吡嗪药物及其制备方法、组合物及在胃肠病人护理的应用

摘要

本发明提供了一种新式分子结构的吡嗪药物，其具有下式：及其制备方法：首先将式(6)的1,4‑二腈基‑2,3‑二胺基‑2‑丁烯为初始原料合成式(5)的化合物；将上述合成的式(5)的化合物进一步合成式(4)的化合物；将上述合成的式(4)的化合物进一步合成式(3)的化合物；然后将上述合成的式(3)的化合物进一步合成式(2)的化合物；最后将上述合成的式(2)的化合物进一步合成目标化合物式(1)的化合物；药物组合的药物软膏及在胃肠病人护理上具有良好效果的应用。

权利要求

1.一种吡嗪药物，其特征在于，其具有下式：

2.一种制备权利要求1所述的吡嗪药物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)式(6)的1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯经过酰化反应和胺醛缩合成环反应得到式(5)的化合物；

b)式(5)的化合物经过催化腈基加氢还原氨基反应得到式(4)的化合物；

c)式(4)的化合物经过重氮化反应和胺醛缩合反应得到式(3)的化合物；

d)式(3)的化合物经过费歇尔吲哚环合反应得到式(2)的化合物；

e)式(2)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物。

3.根据权利要求2所述的吡嗪药物的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，在0℃条件下，缓慢把浓硫酸加到水中，滴加完后加入1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯，然后缓慢升温，继续缓慢滴加乙醛酸的水溶液，继续升温至回流反应，然后缓慢冷却至0℃，向反应液中加入冰乙醇后搅拌抽滤反应液，得到式(5)的化合物。

4.根据权利要求2所述的吡嗪药物的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，在高压反应釜中加入无水乙醇、式(5)的化合物和镍的催化剂，密封加氢气加压并缓慢升温反应，然后冷却至室温加入稀酸溶液，抽滤反应液，浓缩滤液得到式(4)的化合物。

5.根据权利要求2所述的吡嗪药物的制备方法，其特征在于，所述步骤c)中，把式(4)的化合物加入到水和盐酸的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠的水溶液，混合均匀得到溶液A；配置溶有氢氧化钾的水溶液，在0℃条件下，缓慢滴加溶有乙酰乙酸乙酯的乙醇，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；在0℃条件下，缓慢把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温反应，再用乙醚萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离得到式(3)的化合物。

6.根据权利要求2所述的吡嗪药物的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中，把式(3)的化合物和多聚磷酸加入甲苯中，加热搅拌反应，真空蒸除甲苯，然后加入冰水搅拌后抽滤反应液，滤饼经硅胶柱层析分离得到式(2)的化合物。

7.根据权利要求2所述的吡嗪药物的制备方法，其特征在于，所述步骤e)中，把式(2)的化合物加入酸溶液或者锂盐溶液中，加热至回流反应，冷却至室温，抽滤反应液，滤饼烘干后得到式(1)的化合物。

8.一种药物组合物，其特征在于，其包含：权利要求1所述的式(1)的化合物，以及其药学可接受的盐、或者它们的混合物；

以及一种或多种选自以下的药剂：单甘脂、IPP、白凡士林、尼泊尔金丙酯、丙二醇、尼泊尔金甲酯、丙三醇、MAP乳化剂、香精、薄荷油与水。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合为药物软膏。

说明书

吡嗪药物及其制备方法、组合物及在胃肠病人护理的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及临床护理领域，尤其涉及一种吡嗪药物及其制备方法、组合物及在胃肠病人护理的应用。

