg，2.0mmol)，在120℃‑130℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水
和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步标题化合物
(60mg，收率：55％)。

[0324] MS m/z(ESI)：528[M+H]+

[0325] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.39(s，1H)，8.62(s，1H)，7.92‑7.89(m，1H)，7.54‑7.41(m，3H)，6.45‑6.42(m，1H)，4.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88‑3.58(m，3H)，3.23‑3.21(m，
2H)，2.63(m，2H)，2.25‑1.98(m，3H)，1.25‑1.22(m，2H)，1.08‑1.03(m，4H)。

[0326] 第二步：6‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸的制备

[0327] 将第一步所得化合物(60mg，0.11mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(32mg，0.55mmol)，在60℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，
干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物3(28mg，收率：50％)。

[0328] MS m/z(ESI)：514[M+H]+

[0329] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.39(s，1H)，8.62(s，1H)，7.92‑7.89(m，1H)，7.54‑7.41(m，3H)，6.45‑6.42(m，1H)，4.17(s，2H)，3.88‑3.58(m，3H)，3.23‑3.21(m，2H)，2.63(m，
2H)，2.25‑1.98(m，3H)，1.25‑1.22(m，2H)，1.08‑1.03(m，4H)。

[0330] 实施例4：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸(化合物5)的制备

[0331]

[0332] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯的制备

[0333] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(79mg，0.2mmol)溶于DMA(4mL)，加入6‑溴烟酸甲酯(43mg，
0.20mmol)和DIPEA(258mg，2.0mmol)，在120℃‑130℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入
水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步的标题化合
物(50mg，收率：45％)。

[0334] MS m/z(ESI)：528[M+H]+

[0335] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.39(s，1H)，8.62(s，1H)，7.92‑7.89(m，1H)，7.54‑7.41(m，3H)，6.45‑6.42(m，1H)，4.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88‑3.58(m，3H)，3.23‑3.21(m，
2H)，2.63(m，2H)，2.25‑1.98(m，3H)，1.25‑1.22(m，2H)，1.08‑1.03(m，4H)。

[0336] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸的制备

[0337] 将第一步所得化合物(50mg，0.09mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(18mg，0.45mmol)，在60℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，
干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物5(31mg，收率：66.7％)。

[0338] MS m/z(ESI)：514[M+H]+

[0339] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.39(s，1H)，8.62(s，1H)，7.92‑7.89(m，1H)，7.54‑7.41(m，3H)，6.45‑6.42(m，1H)，4.17(s，2H)，3.88‑3.58(m，3H)，3.23‑3.21(m，2H)，2.63(m，
2H)，2.25‑1.98(m，3H)，1.25‑1.22(m，2H)，1.08‑1.03(m，4H)。

[0340] 实施例5：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)噻唑‑4‑甲酸(化合物6)的制备

[0341]

[0342] 第一步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)噻唑‑4‑甲酸甲酯的制备

[0343] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(100mg，0.20mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴噻唑‑4‑甲酸甲酯
(49.8mg，0.22mmol)和DIPEA(263.2mg，2.04mmol)，在100℃‑110℃下搅拌4小时。冷却后，向
混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步
标题化合物(49mg，收率：45.4％)。

[0344] MS m/z(ESI)：534[M+H]+

[0345] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：7.65‑7.49(m，4H)，4.18(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88(m，1H)，3.45‑3.43(m，2H)，3.11‑3.08(m，2H)，2.61(m，2H)，2.32‑2.31(m，1H)，1.68‑1.67(m，
2H)，1.50‑1.46(m，2H)，1.14‑1.07(m，4H)。

[0346] 第二步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)噻唑‑4‑甲酸的制备

[0347] 将第一步所得化合物(49mg，0.092mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(15.75mg，0.31mmol)，在60℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物6(20mg，收率：41.9％)。

[0348] MS m/z(ESI)：520[M+H]+

[0349] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：7.65‑7.49(m，4H)，4.18(s，2H)，3.88(m，1H)，3.45‑3.43(m，2H)，3.11‑3.08(m，2H)，2.61(m，2H)，2.32‑2.31(m，1H)，1.68‑1.67(m，2H)，1.50‑1.46
(m，2H)，1.14‑1.07(m，4H)。

[0350] 实施例6：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]噁唑‑6‑甲酸(化合物7)的制备

[0351]

[0352] 第一步：2‑巯基苯并[d]噁唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0353] 将4‑氨基‑3‑羟基苯甲酸甲酯(1.0g，5.98mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入TCDI(1.28g，7.19mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应液用稀盐酸调节到弱酸性后，用EA萃取，有
机相用水洗，干燥，浓缩得到本步标题化合物(1.0g，收率：80.0％)。

[0354] 第二步：2‑氯苯并[d]噁唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0355] 将第一步所得化合物(100mg，0.48mmol)溶于SOCl2(0.49mL，6.77mmol)，加入1滴DMF，在70℃下回流搅拌10min。浓缩得到本步标题化合物(100mg，收率：100.0％)。

[0356] 第三步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]噁唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0357] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(80mg，0.20mmol)溶于DMA(4mL)，加入第二步所得化合物(47.3mg，
0.22mmol)和DIPEA(263.2mg，2.04mmol)，在120℃‑140℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加
入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步标题化合
物(60mg，收率：53％)。

[0358] MS m/z(ESI)：568[M+H]+

[0359] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：7.82‑7.77(m，2H)，7.65‑7.63(m，3H)，7.59‑7.55(m，1H)，4.19(s，2H)，3.90(m，4H)，3.68‑3.64(m，2H)，3.34‑3.30(m，2H)，2.62‑2.61(m，2H)，
2.33‑2.29(m，1H)，1.75‑1.67(m，2H)，1.54‑1.48(m，2H)，1.16‑1.07(m，4H)。

[0360] 第四步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]噁唑‑6‑甲酸的制备

[0361] 将第三步所得化合物(60mg，0.11mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(20.9mg，0.37mmol)，在60℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物7(45mg，收率：74.0％)。

[0362] MS m/z(ESI)：554[M+H]+

[0363] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：7.82‑7.77(m，2H)，7.65‑7.63(m，3H)，7.59‑7.55(m，1H)，4.19(s，2H)，3.90(m，1H)，3.68‑3.64(m，2H)，3.34‑3.30(m，2H)，2.62‑2.61(m，2H)，
2.33‑2.29(m，1H)，1.75‑1.67(m，2H)，1.54‑1.48(m，2H)，1.16‑1.07(m，4H)。

[0364] 实施例7：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物8)的制备

[0365]

[0366] 第一步：2‑氨基‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0367] 将4‑氨基‑3‑甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g，0.028mol)溶于AcOH(50mL)，加入NaSCN(8.9g，0.11mol)，然后再滴加Br2(1.6mL，0.031mol)的AcOH(5mL)溶液，在室温下搅拌过夜。
将混合物过滤，滤液用氨水调节pH＝8‑9，过滤，滤饼干燥得到本步标题化合物(3g，收率：
45.0％)。

[0368] 第二步：2‑溴‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0369] 将化合物CuBr2(3.8g，0.017mol)溶于CH3CN(40mL)，滴加t‑BuONO(2.9mL，0.025mol)，然后加入第一步所得化合物(2.5g，0.011mol)，在30℃下搅拌过夜。向混合物加
入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物
(2.1g，收率：63.6％)。

[0370] 第三步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0371] 本步标题化合物合成采用类似实施例1第四步的操作，用本实施例第二步所得的化合物(60.2mg，0.2mmol)替代2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯并且用5‑环丙基‑3‑(2，
6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑三氟
醋酸盐(98.1mg，0.2mmol)代替5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5r，6aS)‑八氢环
戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑三氟醋酸盐，得到本步标题化合物(95mg，收率：
77.2％)。

[0372] MS m/z(ESI)：614[M+H]+1HNM(400MHz，CDCl3)δ：8.04(s，1H)，7.71‑7.68(m，1H)，7.43‑7.41(m，2H)，7.36‑7.34(m，1H)，4.22(s，2H)，3.97‑3.96(m，4H)，3.89(s，3H)，3.76‑
3.71(m，2H)，3.39‑3.37(m，2H)，2.81(m，2H)，2.11‑2.09(m，1H)，1.91‑1.86(m，3H)，1.57‑
1.52(m，2H)，1.28‑1.24(m，1H)，1.14‑1.11(m，2H)。

[0373] 第四步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0374] 化合物8的合成采用类似实施例1第五步的操作，用本实施例第三步所得化合物(95mg，0.15mmol)替代化合物2‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑
4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯，得到化
合物8(65mg，收率：72.2％)。

[0375] MS m/z(ESI)：600[M+H]+

[0376] 1HNM(400MHz，CDCl3)δ：8.04(s，1H)，7.71‑7.68(m，1H)，7.43‑7.41(m，2H)，7.36‑7.34(m，1H)，4.22(s，2H)，3.97‑3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，3.76‑3.71(m，2H)，3.39‑3.37(m，
2H)，2.81(m，2H)，2.11‑2.09(m，1H)，1.91‑1.86(m，3H)，1.57‑1.52(m，2H)，1.28‑1.24(m，
1H)，1.14‑1.11(m，2H)。

[0377] 实施例8：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物9)的制备

[0378]

[0379] 第一步：2‑三氟甲基苯甲醛肟的制备

[0380] 将2‑三氟甲基苯甲醛(2g，0.012mol)溶于乙醇(20mL)和水(7mL)，加入NaOH(0.92g，0.023mol)和NH2OH.HCl(1.2g，0.017mol)，在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩、过
滤，将滤饼干燥得到本步标题化合物(2.2g，收率：100.0％)。

[0381] 第二步：N‑羟基‑2‑(三氟甲基)亚胺苄基氯的制备

[0382] 将第一步所得化合物(0.79g，4.18mmol)溶于DMF(10mL)，加入NCS(0.61g，4.59mol)，在室温下搅拌过夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩得到本
步标题化合物(0.82g，收率：88.2％)。

[0383] 第三步：5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑甲酸甲酯的制备

[0384] 将第二步所得化合物(0.83g，3.72mmol)溶于Et3N(5mL)，加入3‑环丙基‑3‑氧代丙酸甲酯(0.57g，5.54mmol)，在室温下搅拌过夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，
干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(0.4g，收率：34.8％)。

[0385] 第四步：(5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑基)甲醇的制备

[0386] 将第三步所得化合物(0.5g，1.61mmol)溶于干燥的THF(10mL)，加入LiAlH4(0.13g，3.22mol)。在0℃下搅拌，直至TLC显示原料反应完全。向混合物加入十水硫酸钠终
止反应，过滤，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(0.45g，收率：
95.0％)。

[0387] 第五步：4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑的制备

[0388] 将化合物苯并三氮唑(0.25g，2.07mmol)溶于干燥的DCM(10mL)，在0℃滴加SOCl2(92.6mg，2.07mmol)。在室温下搅拌30min，再加入第四步所得化合物(0.45g，1.59mmol)，直
至TLC显示原料反应完全。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通
过柱层析纯化得到本步标题化合物(0.4g，收率：85.1％)。

[0389] 第六步：(3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0390] 本步标题化合物的合成采用类似实施例1第二步的操作，用本实施例第五步所得化合物(0.22g，0.73mmol)替代4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑，得到本步
标题化合物(0.24g，收率：66.7％)。

[0391] 第七步：5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑的制备

[0392] 本步标题化合物的合成采用类似实施例1第三步的操作，用本实施例第六步所得化合物(0.24g，0.49mmol)替代化合物(3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异
噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯，得到本步标题化合物。所
得化合物未经纯化直接用于下一步反应。

[0393] 第八步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0394] 本步标题化合物的合成采用类似实施例1第四步的操作，用本实施例第七步所得化合物(191mg，0.49mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5r，6aS)‑八氢环
戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(200mg，收率：68.0％)。

[0395] MS m/z(ESI)：602[M+H]+1HNM(400MHz，CDCl3)δ：8.15(s，1H)，7.77‑7.74(m，1H)，7.43‑7.41(m，2H)，7.36‑7.34(m，2H)，4.21(s，2H)，3.98‑3.96(m，1H)，3.90(s，3H)，3.76‑
3.70(m，2H)，3.39‑3.36(m，2H)，2.81(m，2H)，2.11‑2.09(m，1H)，1.91‑1.86(m，3H)，1.57‑
1.52(m，2H)，1.28‑1.24(m，1H)，1.14‑1.11(m，2H)。

[0396] 第九步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0397] 化合物9的合成采用类似实施例1第五步的操作，用本实施例第八步所得化合物(200mg，0.33mmol)替代2‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)
甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯，得到化合物9
(150mg，收率：77.3％)。

[0398] MS m/z(ESI)：588[M+H]+

[0399] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.15(s，1H)，7.77‑7.74(m，1H)，7.43‑7.41(m，2H)，7.36‑7.34(m，2H)，4.21(s，2H)，3.98‑3.96(m，1H)，3.76‑3.70(m，2H)，3.39‑3.36(m，2H)，2.81(m，
2H)，2.11‑2.09(m，1H)，1.91‑1.86(m，3H)，1.57‑1.52(m，2H)，1.28‑1.24(m，1H)，1.14‑1.11
(m，2H)。