背景技术

[0002] 皮肤溃疡是常见的皮肤继发损害，皮肤缺损或破坏达真皮或真皮以下，单发或多发，急性期溃疡迅速扩大，表面覆有坏死组织、渗出物、结痂，溃疡周边皮肤红肿，具有病因复杂、病程长、易反复等特点。在胃肠科，经常有病人因溃疡性结肠炎导致外表皮皮肤溃疡，护理人员在对病人皮肤溃疡部位进行包扎后，如果溃疡缓解不好，会导致包扎绷带与溃疡伤口粘合，在换药过程中，更换绷带会给病人带来很大痛苦，因此，如何对病人皮肤溃疡进行有效护理，一直以来都是医护人员非常关心的问题。目前，为了减少病人在护理过程中的痛苦，医护人员一般采用银离子敷料在临床中应用，通过采用银离子具有杀菌作用，使溃疡部位进行快速结痂，减少绷带与伤口的粘性，可以减少病人在更换绷带过程中的痛苦，比较典型的银离子敷料是磺胺嘧啶银。

[0003] 目前，含氮杂环化合物因具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。但是在治疗因溃疡性结肠炎导致外表皮皮肤溃疡的护理上，含氮杂环化合物多是内服药物，直接用含氮杂环化合物作为治疗皮肤溃疡的外用药比较少，医生和患者面对的选择也比较少，因此急需合成一种新的含氮杂环化合物用于治疗因溃疡性结肠炎导致外表皮皮肤溃疡。

发明内容

[0004] 有鉴于此，本发明提供了一种新式分子结构的吡嗪药物及其制备方法、药物组合及在护理因溃疡性结肠炎导致外表皮皮肤溃疡上具有良好效果的用途。

[0005] 吡咯可作为某些医药中间体，在医药研究开发中占有十分重要的地位。例如，可以作为腺苷受体拮抗剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂等。在博士论文“新型血管生成抑制剂-沙利度胺(THD)类似物的设计、合成及其生物活性研究”中，作者及其团队合成出多种吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物，通过初步筛选，结果显示大部分化合物均有抑制血管内皮细胞的增值活性及抗肺癌、抑制人白血病细胞及抑制人原髓样白血病细胞的活性。郝宝玉等合成出一系列具有有效的蛋白酶抑制剂作用的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，能有效地、选择性地抑制JAK3，并能够阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达，而对于其他细胞因子和受体磷酸化有关的JAK酶家族成员没有抑制作用，可用于器官移植和治疗各种自身免疫性疾病；不仅如此，吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物还可以有效地治疗风湿病关节炎、牛皮癣、结肠炎和糖尿病等病症。

[0006] 吡嗪基团是非常重要的含双氮杂环，该类化合物具有非常显著的抗菌作用，例如临床上使用的吡嗪酰胺，渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢，造成死亡。

[0007] 结合吡咯和吡嗪的特点本发明采用的技术手段如下：

[0008] 一种吡嗪药物，具有良好的抗菌和杀菌效果，特别是对炭疽杆菌和金黄葡萄球菌都具有较好的活性抑制，其具有下式：

[0009]

[0010] 另外，可通过本领域技术人员已知的任意方法将本发明的式(1)化合物转化成如本文所述的任意盐。类似地，可通过本领域技术人员已知的任意方法将本发明的式(1)化合物的任意盐转化游离化合物。

[0011] 本发明的另一方面，提供一种对上述式(1)吡嗪药物的制备方法，包括以下步骤：

[0012]

[0013] a)式(6)的1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯经过酰化反应和胺醛缩合成环反应得到式(5)的化合物；

[0014] b)式(5)的化合物经过催化腈基加氢还原氨基反应得到式(4)的化合物；

[0015] c)式(4)的化合物经过重氮化反应和胺醛缩合反应得到式(3)的化合物；

[0016] d)式(3)的化合物经过费歇尔吲哚环合反应得到式(2)的化合物；

[0017] e)式(2)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物。

[0018] 本发明提供的一种式(1)吡嗪药物的制备方法，合成路径相对较短，收率基本达到70％以上。

[0019] 另外的，本发明还提供一种药物组合物，其包含：式(1)的化合物，以及其药学可接受的盐、或者它们的混合物和一种或多种药学上可接受的载体。

[0020] 该药物组合物，还可以包含一种或多种选自以下的药剂：单甘脂、IPP、白凡士林、尼泊尔金丙酯、丙二醇、尼泊尔金甲酯、丙三醇、MAP乳化剂、香精、薄荷油与水。在护理因溃疡性结肠炎导致外表皮皮肤溃疡上是一种新的药物组合，在临床护理实验中，对患者的皮肤溃疡的治愈效果非常显著，明显缩短了治愈的时间。