[0400] 实施例9：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物10)的
制备

[0401]

[0402] 第一步：2‑二氟甲氧基苯甲醛肟的制备

[0403] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第一步的操作，用2‑二氟甲氧基苯甲醛(2g，0.012mol)替代2‑三氟甲基苯甲醛，得到本步标题化合物(2.2g，收率：100.0％)。

[0404] 第二步：2‑(二氟甲氧基)‑N‑羟基亚胺苄基氯的制备

[0405] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第二步的操作，用本实施例第一步所得化合物(2.1g，0.011mol)替代2‑三氟甲基苯甲醛肟，得到本步标题化合物(2.2g，收率：
90.5％)。

[0406] 第三步：5‑环丙基‑3‑(2‑二氟甲氧基苯基)异噁唑‑4‑甲酸甲酯的制备

[0407] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第三步的操作，用本实施例第二步所得化合物(2.2g，9.95mmol)替代N‑羟基‑2‑(三氟甲基)亚胺苄基氯，得到本步标题化合物
(2.0g，收率：65.1％)。

[0408] 第四步：(5‑环丙基‑3‑(2‑二氟甲氧基苯基)异噁唑‑4‑基)甲醇的制备

[0409] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第四步的操作，用本实施例第三步所得化合物(0.5g，1.62mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑甲酸甲酯，得到本
步标题化合物(0.4g，收率：87.9％)。

[0410] 第五步：4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑二氟甲氧基苯基)异噁唑的制备

[0411] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第五步的操作，用本实施例第四步所得化合物(0.5g，1.78mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑基)甲醇，得到本步
标题化合物(0.3g，收率：56.6％)。

[0412] 第六步：(3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑二氟甲氧基苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0413] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第六步的操作，用本实施例第五步所得化合物(0.15g，0.48mmol)替代4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑，得到本
步标题化合物(0.14g，收率：59.6％)。

[0414] 第七步：5‑环丙基‑3‑(2‑二氟甲氧基苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑的制备

[0415] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第七步的操作，用本实施例第六步所得化合物(0.14g，0.29mmol)替代(3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑4‑
基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯，得到本步标题化合物。所得化合
物未经纯化直接用于下一步反应。

[0416] 第八步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑二氟甲氧基苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0417] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第八步的操作，用本实施例第七步所得化合物(113mg，0.29mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环
戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(150mg，收率：86.7％)。

[0418] MS m/z(ESI)：600[M+H]+

[0419] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.82(s，1H)，8.22(s，1H)，7.62‑7.57(m，1H)，7.51‑7.48(m，2H)，7.40‑7.37(m，2H)，7.21(t，J＝64.6，1H)，4.25(s，2H)，3.97‑3.96(m，1H)，3.90
(s，3H)，3.69‑3.64(m，2H)，3.39‑3.37(m，2H)，2.76‑2.66(m，2H)，2.33‑2.26(m，1H)，1.79‑
1.74(m，2H)，1.60‑1.54(m，2H)，1.14‑0.98(m，4H)。

[0420] 第九步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑二氟甲氧基苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0421] 化合物10的合成采用类似实施例8第九步的操作，用本实施例第八步所得化合物(150mg，0.25mmol)替代化合物2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁
唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯，得
到化合物10(50mg，收率：34.2％)。

[0422] MS m/z(ESI)：586[M+H]+

[0423] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.82(s，1H)，8.22(s，1H)，7.62‑7.57(m，1H)，7.51‑7.48(m，2H)，7.40‑7.37(m，2H)，7.21(t，J＝64.6，1H)，4.25(s，2H)，3.97‑3.96(m，1H)，
3.69‑3.64(m，2H)，3.39‑3.37(m，2H)，2.76‑2.66(m，2H)，2.33‑2.26(m，1H)，1.79‑1.74(m，
2H)，1.60‑1.54(m，2H)，1.14‑0.98(m，4H)。

[0424] 实施例10：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物11)的制备

[0425]

[0426] 第一步：2，6‑二氟苯甲醛肟的制备

[0427] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第一步的操作，用2，6‑二氟苯甲醛(5g，0.035mol)替代2‑三氟甲基苯甲醛，得到本步标题化合物(5.0g，收率：90.9％)。

[0428] 第二步：2，6‑二氟‑N‑羟基亚胺苄基氯的制备

[0429] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第二步的操作，用本实施例第一步所得化合物(3.0g，0.019mol)替代2‑三氟甲基苯甲醛肟，得到本步标题化合物(3.2g，收率：
88.9％)。

[0430] 第三步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑甲酸甲酯的制备

[0431] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第三步的操作，用本实施例第二步所得化合物(3.2g，0.016mol)替代N‑羟基‑2‑(三氟甲基)亚胺苄基氯，得到本步标题化合物
(3.5g，收率：78.5％)。

[0432] 第四步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲醇的制备

[0433] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第四步的操作，用本实施例第三步所得化合物(0.5g，1.79mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑甲酸甲酯，得到本
步标题化合物(0.4g，收率：89.1％)。

[0434] 第五步：4‑(氯甲基)‑5‑环丙基3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑的制备

[0435] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第五步的操作，用本实施例第四步所得化合物(0.5g，1.99mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑基)甲醇，得到本步
的标题化合物(0.4g，收率：74.8％)。

[0436] 第六步：(3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0437] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第六步的操作，用本实施例第五步所得化合物(0.13g，0.48mmol)替代4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑，得到本
步标题化合物(0.11g，收率：50.0％)。

[0438] 第七步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑的制备

[0439] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第七步的操作，用本实施例第六步所得化合物(0.11g，0.24mmol)替代(3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑4‑
基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯，得到本步标题化合物。所得化合
物未经纯化直接用于下一步反应。

[0440] 第八步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0441] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第八步的操作，用本实施例第七步所得化合物(86.4mg，0.24mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢
环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(110mg，收率：
80.9％)。

[0442] MS m/z(ESI)：570[M+H]+

[0443] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.20(s，1H)，7.68‑7.56(m，2H)，7.32‑7.28(m，2H)，4.25(s，2H)，3.93‑3.92(m，4H)，3.68‑3.63(m，2H)，3.31‑3.27(m，2H)，2.68‑2.67(m，2H)，2.33‑
2.29(m，1H)，1.74‑1.69(m，2H)，1.58‑1.52(m，2H)，1.15‑1.07(m，4H)。

[0444] 第九步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0445] 化合物11的合成采用类似实施例8第九步的操作，用本实施例第八步所得化合物(110mg，0.19mmol)替代化合物2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁
唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯，得
到化合物11(50mg，收率：47.6％)。

[0446] MS m/z(ESI)：556[M+H]+

[0447] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.20(s，1H)，7.68‑7.56(m，2H)，7.32‑7.28(m，2H)，4.25(s，2H)，3.93‑3.92(m，1H)，3.68‑3.63(m，2H)，3.31‑3.27(m，2H)，2.68‑2.67(m，2H)，2.33‑
2.29(m，1H)，1.74‑1.69(m，2H)，1.58‑1.52(m，2H)，1.15‑1.07(m，4H)。

[0448] 实施例11：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸(化合物12)的制备

[0449]

[0450] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯的制备

[0451] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(79mg，0.20mmol)溶于DMA(4mL)，加入6‑氯‑5‑氟烟酸甲酯(38mg，
0.20mmol)和DIPEA(258mg，2.0mmol)，在100℃‑120℃下搅拌过夜。冷却后，向混合物加入水
和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步标题化合物
(57mg，收率：50％)。

[0452] MS m/z(ESI)：546[M+H]+

[0453] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.69(s，1H)，8.42‑8.41(m，1H)，7.68‑7.55(m，4H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，4H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，2H)，
2.34‑2.30(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0454] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸的制备

[0455] 将第一步所得化合物(57mg，0.1mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(20mg，0.5mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物
通过制备硅胶板纯化得到化合物12(43mg，收率：80％)。

[0456] MS m/z(ESI)：532[M+H]+

[0457] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.69(s，1H)，8.42‑8.41(m，1H)，7.68‑7.55(m，4H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，1H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，2H)，
2.34‑2.30(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0458] 实施例12：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑6‑甲基嘧啶‑4‑甲酸(化合物13)的制备

[0459]

[0460] 第一步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑6‑甲基嘧啶‑4‑甲酸甲酯的制备

[0461] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(86mg，0.22mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑氯‑6‑甲基嘧啶‑4‑甲酸甲
酯(41mg，0.22mmol)和DIPEA(284mg，2.2mmol)，在120℃‑130℃下搅拌过夜。冷却后，向混合
物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步标题
化合物(81mg，收率：68.2％)。

[0462] MS m/z(ESI)：543[M+H]+

[0463] 第二步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑6‑甲基嘧啶‑4‑甲酸的制备

[0464] 将第一步所得化合物(81mg，0.15mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(30mg，0.75mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，
浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得化合物13(31mg，收率：40％)。

[0465] MS m/z(ESI)：529[M+H]+

[0466] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：7.66‑7.55(m，3H)，6.94(s，1H)，4.18(s，2H)，3.89‑3.88(m，1H)，3.58‑3.53(m，2H)，3.33‑3.27(m，2H)，2.55‑2.54(m，2H)，2.35‑2.29(m，4H)，1.69‑
1.64(m，2H)，1.50‑1.44(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0467] 实施例13：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑1‑甲基‑1H‑吲唑‑3‑甲酸(化合物14)的制备

[0468]

[0469] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑1‑甲基‑1H‑吲唑‑3‑甲酸甲酯的制备

[0470] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(112mg，0.28mmol)、6‑溴‑1‑甲基‑1H‑吲唑甲酸甲酯(75mg，
0.28mmol)、Pd2(dba)3(26mg，0.03mmol)、RuPhos(13mg，0.3mmol)、Cs2CO3(274mg，
0.84mmol)加入甲苯中，N2保护下于80℃搅拌2h。冷却后，混合物过滤，滤液浓缩，残余物通
过制备硅胶板纯化得到本步标题化合物(100mg，收率：60.7％)。

[0471] MS m/z(ESI)：581[M+H]+

[0472] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：7.80‑7.78(m，1H)，7.65‑7.55(m，3H)，6.79‑6.77(m，1H)，6.54(s，1H)，4.21(s，2H)，3.98(s，3H)，3.91(m，4H)，3.32(m，2H)，3.11‑3.09(m，2H)，
2.61(m，2H)，2.34‑2.30(m，1H)，1.74‑1.72(m，2H)，1.51‑1.47(m，2H)，1.15‑1.06(m，4H)。

[0473] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑1‑甲基‑1H‑吲唑‑3‑甲酸的制备

[0474] 将第一步所得化合物(100mg，0.17mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(34mg，0.85mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，
浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物14(48mg，收率：47％)。

[0475] MS m/z(ESI)：567[M+H]+

[0476] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.70(s，1H)，7.80‑7.78(m，1H)，7.65‑7.55(m，3H)，6.79‑6.77(m，1H)，6.54(s，1H)，4.21(s，2H)，3.98(s，3H)，3.91(m，1H)，3.32(m，2H)，3.11‑
3.09(m，2H)，2.61(m，2H)，2.34‑2.30(m，1H)，1.74‑1.72(m，2H)，1.51‑1.47(m，2H)，1.15‑
1.06(m，4H)。

[0477] 实施例14：2‑((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物15‑A)和2‑((3aR，5S，
7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑
基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物15‑B)的制备

[0478]

[0479] 第一步：(3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合物15‑2A)和(3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，
6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合物15‑2B)的
制备

[0480] 将化合物15‑1A和15‑1B(任意比例的15‑1A和15‑1B，100mg，0.41mmol)溶于干燥的THF(5mL)，依次加入t‑BuOK(92mg，0.82mmol)、18‑冠醚‑6(216mg，0.82mmol)和4‑(氯甲基)‑
5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑(124mg，0.41mmol)。在室温下搅拌2小时，直至TLC显示
原料反应完全。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯
化得到本步的目标产物(125mg，收率：61％)。

[0481] 第二步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aS，5R，7aR)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(化合物15‑3A)和5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5S，
7aS)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(化合物15‑3B)的制备

[0482] 将第一步所得的产物(125mg，0.25mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(1mL)。在室温下搅拌2小时，直至TLC显示原料反应完全。将混合物浓缩得到本步的目标产物。所得产物未经
纯化直接用于下一步反应。

[0483] 第三步：2‑((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物15‑4A)和2‑((3aR，
5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑
基)4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物15‑4B)的制备

[0484] 将第二步所得的产物(73mg，0.25mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(102mg，0.25mmol)和DIPEA(323mg，2.5mmol)。在100℃‑120℃下搅拌4小时，
直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，
残余物通过柱层析纯化得到本步的目标产物(137mg，收率：88％)。