[0021] 根据本发明提供的该药物组合为药物软膏。

[0022] 优选的，本发明提供的药物组合在因胃肠性疾病导致的外表皮皮肤溃疡的护理上的应用。

[0023] 特别是该药物组合用于由炭疽杆菌或/和金黄葡萄球菌引起的皮肤溃疡护理。本发明的式(1)吡嗪类化合物制成的组合物对容易引起皮肤溃疡的炭疽杆菌和金黄葡萄球菌都具有较好的活性抑制，对治愈大部分由溃疡性结肠炎导致外表皮皮肤溃疡具有良好的效果。

具体实施方式

[0024] 以下结合对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

[0025] 一种吡嗪药物，具有良好的抗菌和杀菌效果，特别是对炭疽杆菌和金黄葡萄球菌都具有较好的活性抑制，其具有下式：

[0026]

[0027] 另外，可通过本领域技术人员已知的任意方法将本发明的式(1)化合物转化成如本文所述的任意盐。类似地，可通过本领域技术人员已知的任意方法将本发明的式(1)化合物的任意盐转化游离化合物。其中，式(1)化合物的盐类可以是可药用的取代基取代吡嗪环或者吡咯环任意一个或者两个以上的N-H中的H，成为可以药用的盐，或者成为盐类的游离化合物。

[0028] 本发明的另一方面，提供第一个制备方案，是一种对上述式(1)吡嗪药物的制备方法，其是一种优选的使用1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯作为原料的合成方法，并不用于限定本发明的式(1)吡嗪类化合物，其合成过程如下列流程1所示：

[0029]

[0030] 首先将式(6)的1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯为初始原料合成式(5)的化合物；将上述合成的式(5)的化合物进一步合成式(4)的化合物；将上述合成的式(4)的化合物进一步合成式(3)的化合物；然后将上述合成的式(3)的化合物进一步合成式(2)的化合物；最后将上述合成的式(2)的化合物进一步合成目标化合物式(1)的化合物。

[0031] 具体的包括以下步骤：

[0032] a)式(6)的1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯经过酰化反应和胺醛缩合成环反应得到式(5)的化合物；

[0033] b)式(5)的化合物经过催化腈基加氢还原氨基反应得到式(4)的化合物；其中使用的催化剂包括但不局限于雷尼镍、钯、铂等，在高压条件下反应进行。

[0034] c)式(4)的化合物经过重氮化反应和胺醛缩合反应得到式(3)的化合物；

[0035] d)式(3)的化合物经过费歇尔吲哚环合反应得到式(2)的化合物；

[0036] e)式(2)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物。

[0037] 其中，术语“酰化反应”、“胺醛缩合成环反应”、“催化腈基加氢还原”、“重氮化反应”、“胺醛缩合反应”、“费歇尔吲哚环合反应”、“脱羧反应”以及后面提到的“水解反应”应理解为使用本领域所熟知的试剂和条件，发生具有其名称对应的化合反应。

[0038] 在本发明的另一方面，提供第二种制备方案，是另一种对上述式(1)吡嗪药物的制备方法，其是一种优选的使用1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯作为原料的合成方法，并不用于限定本发明的式(1)吡嗪类化合物，其合成过程如下列流程2所示：

[0039]

[0040] 首先将式(6)的1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯为初始原料合成式(5)的化合物；将上述合成的式(5)的化合物进一步合成式(4)的化合物；将上述合成的式(4)的化合物进一步合成式(3)的化合物；将上述合成的式(3)的化合物进一步合成式(2)的化合物；相对于前一种制备方法，本方法最将上述合成的式(2)的化合物进一步合成式(7)的化合物，最后通过将上述合成的式(7)的化合物进一步合成目标化合物式(1)的化合物。前一种制备方法制备路径较短，操作过程比较简单，但是所需的反应温度较高，本方法则在中间化合物(2)的基础上先合成式(7)的化合物，再合成目标化合物(1)，其反应条件较为温和，可控性更高。

[0041] 具体的包括以下步骤：

[0042] a)式(6)的1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯经过酰化反应和胺醛缩合成环反应得到式(5)的化合物；

[0043] b)式(5)的化合物经过催化腈基加氢还原氨基反应得到式(4)的化合物；

[0044] c)式(4)的化合物经过重氮化反应和胺醛缩合反应得到式(3)的化合物；

[0045] d)式(3)的化合物经过费歇尔吲哚环合反应得到式(2)的化合物；

[0046] f)式(2)的化合物经过水解反应得到式(7)的化合物；

[0047] g)式(7)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物。

[0048] 实施例一：

[0049] 步骤a)：式(6)的1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯经过酰化反应和胺醛缩合成环反应得到式(5)的化合物：在0℃条件下，缓慢把浓硫酸加到水中，滴加完后加入1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯，然后缓慢升温，继续缓慢滴加乙醛酸的水溶液，继续升温至回流反应，然后缓慢冷却至0℃，向反应液中加入冰乙醇后搅拌抽滤反应液，得到式(5)的化合物。其中酰化反应和胺醛缩合成环反应在反应体系中同时发生；发生酰化反应除了原料以外的试剂包括但不局限于浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。而胺醛缩合成环反应的试剂包括多种酸、碱，或者可以是金属催化剂的催化下进行，并不局限于本实施例的乙醛酸。

[0050] 具体的：在反应瓶中，在0℃条件下，缓慢把浓硫酸18g(0.18mol)滴加到水1000mL中，滴加完后加入1,4-二腈基-2,3-二胺基-2-丁烯244g(1.8mol)，然后缓慢升温至50℃，缓慢滴加乙醛酸的水溶液270g(质量浓度为50％，1.8mol)，约1h滴加完毕，继续升温至回流，反应5h后缓慢冷却至0℃，冷却过程中有大量白色固体析出，向反应液中加入冰乙醇500mL，搅拌10min后抽滤反应液，得到 260g，收率为83％。

[0051] 步骤b)：式(5)的化合物经过催化腈基加氢还原氨基反应得到式(4)的化合物：在高压反应釜中加入无水乙醇、式(5)的化合物和镍的催化剂，密封加氢气加压并缓慢升温反应，然后冷却至室温加入稀酸溶液，抽滤反应液，浓缩滤液得到式(4)的化合物。其中使用的催化剂包括但不局限于镍、雷尼镍、钯、铂等，在高压条件下反应进行。

[0052] 具体的，在高压反应釜中，加入无水乙醇500mL，再加入 17g(0.1mol)，再加入雷尼镍3g，密闭反应釜，用氮气置换两次气体后通入氢气，使釜内的压力达到0.2MPa，缓慢升温至60℃，此时由于反应温度的上升，釜内反应剧烈，压力增大到
0.4MPa，反应30min后压力降低至0.3MPa，此时反应液中大部分为单还原产物，继续补充氢气使压力达到0.4MPa，反应2h后，冷却至室温，加入一定量的稀盐酸溶液，抽滤反应液，浓缩滤液得到 的盐酸盐22g，收率为88％。

[0053] 步骤c)：式(4)的化合物经过重氮化反应和胺醛缩合反应得到式(3)的化合物：把式(4)的化合物加入到水和盐酸的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠的水溶液，混合均匀得到溶液A；配置溶有氢氧化钾的水溶液，在0℃条件下，缓慢滴加溶有乙酰乙酸乙酯的乙醇，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；在0℃条件下，缓慢把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温反应，再用乙醚萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离得到式(3)的化合物。其中发生重氮化反应所需的试剂包括但不局限于盐酸、硫酸、过氯酸、氟硼酸等无机酸和亚硝酸钠；胺醛缩合反应的试剂包括多种酸、碱，或者可以是金属催化剂的催化下进行，并不局限于本实施例的氢氧化钾。