[0485] MS m/z(ESI)：616[M+H]+)1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.23‑8.22(m，1H)，7.67‑7.56(m，4H)，4.30‑4.24(m，2H)，3.90(s，3H)，3.55‑3.43(m，5H)，2.36‑2.31(m，1H)，2.23(m，2H)，
1.58‑1.48(m，4H)，1.23‑1.08(m，6H)。

[0486] 第四步：2‑((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物15‑A)和2‑((3aR，5S，
7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑
基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物15‑B)的制备

[0487] 将第三步所得的产物(137mg，0.22mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(44mg，1.1mmol)。在室温下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加入水和乙
酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步的目标产物(化合物
15，其为化合物15‑A和15‑B的混合物，65mg，收率：50％)。

[0488] MS m/z(ESI)：602[M+H]+1HNM(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.90(s，1H)，8.23‑8.22(m，1H)，7.67‑7.56(m，4H)，4.30‑4.24(m，2H)，3.55‑3.43(m，5H)，2.36‑2.31(m，1H)，2.23(m，
2H)，1.58‑1.48(m，4H)，1.23‑1.08(m，6H)。

[0489] 将化合物15(65mg)通过手性色谱法分离(分离条件为：色谱柱：CHIRALPAK AD‑H；流动相：正己烷/异丙醇/冰醋酸：65/35/0.1(V/V/V)；检测波长：214nm)，得到两个光学异构
体一化合物15‑t(1)：保留时间Rt＝9.261min，24mg，ee％＝98％，比旋光度 (化合
物的测量浓度c＝8.2mg/mL，溶剂：DMF)；化合物15‑t(2)：保留时间Rt＝12.503min，26mg，
ee％＝98％，比旋光度 (化合物的测量浓度c＝9.0mg/mL，溶剂：DMF)。

[0490] 实施例15：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物28)的制备

[0491]

[0492] 第一步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0493] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(100mg，0.25mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴苯并噻唑‑6‑甲酸甲酯
(73mg，0.25mmol)和DIPEA(322mg，2.5mmol)，在100℃‑120℃下搅拌过夜。冷却后，向混合物
加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步标题化
合物(120mg，收率：81％)。

[0494] MS m/z(ESI)：584[M+H]+

[0495] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.42(s，1H)，7.98‑7.55(m，5H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，4H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，2H)，2.34‑2.30(m，1H)，1.69‑
1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0496] 第二步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0497] 将第一步所得化合物(120mg，0.21mmol)溶于MeOH(4mL)，加入NaOH(29mg，0.7mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓
缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物28(70mg，收率：59％)。

[0498] MS m/z(ESI)：570[M+H]+

[0499] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.90(s，1H)，8.42(s，1H)，7.68‑7.55(m，5H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，1H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，2H)，2.34‑2.30
(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0500] 实施例16：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酰胺基)乙酸(化合物29)
的制备

[0501]

[0502] 第一步：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酰胺基)乙酸甲酯的制备

[0503] 将2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(70mg，0.12mmol)溶于DCM
(4mL)，加入甘氨酸甲酯(12.5mg，014mmol)、EDCI(32.3mg，018mmol)、HOBT(24.3mg，
0.18mmol)和DIPEA(46.4mg，0.36mmol)，在室温下搅拌过夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，
EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步标题化合物(60mg，收率：
76％)。

[0504] MS m/z(ESI)：659[M+H]+

[0505] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.17(s，1H)，7.82‑7.50(m，2H)，7.46(m，，2H)，6.90(s，1H)，4.80(s，2H)，4.36‑4.20(m，1H)，4.11(s，2H)，3.93(m，2H)，3.73(m，2H)，3.63(s，3H)，
2.73(t，J＝20.2Hz，1H)，2.21(m，2H)，1.75(m，2H)，1.40‑1.15(m，2H)，1.18‑0.77(m，4H)。

[0506] 第二步：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酰胺基)乙酸的制备

[0507] 将第一步所得化合物(50mg，0.076mmol)溶于MeOH(4mL)，加入NaOH(11mg，0.3mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓
缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物29(30mg，收率：61％)。

[0508] MS m/z(ESI)：645[M+H]+

[0509] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.87(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82‑7.50(m，2H)，7.46(m，，2H)，6.90(s，1H)，4.80(s，2H)，4.36‑4.20(m，1H)，4.11(s，2H)，3.93(m，2H)，3.73(m，2H)，
2.73(t，J＝20.2Hz，1H)，2.21(m，2H)，1.75(m，2H)，1.40‑1.15(m，2H)，1.18‑0.77(m，4H)。

[0510] 实施例17：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸(化合物33)的制备

[0511]

[0512] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯的制备

[0513] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(84mg，0.22mmol)溶于DMA(4L)，加入6‑氯‑5‑氟烟酸甲酯(41mg，
0.22mmol)和DIPEA(284mg，2.2mmol)，在100℃‑120℃下搅拌过夜。冷却后，向混合物加入水
和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步标题化合物
(40mg，收率：35％)。

[0514] MS m/z(ESI)：514[M+H]+

[0515] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.42‑8.41(m，1H)，7.50‑7.41(m，4H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，4H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，2H)，2.34‑2.30(m，
1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0516] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸的制备

[0517] 将第一步所得化合物(40mg，0.078mmol)溶于MeOH(5L)，加入NaOH(15mg，0.27mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，
浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物33(30mg，收率：77％)。

[0518] MS m/z(ESI)：500[M+H]+

[0519] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.69(s，1H)，8.42‑8.41(m，1H)，7.50‑7.41(m，4H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，1H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，2H)，
2.34‑2.30(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0520] 实施例18：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸(化合物34)的制备

[0521]

[0522] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯的制备

[0523] 本步标题化合物的合成参照实施例17第一步的操作，用5‑环丙基‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑(61mg，
0.32mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡
咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(100mg，收率：57％)。

[0524] MS m/z(ESI)：546[M+H]+

[0525] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.41(s，1H)，7.91(m，1H)，7.67‑7.50(m，4H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，4H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，2H)，2.34‑2.30
(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0526] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸的制备

[0527] 化合物34的合成参照实施例17第二步的操作，用6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑
氟烟酸甲酯(100mg，0.18mmol)替代6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异
噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯，得到化合物34
(57mg，收率：59％)。

[0528] MS m/z(ESI)：532[M+H]+

[0529] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.70(s，1H)，8.41(s，1H)，7.91(m，1H)，7.67‑7.50(m，4H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，1H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，
2H)，2.34‑2.30(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0530] 实施例19：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸(化合物35)的制备

[0531]

[0532] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯的制备

[0533] 本步标题化合物的合成参照实施例17第一步的操作，用6‑氯‑烟酸甲酯(51mg，0.2mmol)替代6‑氯‑5‑氟烟酸甲酯，得到本步标题化合物(80mg，收率：81％)。

[0534] MS m/z(ESI)：496[M+H]+

[0535] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.42‑8.41(m，1H)，7.50‑7.41(m，4H)，7.20‑7.15(m，1H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，4H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，
2H)，2.34‑2.30(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0536] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸的制备

[0537] 化合物35的合成参照实施例17第二步的操作，用6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯
(60mg，0.1mmol)替代6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲
氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯，得到化合物35(48mg，收率：
100％)。

[0538] MS m/z(ESI)：482[M+H]+

[0539] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.69(s，1H)，8.42‑8.41(m，1H)，7.50‑7.41(m，4H)，7.20‑7.15(m，1H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，1H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，
2.54‑2.51(m，2H)，2.34‑2.30(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，
4H)。

[0540] 实施例20：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸(化合物36)的制备

[0541]

[0542] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯的制备

[0543] 本步标题化合物合成参照实施例18第一步的操作，用6‑氯烟酸甲酯(69mg，0.32mmol)替代6‑氯‑5‑氟烟酸甲酯，得到本步标题化合物(90mg，收率：53％)。

[0544] MS m/z(ESI)：528[M+H]+

[0545] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.41(s，1H)，7.91(m，1H)，7.67‑7.50(m，5H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，4H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，2H)，2.34‑2.30
(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0546] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸的制备

[0547] 化合物36的合成参照实施例18第二步的操作，用6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸
甲酯(90mg，0.17mmol)替代6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁
唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯，得到化合物36
(30mg，收率：34％)。

[0548] MS m/z(ESI)：514[M+H]+

[0549] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.70(s，1H)，8.41(s，1H)，7.91(m，1H)，7.67‑7.50(m，5H)，4.19(s，2H)，3.90‑3.89(m，1H)，3.71‑3.67(m，2H)，3.41‑3.32(m，2H)，2.54‑2.51(m，
2H)，2.34‑2.30(m，1H)，1.69‑1.65(m，2H)，1.53‑1.47(m，2H)，1.16‑1.06(m，4H)。

[0550] 实施例21：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑(((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物37)的
制备

[0551]

[0552] 第一步：(3aR，5s，6aS)‑5‑(((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0553] 将(3aR，5S，6aS)‑5‑(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯(100mg，0.41mmol)溶于干燥的THF(5L)，依次加入t‑BuOK(66.9g，0.7mmol)、18‑冠醚‑6
(89.9mg，0.34mmol)和4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑(123mg，
0.41mmol)，在室温下搅拌2小时。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残
余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(140mg，收率：67.6％)。

[0554] 第二步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)甲氧基)甲基)异噁唑的制备

[0555] 将第一步所得化合物(140mg，0.20mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(1mL)，在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩得到本步标题化合物，所得化合物未经纯化直接用于下一步反
应。

[0556] 第三步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑(((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0557] 将第二步所得化合物(111mg，0.28mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(80.9mg，0.28mmol)和DIPEA(0.36g，2.8mmol)，在100℃‑120℃下搅拌4小
时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化
得到本步标题化合物(160mg，收率：93.0％)。

[0558] MS m/z(ESI)：616[M+H]+

[0559] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.22(s，1H)，7.79‑7.22(m，4H)，4.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.71(d，J＝7.4Hz，2H)，3.26(d，J＝10.9Hz，2H)，3.16(d，J＝6.4Hz，2H)，2.78(s，2H)，
2.38‑2.22(m，1H)，2.23‑2.10(m，1H)，1.63‑1.29(m，4H)，1.25‑1.00(m，4H)。

[0560] 第四步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑(((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0561] 将第三步所得化合物(160mg，0.26mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(50.96mg，0.91mmol)，在60℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物37(90mg，收率：57.7％)。

[0562] MS m/z(ESI)：602[M+H]+

[0563] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.69(s，1H)，8.22(s，1H)，7.79‑7.22(m，4H)，4.24(s，2H)，3.71(d，J＝7.4Hz，2H)，3.26(d，J＝10.9Hz，2H)，3.16(d，J＝6.4Hz，2H)，2.78(s，2H)，
2.38‑2.22(m，1H)，2.23‑2.10(m，1H)，1.63‑1.29(m，4H)，1.25‑1.00(m，4H)。

[0564] 实施例22：2‑((1R，5S)‑6‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑3‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物38A)和2‑((1S，5R)‑6‑
((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑3‑基)‑4‑
氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物38B)的制备

[0565]

[0566] 第一步：(1R，5S)‑6‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑3‑甲酸叔丁酯(化合物38‑2A)和(1S，5R)‑6‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯
苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑3‑甲酸叔丁酯(化合物38‑2B)的制
备

[0567] 将化合物38‑1A和38‑1B的混合物(任意比例100mg，0.47mmol)溶于干燥的THF(5mL)，依次加入t‑BuOK(76.7g，0.8mmol)、18‑冠醚‑6(103mg，0.39mmol)和4‑(氯甲基)‑5‑
环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑(141mg，0.47mmol)。在室温下搅拌2小时，直至TLC显示原
料反应完全。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化
得到本步的目标产物(110mg，收率：47.6％)。

[0568] 第二步：4‑((((1R，5S)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑6‑基)氧基)甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物38‑3A)和4‑((((1S，5R)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚
烷‑6‑基)氧基)甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物38‑3B)的制
备

[0569] 将第一步所得的产物(110mg，0.20mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(1mL)。在室温下搅拌2小时，直至TLC显示原料反应完全。将混合物浓缩得到本步的目标产物。所得化合物未
经纯化直接用于下一步反应。

[0570] 第三步：2‑((1R，5S)‑6‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑3‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物38‑4A)和2‑((1S，
5R)‑6‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑3‑
基)4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物38‑4B)的制备

[0571] 将第二步所得的产物(86mg，0.22mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(66.6mg，0.22mmol)和DIPEA(0.28g，2.2mmol)。在100℃‑120℃下搅拌4小
时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓
缩，残余物通过柱层析纯化得到本步的目标产物(90mg，收率：69.8％)。

[0572] MS m/z(ESI)：588[M+H]+

[0573] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.21(s，1H)，7.75‑7.39(m，4H)，4.14(m，2H)，3.97‑3.70(m，5H)，3.19(m，2H)，2.67(s，1H)，2.42‑2.29(m，2H)，1.37(d，J＝12.2Hz，1H)，1.23(s，
2H)，1.11(m，4H)。