[0054] 具体的，在反应瓶中，把 55g(0.3mol)加入水3000mL和盐酸2000mL的混合溶液中，搅拌均匀后降温至0℃，在搅拌条件下，逐滴加入溶有亚硝酸钠24g(0.34mol)的水溶液1000mL，滴加完后混合均匀得到溶液A；在另一个反应瓶中配置溶有氢氧化钾156g(2.8mol)的水溶液3000mL，至于0℃条件下，缓慢滴加溶有乙酰乙酸乙酯60g(0.46mol)的乙醇250mL，滴加完后搅拌均匀配制得到溶液B；把溶液A至于0℃条件下，缓慢得把溶液B滴加入溶液A，滴加完后升温至40℃反应10min，再用乙醚1000mL萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(PE:EA＝9:1)得到
95g，收率为78％。

[0055] 步骤d)：式(3)的化合物经过费歇尔吲哚环合反应得到式(2)的化合物，把式(3)的化合物和多聚磷酸加入甲苯中，加热搅拌反应，真空整除甲苯，然后加入冰水搅拌后抽滤反应液，滤饼经硅胶柱层析分离得到式(2)的化合物。其中发生费歇尔吲哚环合反应的试剂包括但不局限于盐酸、硫酸、多聚磷酸、对甲苯磺酸等质子酸及氯化锌、氯化铁、氯化铝、三氟化硼等路易斯酸。

[0056] 具体的，在反应瓶中，把 111g(0.273mol)和多聚磷酸500g加入甲苯1000mL中，加热45℃，搅拌反应1h后开起真空，整除甲苯，然后加入冰水2000mL，搅拌10min后抽滤反应液，滤饼经硅胶柱层析分离(PE:EA＝9:1)得到 87g，收率为85％。

[0057] 步骤e)：式(2)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物；把式(2)的化合物加入盐酸溶液中，加热至回流反应，冷却至室温，抽滤反应液，滤饼烘干后得到式(1)的化合物。

[0058] 具体的，在反应瓶中，把 37g(0.1m)加入2M的HCl 500mL中，加热至回流，反应15h后，冷却至室温，抽滤反应液，滤饼烘干后得到 11g，收率为79％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.41(m,2H),5.79-5.77(m,2H),4.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.91(d,J＝6.0Hz,1H),3.13-3.11(m,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,2H),2.62(d,J＝12.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.57,149.32,137.24,137.09,129.36,
119.06,102.84,43.69,41.05,39.23,38.65.–HRMS((+)-ESI):m/z＝231.2776
(calcd.231.2768for C12H14N4O,[M+H]+)

[0059] 实施例二：

[0060] 本实施例中的步骤a)～d)与实施例一的步骤a)～d)类似，本实施例不再复述；

[0061] 步骤e)：式(2)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物；把式(2)的化合物加入硼酸溶液中，加热至回流反应，冷却至室温，抽滤反应液，滤饼烘干后得到式(1)的化合物。

[0062] 具体的，在反应瓶中，把 37g(0.1m)加入硼酸的饱和水溶液中，加热至回流，反应30h后，冷却至室温，抽滤反应液，滤饼烘干后得到 16g，收率为70％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.41(m,2H),5.79-5.77(m,2H),
4.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.91(d,J＝6.0Hz,1H),3.13-3.11(m,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,2H),
2.62(d,J＝12.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.57,149.32,137.24,137.09,
129.36,119.06,102.84,43.69,41.05,39.23,38.65.–HRMS((+)-ESI):m/z＝231.2776(calcd.231.2768for C12H14N4O,[M+H]+)

[0063] 实施例三：

[0064] 本实施例中的步骤a)～d)与实施例一的步骤a)～d)类似，本实施例不再复述；

[0065] 步骤e)：式(2)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物；把式(2)的化合物加入氯化锂溶液中，加热至回流反应，冷却至室温，抽滤反应液，滤饼烘干后得到式(1)的化合物。