[0574] 第四步：2‑((1R，5S)‑6‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑3‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物38A)和2‑((1S，5R)‑6‑
((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)‑3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑3‑基)‑4‑
氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物38B)的制备

[0575] 将第三步所得的产物(90mg，0.15mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(29.5mg，0.53mmol)。在60℃下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加
入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步的目标产
物(化合物38，其为化合物38A和38B的混合物；45mg，收率：52.3％)。

[0576] MS m/z(ESI)：574[M+H]+

[0577] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：12.34(s，1H)，8.21(s，1H)，7.75‑7.39(m，4H)，4.14(m，2H)，3.97‑3.70(m，2H)，3.19(m，2H)，2.67(s，1H)，2.42‑2.29(m，2H)，1.37(d，J＝12.2Hz，
1H)，1.23(s，2H)，1.11(m，4H)。

[0578] 实施例23：2‑((3aS，4R，6aR)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物39A)和2‑
((3aR，4S，6aS)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并
[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物39B)的制备

[0579]

[0580] 第一步：(3aS，4R，6aR)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯(化合物39‑2A)和(3aR，4S，6aS)‑4‑((5‑环丙
基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯
(化合物39‑2B)的制备

[0581] 将化合物39‑1A和39‑1B(任意比例，100mg，0.44mmol)溶于干燥的THF(5mL)，依次加入t‑BuOK(72mg，0.75mmol)、18‑冠醚‑6(96.5mg，0.37mmol)和4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑
(2，6‑二氯苯基)异噁唑(132mg，0.44mmol)。在室温下搅拌2小时，直至TLC显示原料反应完
全。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步
的目标产物(200mg，收率：92.6％)。

[0582] 第二步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aS，4R，6aR)‑八氢环戊二烯[c]吡咯‑4‑基)氧基)甲基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物39‑3A)和5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑
((((3aR，4S，6aS)‑八氢环戊二烯[c]吡咯‑4‑基)氧基)甲基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物39‑
3B)的制备

[0583] 将第一步所得的产物(200mg，0.42mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(1mL)。在室温下搅拌2小时，直至TLC显示原料反应完全。将混合物浓缩得到本步的目标产物。所得化合物未
经纯化直接用于下一步反应。

[0584] 第三步：2‑((3aS，4R，6aR)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物39‑4A)和
2‑((3aR，4S，6aS)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯
并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物39‑4B)的制备

[0585] 将第二步所得的产物(159mg，0.41mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(118mg，0.41mmol)和DIPEA(0.53g，4.1mmol)。在100℃‑120℃下搅拌4小时，
直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，
残余物通过柱层析纯化得到本步的目标产物(140mg，收率：56.9％)。

[0586] MS m/z(ESI)：602[M+H]+

[0587] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.89(s，1H)，8.23(s，1H)，7.61(m，4H)，4.26‑4.23(m，2H)，3.97(s，3H)，3.67(d，J＝17.7Hz，3H)，3.20(s，2H)，2.70(m，1H)，2.41‑2.26(m，2H)，
2.08(d，J＝4.5Hz，1H)，1.76(s，2H)，1.54‑1.30(m，2H)，1.29‑1.01(m，4H)。

[0588] 第四步：2‑((3aS，4R，6aR)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物39A)和2‑
((3aR，4S，6aS)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并
[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物39B)的制备

[0589] 将第三步所得的产物(140mg，0.23mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(6.44mg，0.12mmol)。在60℃下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加
入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步的目标产
物(化合物39，其为化合物39A和39B的混合物；93mg，收率：68.9％)。

[0590] MS m/z(ESI)：588[M+H]+

[0591] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.89(s，1H)，8.23(s，1H)，7.61(m，4H)，4.26‑4.23(m，2H)，3.67(d，J＝17.7Hz，3H)，3.20(s，2H)，2.70(m，1H)，2.41‑2.26(m，2H)，2.08(d，J＝
4.5Hz，1H)，1.76(s，2H)，1.54‑1.30(m，2H)，1.29‑1.01(m，4H)。

[0592] 实施例24：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑(5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物40A)和2‑((3aS，
5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑
基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物40B)的制备

[0593]

[0594] 第一步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物40‑2A)和2‑
((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)八氢‑1H‑异吲哚‑
2(3H)‑基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物40‑2B)的制备

[0595] 将化合物40‑1A和40‑1B(任意比例，189mg，0.63mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(309.9mg，0.63mmol)和DIPEA(812mg，6.3mmol)。在100℃‑120
℃下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用
水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步的目标产物(300mg，收率：75.9％)。

[0596] MS m/z(ESI)：628[M+H]+

[0597] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ7.99(d，J＝1.3Hz，1H)，7.80‑7.49(m，3H)，7.38(s，1H)，4.27(d，J＝2.5Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.43(s，4H)，2.33(d，J＝5.0Hz，2H)，2.22(s，2H)，
1.74‑1.36(m，4H)，1.19‑1.02(m，4H)。

[0598] 第二步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物40A)和2‑((3aS，
5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑2H‑异吲哚‑2(3H)‑
基)‑4‑甲氧基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物40B)的制备

[0599] 将第一步所得的产物(300mg，0.48mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(26.9mg，1.68mmol)。在60℃下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加
入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步的目标产
物(化合物40，其为化合物40A和40B的混合物；150mg，收率：51.0％)。

[0600] MS m/z(ESI)：614[M+H]+

[0601] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.37(s，1H)，7.99(d，J＝1.3Hz，1H)，7.80‑7.49(m，3H)，7.38(s，1H)，4.27(d，J＝2.5Hz，2H)，3.43(s，4H)，2.33(d，J＝5.0Hz，2H)，2.22(s，2H)，
1.74‑1.36(m，4H)，1.19‑1.02(m，4H).

[0602] 实施例25：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑(5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物41A)和2‑((3aS，5R，
7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑
基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物41B)的制备

[0603]

[0604] 第一步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物41‑2A)和2‑((3aS，
5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑
基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物41‑2B)的制备

[0605] 将化合物41‑1A和41‑1B(任意比例，256mg，0.63mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(182mg，0.63mmol)和DIPEA(812mg，6.3mmol)。在100℃‑120℃
下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步的目标产物(250mg，收率：68.1％)。

[0606] MS m/z(ESI)：584[M+H]+

[0607] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.48(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(m，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，3.89(s，3H)，3.44(m，3H)，2.42‑2.04(m，4H)，1.84‑1.36(m，4H)，
1.36‑0.94(m，7H)。

[0608] 第二步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物41A)和2‑((3aS，5R，
7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氟苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑
基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物41B)的制备

[0609] 将第一步所得的化合物(250mg，0.43mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(83.9mg，1.5mmol)。在60℃下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，向混合物加
入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步的目标产
物(化合物41，其为化合物41A和41B的混合物；120mg，收率：49.2％)。

[0610] MS m/z(ESI)：570[M+H]+

[0611] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.48(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62(m，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，3.44(m，3H)，2.42‑2.04(m，4H)，1.84‑1.36(m，，4H)，1.36‑0.94(m，
7H)。

[0612] 实施例26：6‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑5‑氟烟酸(化合物42A)和6‑((3aS，5R，7aR)‑5‑
((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑
5‑氟烟酸(化合物42B)的制备

[0613]

[0614] 第一步：(3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合物42‑2A)和(3aS，5R，7aR)‑5‑(5‑环丙基‑
3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合
物42‑2B)的制备

[0615] 将化合物42‑1A和42‑1B(任意比例，200mg，0.829mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)，在N2保护下冷却至0℃左右，加入叔丁醇钾(186mg，1.657mmol)和18‑冠醚‑6(438mg，
1.657mmol)搅拌，滴入溶于干燥的四氢呋喃的4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)
苯基)异噁唑(249mg，0.829mmol)搅拌3小时，直至TLC(PE∶EA＝3∶1)显示原料反应完全。向
混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到本步的目标产物
(400mg，收率：95.7％)。

[0616] 第二步：5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)‑4‑((((3aR，5S，7aS)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑盐酸盐(化合物42‑3A)和5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)‑
4‑((((3aS，5R，7aR)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑盐酸盐(化合物42‑3B)的混
合物的制备

[0617] 将第一步的产物(400mg，0.793mmol)溶于盐酸的1，4‑二噁烷溶液(4.0M)(5ml，20.0mmol)，将混合物搅拌过夜，至TLC显示原料反应完全，直接浓缩得到本步的目标产物
(300mg，收率：93.5％)。

[0618] 第三步：6‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯(化合物42‑4A)和6‑((3aS，5R，
7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2
(3H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯(化合物42‑4B)的制备

[0619] 将第二步的产物(200mg，0.742mmol)、5‑氟‑6‑氯烟酸甲酯(125mg，0.661mmol)和N，N‑二甲基甲酰胺(10ml)加入反应器中，搅拌加入碳酸钾(183mg，1.321mmol)并在80℃下
搅拌反应4小时。加水和乙酸乙酯萃取，干燥，残余物通过制备硅胶板(DCM∶MeOH＝20∶1)纯
化得到本步的目标产物(300mg，收率：81.5％)。

[0620] MS m/z(ESI)：558[M+H]+

[0621] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ8.42(s，1H)，7.71‑7.56(m，2H)，7.56‑7.48(m，1H)，7.38(m，2H)，4.33(s，2H)，3.88(s，3H)，3.60(s，2H)，3.51‑3.33(m，5H)，2.25(m，3H)，1.73‑1.38
(m，4H)，1.17‑0.93(m，4H)。

[0622] 第四步：6‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑5‑氟烟酸(化合物42A)和6‑((3aS，5R，7aR)‑5‑
((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑
5‑氟烟酸(化合物42B)的制备

[0623] 将第三步的产物(300mg，0.539mmol)溶于甲醇(5mL)中，滴加NaOH水溶液(108mg，2.695mmol)。将混合物在40℃下搅拌反应过夜。通过LC‑MS显示反应完全。加入盐酸水溶液
(2N)至溶液显酸性，将混合物直接浓缩，通过制备型HPLC得到本步的目标产物(化合物42，
其为化合物42A和42B的混合物；29mg，收率：10.0％)。

[0624] MS m/z(ESI)：544[M+H]+

[0625] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.41(s，1H)，8.42(s，1H)，7.71‑7.56(m，2H)，7.56‑7.48(m，1H)，7.38(m，2H)，4.33(s，2H)，3.60(s，2H)，3.51‑3.33(m，5H)，2.25(m，3H)，1.73‑
1.38(m，4H)，1.17‑0.93(m，4H)。

[0626] 实施例27：2‑((7R，8aS)‑7‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基))六氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物43A)和2‑
((7S，8aR)‑7‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基))六氢吡咯并[1，2‑a]
吡嗪‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物43B)的制备

[0627]

[0628] 第一步：(7R，8aS)‑7‑羟基六氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑2(1H)‑甲酸叔丁酯(化合物43‑2A)和(7S，8aR)‑7‑羟基六氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑2(1H)‑甲酸叔丁酯(化合物43‑2B)制
备

[0629] 将化合物43‑1A和化合物43‑1B(任意比例，150mg，0.645mmol)和Boc酸酐(282mg，1.292mmol)加入到反应器中，加入二氯甲烷(5mL)，滴入四五滴三乙胺，反应过夜，直至TLC
显示原料反应完全。将反应物直接浓缩，得到本步的目标产物(130mg，收率：83.1％)。

[0630] 第二步：(7R，8aS)‑7‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑2(1H)‑甲酸叔丁酯(化合物43‑3A)和(7S，8aR)‑7‑((5‑环丙基‑3‑(2，
6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑2(1H)‑甲酸叔丁酯(化合物
43‑3B)的制备

[0631] 将第一步的产物(130mg，0.536mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)，在N2保护下冷却至0℃左右，加入叔丁醇钾(120mg，1.073mmol)和18‑冠醚‑6(284mg，1.073mmol)。搅拌下
滴入溶于干燥的四氢呋喃的4‑氯甲基‑5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑(174mg，
0.536mmol)，搅拌3小时，直至TLC(PE∶EA＝3∶1)显示原料反应完全。向混合物加入水和乙酸
乙酯，EA层用水洗，以无水硫酸钠干燥，浓缩，得到本步的目标产物(250mg，收率：91.7％)。

[0632] 第三步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑(((7R，8aS)‑八氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑7‑基)氧基)甲基)异噁唑盐酸盐(化合物43‑4A)和5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)4‑(((7S，
8aR)‑八氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑7‑基)氧基)甲基)异噁唑盐酸盐(化合物43‑4B)的制备

[0633] 将第二步的产物(250mg，0.492mmol)溶于盐酸的1，4‑二噁烷溶液(4.0M)(5ml，20.0mmol)，将混合物搅拌过夜，至TLC显示原料反应完全，直接浓缩得到本步的目标产物
(200mg，收率：99.5％)。

[0634] 第四步：2‑((7R，8aS)‑7‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基))六氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物43‑5A)和2‑
((7S，8aR)‑7‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基))六氢吡咯并[1，2‑a]
吡嗪‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物43‑5B)的制备

[0635] 将第三步的产物(200mg，0‑490mmol)、2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(119mg，0.408mmol)和N，N‑二甲基甲酰胺(5ml)加入反应器中，搅拌加入碳酸钾(113mg，
0.816mmol)并在80℃下搅拌反应6小时。加水和乙酸乙酯萃取，干燥，残余物通过制备硅胶
板(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到本步的目标产物(150mg，收率：59.6％)。

[0636] MS m/z(ESI)：617[M+H]+

[0637] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ13.00(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95‑7.40(m，3H)，5.77(s，2H)，4.41‑3.79(m，5H)，3.89(s，3H)，3.34(m，3H)，3.00‑2.98(m，1H)，2.34(s，1H)，2.31‑
1.32(m，4H)，1.26‑0.95(m，4H)。

[0638] 第五步：2‑((7R，8aS)‑7‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基))六氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物43A)和2‑((7S，
8aR)‑7‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基))六氢吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑2
(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物43B)的制备

[0639] 将第四步的产物(150mg，0.243mmol)溶于甲醇(5mL)中，滴加NaOH的水溶液(49mg，1.214mmol)。将混合物在40℃下搅拌反应过夜。通过LC‑MS显示反应完全。加入盐酸水溶液
(2N)至溶液显酸性，将混合物直接浓缩，通过制备型HPLC得到本步的目标产物(化合物43，
其为化合物43‑A和43‑B的混合物；59mg，收率：40.2％)。

[0640] MS m/z(ESI)：603[M+H]+

[0641] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ13.00(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95‑7.40(m，3H)，5.77(s，2H)，4.41‑3.79(m，5H)，3.34(s，3H)，3.00(s，1H)，2.34(s，1H)，2.31‑1.32(m，4H)，1.26‑
0.95(m，4H)。

[0642] 实施例28：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物44)的
制备

[0643]

[0644] 第一步：2‑二氟甲基苯甲醛肟的制备

[0645] 将2‑二氟甲基苯甲醛(2g，0.013mol)溶于乙醇(30mL)和水(10mL)，加入NaOH(0.92g，0.026mol)和NH2OH.HCl(1.2g，0.015mol)，将混合物加热回流搅拌过夜。将反应液
浓缩、过滤，将滤饼干燥得到本步标题化合物(2.2g，收率：100.0％)。

[0646] 第二步：2‑(二氟甲基)‑N‑羟基亚胺苄基氯的制备

[0647] 将第一步所得化合物(2g，11.7mmol)溶于DMF(20mL)，加入NCS(1.7g，12.9mol)，在室温下搅拌过夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，得到本步标题化合
物(2g，收率：83.2％)。

[0648] 第三步：5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑甲酸甲酯的制备

[0649] 将第二步所得化合物(2g，9.75mmol)溶于Et3N(20mL)，加入3‑环丙基‑3‑氧代丙酸甲酯(1.53g，10.73mmol)，在室温下搅拌过夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干
燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(1.5g，收率：53.5％)。

[0650] 第四步：(5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲醇的制备

[0651] 将第三步所得化合物(1g，3.4mmol)溶于干燥的THF(20mL)，加入LiAlH4(0.26g，6.8mol)。在0℃下搅拌混合物，直至TLC显示原料反应完全。向混合物加入十水硫酸钠以终
止反应，过滤，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本步标题化合物(0.9g，收率：
95.0％)。

[0652] 第五步：4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲基)苯基)异噁唑的制备

[0653] 将苯并三氮唑(0.75g，6.56mmol)溶于干燥的DCM(20mL)，在0℃滴加SOCl2(0.78g，6.56mmol)。在室温下搅拌30min，再加入第四步所得化合物(0.9g，3.28mmol)，直至TLC显示
原料反应完全。向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯
化得到本步标题化合物(0.87g，收率：85.1％)。

[0654] 第六步：(3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0655] 本步标题化合物的合成采用类似实施例1第二步的操作，用本实施例第五步所得化合物(0.5g，1.76mmol)替代4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑，得到本步
标题化合物(0.55g，收率：65％)。

[0656] 第七步：5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲基)苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑三氟醋酸盐的制备

[0657] 本步标题化合物的合成采用类似实施例1第三步的操作，用本实施例第六步所得化合物(0.55g，1.15mmol)替代化合物(3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异
噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯，得到本步标题化合物，所
得化合物未经纯化直接用于下一步反应。

[0658] 第八步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0659] 本步标题化合物的合成采用类似实施例1第四步的操作，用本实施例第七步所得化合物(0.55g，1.15mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5r，6aS)‑八氢环
戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(350mg，收率：52.0％)。

[0660] MS m/z(ESI)：584[M+H]+

[0661] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(d，J＝1.4Hz，1H)，7.85‑7.79(m，1H)，7.71(m，2H)，7.64‑7.57(m，2H)，7.05‑6.77(t，J＝56Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.01(s，1H)，3.90(s，3H)，
3.77‑3.65(m，2H)，3.59(m，2H)，2.79(s，2H)，2.38‑2.28(m，1H)，1.89‑1.58(m，5H)，1.30‑
1.05(m，3H)。

[0662] 第九步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0663] 化合物44的合成采用类似实施例1第五步的操作，用本实施例第八步所得化合物(350mg，0.59mmol)替代化合物2‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁
唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯，得
到化合物44(220mg，收率：64.7％)。

[0664] MS m/z(ESI)：570[M+H]+

[0665] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.9.0(br，1H)，8.23(d，J＝1.4Hz，1H)，7.85‑7.79(m，1H)，7.71(m，2H)，7.64‑7.57(m，2H)，7.05‑6.77(t，J＝56Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.01(s，1H)，
3.77‑3.65(m，2H)，3.59(m，2H)，2.79(s，2H)，2.38‑2.28(m，1H)，1.89‑1.58(m，5H)，1.30‑
1.05(m，3H)。

[0666] 实施例29：7‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑甲酸(化合物46)的制备

[0667]

[0668] 第一步：7‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯的制备

[0669] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(500mg，1.86mmol)溶于甲苯(10mL)，加入7‑溴‑咪唑并[1，2‑a]吡
啶‑3‑甲酸乙酯(900mg，2.23mmol)和RuPhos(120mg，0.25mmol)、Cs2CO3(1.5g，4.60mmol)、
Pd2(dba)3(150mg，0.26mmol)，在90℃下搅拌8小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA
层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备纯化得到本步标题化合物(8mg，收率：0.8％)。

[0670] MS m/z(ESI)：581[M+H]+

[0671] 1HNMR(400MHz，DMSO)δ：12.45(s，1H)，8.17‑8.23(m，1H)，7.66‑7.69(m，3H)，6.77(s，1H)，5.55‑5.59(m，1H)，4.30(m，2H)，4.20(s，2H)，3.92(s，1H)，3.61‑3.66(m，2H)，3.08‑
3.34(m，2H)，2.66(s，2H)，2.47(s，3H)，2.30‑2.34(m，1H)，1.68‑1.72(m，2H)，1.51‑1.55(m，
2H)，1.09‑1.29(m，7H)。

[0672] 第二步：7‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑甲酸的制备

[0673] 将第一步所得化合物(8mg，0.014mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(0.33mg，0.59mmol)，在60℃下搅拌2小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物46(5mg，收率：64.1％)。

[0674] MS m/z(ESI)：567[M+H]+

[0675] 1HNMR(400MHz，DMSO)δ：12.45(s，1H)，8.17‑8.23(m，1H)，7.66‑7.69(m，3H)，6.77(s，1H)，5.55‑5.59(m，1H)，4.20(s，2H)，3.92(s，1H)，3.61‑3.66(m，，2H)，3.08‑3.34(m，
2H)，2.66(s，2H)，2.47(s，3H)，2.30‑2.34(m，1H)，1.68‑1.72(m，2H)，1.51‑1.55(m，2H)，
1.09‑1.23(m，4H)。

[0676] 实施例30：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑甲基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物47)的制备

[0677]

[0678] 第一步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑甲基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0679] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(135mg，0.35mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑甲基苯并[d]噻唑‑
6‑甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)和DIPEA(0.45g，3.5mmol)，在100℃‑110℃下搅拌4小时。冷
却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到本
步标题化合物(100mg，收率：47.6％)。

[0680] MS m/z(ESI)：598[M+H]+

[0681] 1HNMR(400MHz，DMSO)δ：12.45(s，1H)，8.17(s，1H)，7.66‑7.69(m，2H)，7.64(s，1H)，7.55‑7.59(m，1H)，4.20(s，2H)，3.92(s，1H)，3.89(s，3H)，3.61‑3.66(m，2H)，3.08‑
3.34(m，2H)，2.66(s，2H)，2.47(s，3H)，2.30‑2.34(m，1H)，1.68‑1.72(m，2H)，1.51‑1.55(m，
2H)，1.09‑1.23(m，4H)。

[0682] 第二步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑甲基苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0683] 将第一步所得化合物(100mg，0.17mmol)溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)，加入KOH(0.33mg，0.59mmol)，在60℃下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水
洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物47(70mg，收率：70.1％)。

[0684] MS m/z(ESI)：584[M+H]+

[0685] 1HNMR(400MHz，DMSO)δ：12.45(s，1H)，8.17(s，1H)，7.66‑7.69(m，2H)，7.64(s，1H)，7.55‑7.59(m，1H)，4.20(s，2H)，3.92(s，1H)，3.61‑3.66(m，2H)，3.08‑3.34(m，2H)，
2.66(s，2H)，2.47(s，3H)，2.30‑2.34(m，1H)，1.68‑1.72(m，2H)，1.51‑1.55(m，2H)，1.09‑
1.23(m，4H)。

[0686] 实施例31：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物48A)和2‑
((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑
异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物48B)的制备

[0687]

[0688] 第一步：(3aR，5S，7aS)‑5‑((5环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合物48‑2A)和(3aS，5R，7aR)‑5‑((5环丙基‑
3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合
物48‑2B)的制备

[0689] 将化合物48‑1A和48‑1B(任意比例，300mg，1.24mmol)溶于干燥的THF(15mL)，依次加入t‑BuOK(278mg，2.48mmol)、18‑冠醚‑6(655mg，2.48mmol)和4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑
(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑(372mg，1.24mmol)。在室温下搅拌2小时，直至TLC显示原料
反应完全。混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化得到
本步的目标产物(492mg，收率：78％)。

[0690] 第二步：5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)‑4‑((((3aR，5S，7aS)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物48‑3A)和5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯
基)‑4‑((((3aS，5R，7aR)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物
48‑3B)的制备

[0691] 将第一步的产物(492mg，0.98mmol)溶于DCM(12mL)，加入TFA(3mL)。在室温下搅拌2小时，直至TLC显示原料反应完全。将混合物浓缩得到本步的目标产物，所得产物未经纯化
直接用于下一步反应。

[0692] 第三步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物48‑4A)和
2‑((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑
1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物48‑4B)的制备

[0693] 将第二步的产物(100mg，0.25mmol)溶于DMA(5mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(73mg，0.25mmol)和DIPEA(323mg，2.5mmol)。在120℃下搅拌4小时，直至TLC显
示原料反应完全。冷却后，混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过
柱层析纯化得到本步的目标产物(64mg，收率：40％)。

[0694] MS m/z(ESI)：614[M+H]+

[0695] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.16(S，1H)，7.63‑7.52(m，3H)，7.42‑7.06(m，3H)，4.36‑4.29(m，2H)，3.89(s，3H)，3.46(m，5H)，2.36‑2.26(m，3H)，1.63‑1.47(m，4H)，1.23‑
1.06(m，6H)。

[0696] 第四步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物48A)和2‑
((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑
异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物48B)的制备

[0697] 将第三步的产物(64mg，0.1mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(20mg，0.5mmol)。在室温下搅拌4小时。冷却后，混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制
备硅胶板纯化得到本步的目标产物(化合物48，其为化合物48A和48B的混合物；16mg，收率：
30％)。

[0698] MS m/z(ESI)：600[M+H]+

[0699] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：8.16(S，1H)，7.63‑7.52(m，3H)，7.42‑7.06(m，3H)，4.36‑4.29(m，2H)，3.46(m，5H)，2.36‑2.26(m，3H)，1.63‑1.47(m，4H)，1.23‑1.06(m，6H)。

[0700] 将化合物48(16mg)通过手性色谱法分离(分离条件为：色谱柱：CHIRALPAK AD‑H；流动相：正己烷/乙醇/冰醋酸：70/30/0.1(V/V/V)；检测波长：254nm)，得到两个光学异构
体‑化合物48‑t(1)：保留时间Rt＝8.197min，7mg，ee％＝98％，比旋光度 (c＝
3.2336mg/mL，溶剂：MeOH；化合物48‑t(2)：保留时间Rt＝9.885min，6mg，ee％＝95％，比旋
光度 (c＝3.9628mg/mL，溶剂：MeOH)。

[0701] 实施例32：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]异噻唑‑3‑甲酸(化合物16)的制备

[0702]

[0703] 第一步：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]异噻唑‑3‑甲酸甲酯的制备

[0704] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(98mg，0.25mmol)、6‑溴苯并[d]异噻唑‑3‑甲酸甲酯(68mg，
0.25mmol)、Pd2(dba)3(26mg，0.03mmol)、RuPhos(13mg，0.3mmol)、Cs2CO3(245mg，0.75mmol)
加入甲苯中，在N2环境下于80℃搅拌2h。冷却后，混合物过滤，滤液浓缩，残余物通过制备硅
胶板纯化得到本步标题化合物(103mg，收率：72％)。

[0705] MS m/z(ESI)：584[M+H]+

[0706] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.13(s，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.91(s，1H)，3.82(s，3H)，3.39(m，2H)，3.11(m，2H)，2.63(s，
2H)，2.32(m，1H)，1.71(s，2H)，1.58‑1.41(m，2H)，1.08(m，4H).

[0707] 第二步：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)苯并[d]异噻唑‑3‑甲酸的制备

[0708] 将第一步所得化合物(103mg，0.18mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(36mg，0.90mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，
浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物16(56mg，收率：55.6％)。

[0709] MS m/z(ESI)：570[M+H]+

[0710] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.13(s，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.91(s，1H)，3.39(m，2H)，3.11(m，2H)，2.63(s，2H)，2.32(m，
1H)，1.71(s，2H)，1.58‑1.41(m，2H)，1.08(m，4H).

[0711] 实施例33：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)吡啶甲酸(化合物18)的制备

[0712]

[0713] 第一步：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)吡啶甲酸甲酯的制备

[0714] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(68mg，0.17mmol)、6‑溴甲基6‑溴吡啶甲酸甲酯(37mg，0.17mmol)、
Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol)、RuPhos(8mg，0.2mmol)、Cs2CO3(167mg，0.51mmol)加入甲苯中，
在N2环境下于80℃搅拌2h。冷却后，混合物过滤，滤液浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得
到本步标题化合物(66mg，收率：66.3％)。

[0715] MS m/z(ESI)：528[M+H]+

[0716] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：7.78‑7.50(m，6H)，4.20(s，2H)，3.92(m，1H)，3.86(s，3H)，3.65(m，2H)，3.29(m，2H)，2.64(m，2H)，2.32(m，1H)，1.79‑1.40(m，4H)，1.22‑0.93(m，
4H)。

[0717] 第二步：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)吡啶甲酸的制备

[0718] 将第一步所得化合物(60mg，0.11mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(23mg，0.55mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，
浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物18(28mg，收率：47.9％)。

[0719] MS m/z(ESI)：514[M+H]+

[0720] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ：7.78‑7.50(m，6H)，4.20(s，2H)，3.92(m，1H)，3.65(m，2H)，3.29(m，2H)，2.64(m，2H)，2.32(m，1H)，1.79‑1.40(m，4H)，1.22‑0.93(m，4H)。

[0721] 实施例34：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)喹啉‑6‑甲酸(化合物22)的制备

[0722]

[0723] 第一步：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)喹啉‑6‑甲酸甲酯的制备

[0724] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(1.6g，6.09mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴喹啉‑6‑甲酸甲酯
(1.6g，7.31mmol)和DIPEA(7.9g，60.9mmol)，在120℃‑130℃下搅拌2h。冷却后，向混合物加
入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶柱纯化得到本步标题化合
物(2.1g，收率：59.6％)。

[0725] MS m/z(ESI)：578[M+H]+

[0726] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.73‑7.40(m，4H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，4.20(s，2H)，
3.92(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65(m，2H)，3.29(m，2H)，2.64(m，2H)，2.32(m，1H)，1.79‑1.40
(m，4H)，1.22‑0.93(m，4H)。

[0727] 第二步：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)喹啉‑6‑甲酸的制备

[0728] 将第一步所得化合物(2.1g，3.63mmol)溶于MeOH(20mL)，加入NaOH(728mg，18.2mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，
浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物22(1.3g，收率：65.2％)。

[0729] MS m/z(ESI)：564[M+H]+

[0730] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.73‑7.40(m，4H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，4.20(s，2H)，
3.92(m，1H)，3.65(m，2H)，3.29(m，2H)，2.64(m，2H)，2.32(m，1H)，1.79‑1.40(m，4H)，1.22‑
0.93(m，4H)。

[0731] 实施例35：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物23)的
制备

[0732]

[0733] 第一步：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0734] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(180mg，0.44mmol)溶于DMA(4mL)，加入2‑溴‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑
甲酸甲酯(128mg，0.44mmol)和DIPEA(568mg，4.4mmol)，在120℃‑130℃下搅拌2h。冷却后，
向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶柱纯化得到本
步标题化合物(140mg，收率：52.3％)。

[0735] MS m/z(ESI)：618[M+H]+

[0736] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，7.85‑7.23(m，5H)，4.25(s，2H)，3.97(s，1H)，3.89(s，3H)，3.81‑3.54(m，2H)，3.31(m，2H)，2.74(s，2H)，2.31
(m，1H)，1.90‑1.45(m，4H)，1.20‑0.90(m，4H)。

[0737] 第二步：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0738] 将第一步所得化合物(140mg，0.23mmol)溶于MeOH(7mL)，加入NaOH(46mg，1.15mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，
浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物23(82mg，收率：60.9％)。

[0739] MS m/z(ESl)：604[M+H]+

[0740] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.93(s，1H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，7.85‑7.23(m，5H)，4.25(s，2H)，3.97(s，1H)，3.81‑3.54(m，2H)，3.31(m，2H)，2.74(s，2H)，2.31(m，1H)，1.90‑
1.45(m，4H)，1.20‑0.90(m，4H)。

[0741] 实施例36：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物27)的
制备

[0742]

[0743] 第一步：3，5‑二氯异烟醛肟的制备

[0744] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第一步的操作，用3，5‑二氯异烟醛(5g，0.028mol)替代2‑三氟甲基苯甲醛，得到本步标题化合物(4.3g，收率：80.3％)。

[0745] 第二步：3，5‑二氯‑N‑羟基异烟亚胺基氯的制备

[0746] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第二步的操作，用本实施例第一步所得化合物(2.0g，0.010mol)替代2‑三氟甲基苯甲醛肟，得到本步标题化合物(1.2g，收率：
50.3％)。

[0747] 第三步：5‑环丙基‑3‑(2，4‑二氯吡啶‑3‑基)异噁唑‑4‑甲酸甲酯的制备

[0748] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第三步的操作，用本实施例第二步所得化合物(1.1g，0.005mol)替代N‑羟基‑2‑(三氟甲基)亚胺苄基氯，得到本步的标题化合物
(0.95g，收率：60％)。

[0749] 第四步：(5‑环丙基‑3‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)异噁唑‑4‑基)甲醇的制备

[0750] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第四步的操作，用本实施例第三步所得化合物(0.95g，3.03mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑甲酸甲酯，得到本
步标题化合物(335mg，收率：38.9％)。

[0751] 第五步：4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)异噁唑的制备

[0752] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第五步的操作，用本实施例第四步所得化合物(172mg，0.6mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑4‑基)甲醇，得到本步
标题化合物(133g，收率：73.3％)。

[0753] 第六步：(3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0754] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第六步的操作，用本实施例第五步所得化合物(133mg，0.44mmol)替代4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑，得到本
步标题化合物(114mg，收率：52.3％)。

[0755] 第七步：5‑环丙基‑3‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)‑4‑((((3aR，5S，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑的制备

[0756] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第七步的操作，用本实施例第六步所得化合物(114mg，0.23mmol)替代(3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异噁唑‑
4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯，得到本步标题化合物。所得化
合物未经纯化直接用于下一步反应。

[0757] 第八步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯的制备

[0758] 本步标题化合物的合成采用类似实施例8第八步的操作，用本实施例第七步所得化合物(91mg，0.23mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环
戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(108mg，收率：73.9％)。

[0759] MS m/z(ESI)：603[M+H]+

[0760] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，8.86(s，2H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，7.59(m，1H)，4.26(s，2H)，3.92(s，1H)，3.85(s，3H)，3.72‑3.54(m，2H)，3.28(s，2H)，2.65(s，
2H)，2.34(m，1H)，1.76‑1.40(m，4H)，1.31‑0.93(m，4H)。

[0761] 第九步：2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸的制备

[0762] 化合物27的合成采用类似实施例8第九步的操作，用本实施例第八步所得的化合物(108mg，0.17mmol)替代化合物2‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑三氟甲基苯基)异
噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯，
得到化合物27(48mg，收率：47.1％)。

[0763] MS m/z(ESI)：556[M+H]+

[0764] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，8.86(s，2H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，7.59(m，1H)，4.26(s，2H)，3.92(s，1H)，3.72‑3.54(m，2H)，3.28(s，2H)，2.65(s，2H)，2.34(m，
1H)，1.76‑1.40(m，4H)，1.31‑0.93(m，4H)。

[0765] 实施例37：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸(化合物49)的制备

[0766]

[0767] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯的制备

[0768] 本步标题化合物的合成采用类似实施例11第一步的操作，用化合物5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)
异噁唑(115mg，0.30mmol)替代化合物5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑
八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(85mg，收率：
53.3％)。

[0769] MS m/z(ESI)：544[M+H]+

[0770] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，7.74‑6.94(m，，6H)，4.24(s，2H)，3.93(s，1H)，3.83(s，3H)，3.74‑3.60(m，2H)，3.39(d，J＝11.4Hz，2H)，2.59(s，2H)，2.35‑2.19(m，
1H)，1.74(m，2H)，1.58‑1.43(m，2H)，1.20‑0.94(m，4H)。

[0771] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸的制备

[0772] 化合物49的合成采用类似实施例11第二步的操作，用本实施例第一步所得化合物(85mg，0.16mmol)替代6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)
甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯，得到化合物49(33mg，收率：
37.5％)。

[0773] MS m/z(ESI)：530[M+H]+

[0774] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，7.74‑6.94(m，6H)，4.24(s，2H)，3.93(s，1H)，3.74‑3.60(m，2H)，3.39(d，J＝11.4Hz，2H)，2.59(s，2H)，2.35‑2.19(m，1H)，1.74(m，2H)，
1.58‑1.43(m，2H)，1.20‑0.94(m，4H)。

[0775] 实施例38：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸(化合物50)的制备

[0776]

[0777] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯的制备

[0778] 本步标题化合物的合成采用类似实施例11第一步的操作，用化合物5‑环丙基‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)
异噁唑(94mg，0.23mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊
二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(58mg，收率：43.5％)。

[0779] MS m/z(ESI)：562[M+H]+

[0780] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(t，J＝1.7Hz，1H)，7.73‑7.45(m，5H)，4.24(s，2H)，3.95(s，1H)，3.85(s，3H)，3.68(m，2H)，3.41(m，2H)，2.61(s，2H)，2.31(m，1H)，1.83‑1.66
(m，2H)，1.59‑1.46(m，2H)，1.20‑0.95(m，4H).

[0781] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸的制备

[0782] 化合物50的合成采用类似实施例11第二步的操作，用本实施例第一步所得化合物(58mg，0.10mmol)替代6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)
甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑5‑氟烟酸甲酯，得到化合物50(48mg，收率：
88％)。

[0783] MS m/z(ESI)：548[M+H]+

[0784] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(t，J＝1.7Hz，1H)，7.73‑7.45(m，5H)，4.24(s，2H)，3.95(s，1H)，3.68(m，2H)，3.41(m，2H)，2.61(s，2H)，2.31(m，1H)，1.83‑1.66(m，2H)，1.59‑
1.46(m，2H)，1.20‑0.95(m，4H).

[0785] 实施例39：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸(化合物51)的制备

[0786]

[0787] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯的制备

[0788] 本步标题化合物的合成采用类似实施例2第一步的操作，用5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑
(105mg，0.26mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯
并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(44mg，收率：30.8％)。

[0789] MS m/z(ESI)：526[M+H]+

[0790] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，8.07‑6.38(m，，7H)，4.24(s，2H)，3.93(s，1H)，3.86(s，3H)，3.74‑3.60(m，2H)，3.39(d，J＝11.4Hz，2H)，2.59(s，2H)，2.35‑2.19(m，
1H)，1.74(m，2H)，1.58‑1.43(m，2H)，1.20‑0.94(m，4H)。

[0791] 第二步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸的制备

[0792] 化合物51的合成采用类似实施例2第二步的操作，用本实施例第一步所得化合物(56mg，0.11mmol)替代化合物6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑
4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯，得到化合物51(11mg，收率：
15.4％)。

[0793] MS m/z(ESI)：512[M+H]+

[0794] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，8.07‑6.38(m，7H)，4.24(s，2H)，3.93(s，1H)，3.74‑3.60(m，2H)，3.39(d，J＝11.4Hz，2H)，2.59(s，2H)，2.35‑2.19(m，1H)，1.74(m，2H)，
1.58‑1.43(m，2H)，1.20‑0.94(m，4H)。

[0795] 实施例40：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸(化合物52)的制备

[0796]

[0797] 第一步：6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯的制备

[0798] 本步标题化合物的合成采用类似实施例2第一步的操作，用5‑环丙基‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑
(74mg，0.18mmol)替代5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并
[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步标题化合物(27mg，收率：27.8％)。

[0799] MS m/z(ESI)：544[M+H]+

[0800] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61‑7.33(m，4H)，6.38(d，J＝9.0Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.08‑3.91(m，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，2H)，3.35(d，J
＝9.6Hz，2H)，2.81(s，2H)，2.11(m，1H)，1.92(m，2H)，1.65‑1.53(m，2H)，1.26‑1.01(m，4H).

[0801] 第二步：6‑((3aR，5r，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸的制备

[0802] 化合物52的合成采用类似实施例2第二步的操作，用本实施例第一步所得化合物(27mg，0.05mmol)替代6‑((3aR，5s，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)
甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)烟酸甲酯，得到化合物52(7mg，收率：20％)。

[0803] MS m/z(ESI)：530[M+H]+

[0804] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61‑7.33(m，4H)，6.38(d，J＝9.0Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.08‑3.91(m，1H)，3.72(s，2H)，3.35(d，J＝9.6Hz，
2H)，2.81(s，2H)，2.11(m，1H)，1.92(m，2H)，1.65‑1.53(m，2H)，1.26‑1.01(m，4H)。

[0805] 实施例41：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物53A)和2‑
((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑
异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物53B)的制备

[0806]

[0807] 第一步：(3aR，5S，7aS)‑5‑((5环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合物53‑2A)和(3aS，5R，7aR)‑5‑((5环丙基‑
3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合
物53‑2B)的制备

[0808] 本步的目标产物的合成采用类似实施例31第一步的操作，用化合物4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(74mg，0.18mmol)替代化合物4‑(氯甲基)‑5‑环
丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑，得到本步的目标产物(118mg，收率：56.1％)。

[0809] 第二步：5‑环丙基‑4‑((((3aR，5S，7aS)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物53‑3A)和5‑环丙基‑4‑((((3aS，5R，
7aR)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑三氟醋酸盐(化
合物53‑3B)的制备

[0810] 本步的目标产物的合成采用类似实施例31第二步的操作，用本实施例第一步的产物(118mg，0.18mmol)替代实施例31第一步的产物，得到本步的目标产物，所得产物未经纯
化直接用于下一步反应。

[0811] 第三步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物53‑4A)和
2‑((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑
1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物53‑4B)的制备

[0812] 本步的目标产物的合成采用类似实施例31第三步的操作，用本实施例第二步的产物(97mg，0.23mmol)替代实施例31第二步的产物，得到本步的目标产物(125mg，收率：
87％)。

[0813] MS m/z(ESI)：632[M+H]+

[0814] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝1.1Hz，1H)，7.79‑7.49(m，5H)，4.40‑4.20(m，2H)，3.86(s，3H)，3.49(m，5H)，2.32(m，3H)，1.54(m，4H)，1.32‑1.00(m，6H)。

[0815] 第四步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物53A)和2‑
((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑
异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物53B)的制备

[0816] 本步的目标产物的合成采用类似实施例31第四步的操作，用本实施例第三步的产物(125mg，0.20mmol)替代实施例31第三步的产物，得到本步的目标产物(化合物53，其为化
合物53A和53B的混合物；100mg，收率：80％)。

[0817] MS m/z(ESI)：618[M+H]+

[0818] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝1.1Hz，1H)，7.79‑7.49(m，5H)，4.40‑4.20(m，2H)，3.49(m，5H)，2.32(m，3H)，1.54(m，4H)，1.32‑1.00(m，6H).

[0819] 实施例42：6‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基3‑(2(二氟甲氧基)苯基)异噁唑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)烟酸(54A)和6‑((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑
(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)烟酸(54B)的制备

[0820]

[0821] 第一步：6‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)烟酸甲酯(化合物54‑2A)和6‑((3aS，5R，7aR)‑5‑
((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)
烟酸甲酯(54‑2B)的制备

[0822] 将化合物54‑1A和54‑1B(105mg，0.26mmol)溶于DMA(5mL)，加入6‑溴烟酸甲酯(56mg，0.26mmol)和DIPEA(335mg，2.6mmol)。在120℃下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应
完全。冷却后，混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过柱层析纯化
得到本步的目标产物(44mg，收率：30.8％)。

[0823] MS m/z(ESI)：540[M+H]+

[0824] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.59‑7.39(m，2H)，7.37‑7.28(m，2H)，6.44(m，2H)，4.37(m，2H)，3.83(s，3H)，3.48(m，，4H)，2.52‑1.98(m，4H)，
1.64(m，4H)，1.46‑1.02(m，6H).

[0825] 第二步：6‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)烟酸(化合物54A)和6‑((3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙
基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)烟酸(化合
物54B)的制备

[0826] 将第一步所得的产物(44mg，0.08mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(16mg，0.4mmol)。在室温下搅拌4小时，直至TLC显示原料反应完全。冷却后，混合物加入水和乙酸
乙酯，EA层用水洗，干燥，浓缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到本步的目标产物(化合物
54，其为化合物54A和54B的混合物；9mg，收率：25％)。

[0827] MS m/z(ESI)：526[M+H]+

[0828] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.59‑7.39(m，2H)，7.37‑7.28(m，2H)，6.44(m，2H)，4.37(m，2H)，3.48(m，4H)，2.52‑1.98(m，4H)，1.64(m，4H)，
1.46‑1.02(m，6H)。

[0829] 实施例43：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑甲酸(化合物55)的制备

[0830]

[0831] 第一步：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑甲酸甲酯的制备

[0832] 将5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(690mg，1.78mmol)、6‑溴‑1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑甲酸甲酯(472mg，
1.76mmol)、Pd2(dba)3(165mg，0.18mmol)、RuPhos(84mg，0.18mmol)、Cs2CO3(1.7g，
5.28mmol)加入甲苯中，在N2环境下于80℃搅拌5h。冷却后，混合物过滤，滤液浓缩，所得产
物未经纯化直接用于下一步反应。

[0833] MS m/z(ESI)：580[M+H]+

[0834] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，7.87‑7.35(m，5H)，6.65(m，1H)，6.55(d，J＝1.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.98‑3.81(m，1H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H)，3.24‑2.96(m，4H)，
2.58(s，2H)，2.39‑2.19(m，1H)，1.84‑1.60(m，2H)，1.48(m，2H)，1.19‑1.00(m，4H)。

[0835] 第二步：6‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑甲酸的制备

[0836] 将第一步所得化合物(1g，1.72mmol)溶于MeOH(15mL)，加入NaOH(344mg，8.6mmol)，在室温下搅拌4小时。冷却后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA层用水洗，干燥，浓
缩，残余物通过制备硅胶板纯化得到化合物55(90mg，收率：9％)。

[0837] MS m/z(ESI)：566[M+H]+

[0838] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，7.87‑7.35(m，5H)，6.65(m，1H)，6.55(d，J＝1.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.98‑3.81(m，1H)，3.73(s，3H)，3.24‑2.96(m，4H)，2.58(s，2H)，
2.39‑2.19(m，1H)，1.84‑1.60(m，2H)，1.48(m，2H)，1.19‑1.00(m，4H)。

[0839] 实施例44：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(56A)和2‑((3aS，5R，
7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2
(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(56B)的制备

[0840]

[0841] 第一步：(3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合物56‑2A)和(3aS，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑
(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑甲酸叔丁酯(化合物
56‑2B)的混合物的制备

[0842] 本步的目标产物的合成采用类似实施例31第一步的操作，用化合物4‑(氯甲基)‑5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑(320mg，1.1mmol)替代化合物4‑(氯甲基)‑5‑环丙
基‑3‑(2‑(二氟甲氧基)苯基)异噁唑，得到本步的目标产物(322mg，收率：58.2％)。

[0843] 第二步：5‑环丙基‑4‑((((3aR，5S，7aS)‑八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物56‑3A)和5‑环丙基‑4‑((((3aS，5R，7aR)‑
八氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)氧基)甲基)‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物56‑
3B)的制备

[0844] 本步的目标产物的合成采用类似实施例31第二步的操作，用本实施例第一步的产物(322mg，0.64mmol)替代实施例31第一步的产物，得到本步的标题化合物，所得产物未经
纯化直接用于下一步反应。

[0845] 第三步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物56‑4A)和2‑
((3aR，5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异
吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物56‑4B)的制备

[0846] 本步的目标产物的合成采用类似实施例31第三步的操作，用本实施例第二步的产物(160mg，0.39mmol)替代实施例31第二步的产物，得到本步的目标产物(190mg，收率：
79.5％)。

[0847] MS m/z(ESI)：616[M+H]+

[0848] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，7.97‑7.50(m，5H)，4.33‑4.15(m，2H)，3.85(s，3H)，3.48(s，2H)，3.43(s，2H)，2.40‑2.08(m，3H)，1.69‑1.39(m，4H)，1.30‑1.04(m，7H)。

[0849] 第四步：2‑((3aR，5S，7aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物56A)和2‑((3aS，
5R，7aR)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2‑(三氟甲基)苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢‑1H‑异吲哚‑2
(3H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物56B)的制备

[0850] 本步的目标产物的合成采用类似实施例31第四步的操作，用本实施例第三步的产物(190mg，0.31mmol)替代实施例31第三不的产物，得到本步的目标产物(化合物56，其为化
合物56A和56B的混合物；150mg，收率：80％)。

[0851] MS m/z(ESI)：602[M+H]+

[0852] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，7.97‑7.50(m，5H)，4.33‑4.15(m，2H)，3.48(s，2H)，3.43(s，2H)，2.40‑2.08(m，3H)，1.69‑1.39(m，4H)，1.30‑1.04(m，7H)。

[0853] 实施例45：2‑((3aR，4r，6aR)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物57A)和
2‑((3aS，4s，6aS)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊
二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物57B)的制备

[0854]

[0855] 第一步：(3aR，4r，6aR)‑4‑(((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯(化合物57‑2A)和(3aS，4s，6aS)‑4‑
(((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2
(1H)‑甲酸叔丁酯的制备

[0856] 本步的目标产物的合成采用类似实施例2第二步的操作，用57‑1A和57‑1B(任意比例，200mg，0.83mmol)替代化合物(3aR，5S，6aS)‑5‑羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲
酸叔丁酯，得到本步的目标产物(234mg，收率：55.4％)。

[0857] 第二步：5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，4r，6aR)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑4‑基)甲氧基)甲基)异噁唑三氟醋酸盐(化合物57‑3A)和5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯
基)‑4‑((((3aS，4s，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑4‑基)甲氧基)甲基)异噁唑三氟醋酸盐
(57‑3B)的混合物的制备

[0858] 本步的标题化合物的合成采用类似实施例2第三步的操作，用本实施例第一步的产物(234mg，0.46mmol)替代化合物(3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁
唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯，得到本步的目标产物。所得
产物未经纯化直接用于下一步反应。

[0859] 第三步：2‑((3aR，4r，6aR)‑4‑(((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物57‑
4A)和2‑((3aS，4s，6aS)‑4‑(((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六
氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯(化合物57‑4B)的制备

[0860] 本步的目标产物的合成采用类似实施例2第四步的操作，用本实施例第二步的产物(188mg，0.46mmol)替代化合物5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5S，6aS)‑八氢
环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑，得到本步的目标产物(200mg，收率：
67.4％)。

[0861] MS m/z(ESI)：616[M+H]+

[0862] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72‑7.37(m，4H)，4.28(s，2H)，3.86(s，3H)，3.74‑3.60(m，1H)，3.61‑3.47(m，1H)，3.28‑3.16(m，4H)，2.80‑2.68(m，1H)，
2.39‑2.21(m，2H)，1.92‑1.65(m，3H)，1.41‑1.01(m，6H).

[0863] 第四步：2‑((3aR，4r，6aR)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物57‑A)和
2‑((3aS，4s，6aS)‑4‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)甲基)六氢环戊
二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸(化合物57‑B)的制备

[0864] 本步的目标产物的合成采用类似实施例2第五步的操作，用本实施例第三步的产物(200mg，0.31mmol)替代化合物2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁
唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噻唑‑6‑甲酸甲酯，得
到本步的标题化合物(化合物57，其为化合物57A和57B的混合物；68mg，收率：35.5％)。

[0865] MS m/z(ESI)：602[M+H]+

[0866] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72‑7.37(m，4H)，4.28(s，2H)，3.74‑3.60(m，1H)，3.61‑3.47(m，1H)，3.28‑3.16(m，4H)，2.80‑2.68(m，1H)，2.39‑2.21(m，
2H)，1.92‑1.65(m，3H)，1.41‑1.01(m，6H)。

[0867] 实施例46：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基‑)‑4‑氟苯并[d]噁唑‑6‑甲酸(化合物32)的制备

[0868]

[0869] 第一步：5‑溴‑1‑氟‑3‑甲氧基‑2‑硝基苯的制备

[0870] 将5‑溴‑1，3‑二氟‑2‑硝基苯(500mg，2.1mmol)溶于MeOH(10mL)，依次加入KOH(129mg，2.3mmol)，90℃加热回流1.5h，冷却，反应液用EA稀释并用水洗，将有机相蒸干得到
标题化合物，将其直接用于下一步(483mg，收率：91.9％)。

[0871] 第二步：4‑溴‑2‑氟‑6‑甲氧基苯胺的制备

[0872] 将第一步所得化合物(1g，4mmol)溶于MeOH(40mL)，加入雷尼镍(Raney‑Ni)，缓慢滴入水合肼(1g，20mmol)并在室温下搅拌2小时。反应液经硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，加
水，然后用EA萃取，将有机相蒸干得标题化合物(552mg，62.5％)。

[0873] 第三步：2‑氨基‑5‑溴‑3‑氟苯酚的制备

[0874] 将第二步所得化合物(932mg，4.2mmol)溶于DCM(30mL)中，冰浴下滴加BBr3(2.1g，8.4mmol)，于室温搅拌1h，将反应液倒入水中，用DCM萃取，将有机相蒸干，得到标题化合物
(552mg，63.8％)。

[0875] 第四步：6‑溴‑4‑氟苯并[d]噁唑‑2‑硫醇的制备

[0876] 将第三步所得化合物(500mg，2.4mmol)溶于THF中，加入TCDI(520mg，2.9mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液用水和EA萃取，将有机相蒸干，得到标题化合物(423mg，79.2％)。

[0877] 第五步：6‑溴‑2‑氯‑4‑氟苯并[d]噁唑的制备

[0878] 将第四步所得化合物溶于SOCl2(5mL)，加入3滴DMF，加热回流20min，蒸干反应液，通过制备硅胶板纯化残留物，得到标题化合物(359mg，75.8％)。

[0879] 第六步：6‑溴‑2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噁唑的制备

[0880] 将第五步所得化合物(359mg，1.44mmol)、5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)‑4‑((((3aR，5S，6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑5‑基)氧基)甲基)异噁唑(566mg，1.44mmol)和
DIEA(1.9g，14.4mmol)溶于DMA(10mL)，于120℃加热2h。将反应液倒入水中，用EA萃取，蒸干
有机相，通过制备硅胶板纯化残留物，得到标题化合物(814mg，93.1％)。

[0881] 第七步：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噁唑‑6‑甲腈的制备

[0882] 将第六步所得化合物(814mg，1.34mmol)、ZnCN2(235mg，2.01mmol)、Pd2(dba)3(123mg，0.13mmol)、XantPhos(78mg，0.13mmol)加入DMF(15mL)中，在N2环境下于110℃搅拌
4h。冷却后，将混合物过滤，浓缩滤液，通过制备硅胶板纯化残留物，得到标题化合物
(513mg，69.4％)。

[0883] 第八步：2‑((3aR，5S，6aS)‑5‑((5‑环丙基‑3‑(2，6‑二氯苯基)异噁唑‑4‑基)甲氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑4‑氟苯并[d]噁唑‑6‑甲酸的制备

[0884] 将第七步所得化合物(513mg，0.93mmol)溶于EtOH(8mL)中，加入40％NaOH水溶液(3mL)，于85℃加热2h，将反应液用4N HCl调至酸性，用EA萃取，浓缩有机相，通过制备硅胶
板纯化残留物，得到化合物32(105mg，19.4％)。

[0885] MS m/z(ESI)：572[M+H]+

[0886] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.05(s，1H)，7.64(m，5H)，4.20(s，2H)，3.91(s，1H)，3.70(s，2H)，3.35(s，4H)，2.64(s，2H)，2.34(s，1H)，1.62(m，4H)，1.12(m，4H)。

[0887] 采用与上述实施例1‑46的方法相类似的方法，制备了下表1中的化合物：

[0888] 表1.

[0889]

[0890]

[0891]

[0892]

[0893]

[0894]

[0895] 生物学测定

[0896] 实验例1.胆汁酸受体FXR辅激活因子结合试验

[0897] 1.试验方法

[0898] 采用Invitrogen·LanthaScreenTM TR‑FRET Farnesoid X Receptor Coactivator Assay试剂盒测定化合物对FXR的激活作用。

[0899] 将受体与不同浓度的化合物在室温下孵育后，加入荧光标记的辅激活因子短肽及铽标记的抗体，在室温下反应后检测FRET信号。以无受体蛋白组为空白，计算化合物对FXR
的激活活性EC50及最大激活效应Max(下述公式中max值)：

[0900] y＝min+(max‑min)/(1+(x/EC50)^(‑Hillslope))

[0901] 其中y为FRET结合信号，max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物的对数浓度，Hillslope为曲线斜率。

[0902] 另外，以鹅去氧胆酸(即CDCA)为阳性对照，通过以下公式计算本发明化合物的相对激活效力：

[0903] 相对激活效力(％)＝(Max/Max’)×100％

[0904] 其中，Max代表本发明化合物的最大激活效应，Max’代表CDCA的最大激活效应，二者均通过上文所示的公式计算得到。

[0905] 2.试验结果

[0906] 表2.本发明的化合物对FXR的EC50

[0907] 化合物编号 EC50(μM)鹅去氧胆酸(CDCA) 5.77
化合物1 0.20
化合物2 0.0024
化合物3 1.50
化合物5 0.04
化合物6 0.08
化合物7 0.04
化合物8 0.001
化合物9 0.06
化合物10 0.026
化合物11 0.024
化合物12 0.02
化合物14 0.22
化合物15 0.003
化合物16 0.012
化合物22 0.007
化合物23 0.013
化合物27 0.03
化合物28 0.011
化合物36 0.507
化合物40 0.008
化合物48 0.136
化合物48‑t(2) 0.068
化合物49 0.353
化合物50 0.171
化合物52 0.136
化合物53 0.073

[0908] 表2的数据显示，相对于鹅去氧胆酸(CDCA)的值为5.77μM的EC50，本发明的化合物3具有更低的EC50(1.50μM)，其他的本发明化合物具有甚至更低的EC50(0.001μM～0.62μM)，
表明本发明化合物对FXR具有更好的激活活性。

[0909] 表3.本发明的化合物对FXR的相对激活效力

[0910] 化合物编号 相对激活效力CDCA 100％
化合物2 112％
化合物3 104％
化合物5 148％
化合物7 133％
化合物8 138％
化合物9 157％
化合物10 302％
化合物11 188％
化合物12 152％
化合物14 164％
化合物15 171％
化合物16 125％
化合物22 121％
化合物23 245％
化合物27 159％
化合物28 150％
化合物36 175％
化合物40 141％
化合物48 138％
化合物48‑t(2) 149％
化合物49 210％
化合物50 232％
化合物52 148％
化合物53 152％

[0911] 表3的数据显示，本发明化合物的相对激活效力值均大于鹅去氧胆酸(CDCA)的相对激活效力，说明本发明化合物对FXR具有更好的最大激活效应。

[0912] 综合表2和表3的EC50值和相对激活效力数据显示，本发明的化合物对FXR具有较好的作用。尤其是化合物2、化合物5、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物
12、化合物14、化合物15、化合物23、化合物27、化合物28、化合物40和化合物53显示出较强
的对FXR的激活作用。

[0913] 本发明的其他化合物也具有相近的EC50值以及相对激活效力值，具有相类似的对FXR的激活活性和激活作用。

[0914] 实验例2.荧光素酶报告基因检测试验

[0915] 1.试验方法

[0916] 人胚胎肾细胞HEK293培养于含有10％FBS的DMEM培养基中。共转染质粒，使其高表达FXR和人源BSEP荧光素酶报告基因。将转染细胞消化、重悬，计数，然后接种于多孔板中。
加入10μL不同浓度待测化合物于多孔板中，使其终浓度分别为64μM、16μM、4μM、1μM、0.25μ
M、0.0625μM、0.0156μM、0.0039μM、0.000975μM、0.000244μM、0μM，DMSO终浓度为0.5％。待测
TM
化合物与细胞孵育18h后，加入Brigh‑Glo 检测试剂，用多功能全自动酶标仪检测相对化学
发光单位值(RLU)，用GraphPad Prism 5软件拟合化合物的EC50、Emax。

[0917] 2.试验结果

[0918] 测定结果列于下表4。

[0919] 表4

[0920]化合物编号 EC50(μM) Emax
化合物2 0.07 320％
化合物7 0.39 470％
化合物8 0.0088 408％
化合物9 0.48 653％
化合物12 0.54 500％
化合物15‑t(1) 0.07 423％
化合物15‑t(2) 0.09 410％
化合物16 0.12 399％
化合物22 0.05 533％
化合物23 0.05 557％
化合物27 0.46 571％
化合物28 0.12 473％
化合物40 0.01 256％
化合物48 1.15 364％
化合物48‑t(2) 0.21 531％
化合物53 0.2 327％

[0921] 表4的数据显示，本发明的化合物化合物2、化合物7、化合物8、化合物9、化合物12、化合物15‑t(1)、化合物15‑t(2)、化合物16、化合物22、化合物23、化合物27、化合物28、化合
物40、化合物48、化合物48‑t(2)、化合物53在体外细胞测定中，EC50值在0.008μM～1.15μM之
间，Emax值大于250％，表明本发明上述化合物在体外细胞测定中具有良好的FXR激活活性。

[0922] 本发明的其他化合物也具有相近的EC50值和ECmax值，具有相类似的在体外细胞测定中的FXR激活活性。

[0923] 实验例3.高血脂小鼠降血脂试验

[0924] 1.试验方法

[0925] 雄性C57BL/6小鼠喂食高脂饲料(饲料配方为：基础饲料+10％蔗糖+10％猪油+5％胆固醇)1个月，再根据动物体重随机分组。治疗组灌胃给予10mg/kg的本发明化合物，每天
给药1次，连续给药14天，给药的同时继续喂食高脂饲料。对照组给予同体积的生理盐水。

[0926] 末次给药后，动物禁食过夜，用分离胶采血管取血，在4℃下以4000转/分离心10分钟。离心后分离血清，用贝克曼生化仪测定血清总胆固醇(TC)。计算治疗组相对于对照组的
TC降低率。

[0927] 给药组TC降低率＝100％*(对照组TC‑治疗组TC)/对照组TC。

[0928] 2.试验结果

[0929] 测定结果列于下表5。

[0930] 表5.本发明化合物对高血脂小鼠血清TC的降低作用

[0931]化合物编号 给药剂量 给药方式及频率 TC降低率
化合物2 10mg/kg Po，qd*14 0.27％
化合物15 10mg/kg Po，qd*14 0.20％
化合物23 10mg/kg Po，qd*14 0.29％
化合物48 10mg/kg Po，qd*14 0.36％
化合物48‑t(2) 10mg/kg Po，qd*14 0.60％

[0932] 表5数据显示，连续14天口服灌胃给予10mg/kg的本发明化合物化合物2、化合物15、化合物23、化合物48、化合物48‑t(2)，均能显著降低高血脂小鼠的总胆固醇水平，降低
程度在20％‑60％之间。表明本发明化合物在体内试验中具有良好的药效。

[0933] 实验例4.大鼠药代动力学(PK)研究

[0934] 分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)给予雄性SD大鼠本发明的化合物和阳性化合物，考察药代动力学特点。IV和PO的给药剂量分别是1mg/kg和2mg/kg，溶媒系统均为5％DMSO：5％
Solutol：90％生理盐水。IV和PO给药后在不同时间点收集血液，血液采用肝素钠抗凝，离心
后得到血浆样品，保存于‑80℃。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC‑MS/MS分析。

[0935] 应用WinNonlin6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表6‑1和6‑2。

[0936] 表6‑1.IV给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数

[0937]

[0938] 表6‑1的数据显示，通过以1mg/kg的剂量IV给药的本发明化合物10和化合物15在大鼠体内的AUClast分别为552h*ng/ml和435h*ng/ml，对应的Cmax分别为1297ng/ml和
1111ng/ml，表明本发明化合物10和化合物15通过IV给药在大鼠体内具有优良的药物暴露
量。

[0939] 表6‑2.PO给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数

[0940]

[0941] 表6‑2的数据显示，通过以2mg/kg的剂量PO给药的本发明化合物10和化合物15在大鼠体内的AUClast分别为309h*ng/ml和209h*ng/ml，其生物利用度分别为28％和24％，表
明本发明化合物10和化合物15通过PO给药在大鼠体内具有优良的药物暴露量和生物利用
度。

[0942] 综合表6‑1和表6‑2，本发明的化合物10和化合物15通过IV和PO给药在大鼠体内具有充分优良的血浆药物暴露量和口服生物利用度。

[0943] 本发明的其他化合物也具有相近的结果，在大鼠体内具有相类似的药代动力学性质。

[0944] 本发明化合物在应用于FXR介导的疾病的药物时，在药物安全性方面显示出较好的效果，在动物体内或体外药效动力学或药代动力学方面均显示出良好的药物活性和体内
代谢优势。

[0945] 除本文中描述的那些实施方案外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中
所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整
体援引加入本文。