[0066] 具体的，在反应瓶中，把 37g(0.1mol)和氯化锂8.5g(0.2mol)加入DMSO 200mL中，加热至180℃，反应10h后，把反应液倒入冰水中，搅拌后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到 17g，收率为74％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.41(m,2H),5.79-5.77(m,2H),4.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.91(d,J＝6.0Hz,1H),3.13-3.11(m,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,2H),2.62(d,J＝12.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.57,149.32,137.24,137.09,129.36,119.06,102.84,43.69,
41.05,39.23,38.65.–HRMS((+)-ESI):m/z＝231.2776(calcd.231.2768for C12H14N4O,[M+H]+)

[0067] 实施例四：

[0068] 本实施例中的步骤a)～d)与实施例一的步骤a)～d)类似，本实施例不再复述；

[0069] 步骤e)：式(2)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物；把式(2)的化合物加入氯化锂溶液中，加热至回流反应，冷却至室温，抽滤反应液，滤饼烘干后得到式(1)的化合物。

[0070] 在反应瓶中，把 37g(0.1mol)和氢氧化锂4.8g(0.2mol)加入DMSO 200mL中，加热至180℃，反应10h后，把反应液倒入冰水中，搅拌后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到 18g，收率为78％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.09
(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.41(m,2H),5.79-5.77(m,2H),4.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.91(d,J＝6.0Hz,1H),3.13-3.11(m,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,2H),2.62(d,J＝12.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.57,149.32,137.24,137.09,129.36,119.06,102.84,43.69,
41.05,39.23,38.65.–HRMS((+)-ESI):m/z＝231.2776(calcd.231.2768for C12H14N4O,[M+H]+)

[0071] 实施例五：

[0072] 本实施例中的步骤a)～d)与实施例一的步骤a)～d)类似，本实施例不再复述；

[0073] 对于第二种途径中，其步骤f)：制备式(7)的化合物：式(2)的化合物经过水解反应得到式(7)的化合物；把式(2)的化合物加入稀酸溶液中，加热反应后降至室温，抽滤反应液，滤饼烘干得到式(7)的化合物；其中发生水解反应使用的稀酸包括但不局限于：稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸等。

[0074] 具体的，在反应瓶中，把 37g(0.1mol)加入稀盐酸200mL中，加热至60℃，反应5h后降至室温，抽滤反应液，滤饼烘干后得到 30g，收率为94％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.47(s,1H),8.33(s,1H),7.49-7.48(m,2H),5.97(d,J＝6.0Hz,1H),
5.92(d,J＝6.0Hz,1H),3.52-3.51(m,2H),2.74(d,J＝12.0Hz,2H),2.55(d,J＝12.0Hz,
2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ169.93,168.45,153.32,146.50,141.22,141.05,127.81,
118.34,102.85,58.31,43.61,43.16,41.29,40.26。

[0075] 其步骤g)：式(7)的化合物制备目标化合物式(1)的化合物：式(7)的化合物经过脱羧反应生成式(1)的化合物，把式(7)的化合物加入吡嗪中，再加入碱式碳酸铜，加热反应，待反应完全后过滤反应液，再加入一定量的二氯甲烷，洗涤浓缩，经柱层析分离得到式(1)的化合物。

[0076] 具体的，在反应瓶中，把 32g(0.1mol)加入吡嗪200mL中，再加入碱式碳酸铜3.2g，在120℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入一定量的二氯甲烷，用水洗涤后浓缩，最后经柱层析分离得到 21g，收率为91％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.41(m,2H),5.79-5.77(m,2H),4.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.91(d,J＝6.0Hz,1H),3.13-3.11(m,2H),2.88(d,J＝12.0Hz,2H),2.62(d,J＝12.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.57,149.32,137.24,137.09,129.36,
119.06,102.84,43.69,41.05,39.23,38.65.–HRMS((+)-ESI):m/z＝231.2776
(calcd.231.2768for C12H14N4O,[M+H]+)。

[0077] 实施例六：

[0078] 另外的，本实施例提供一种药物组合物，其包含：式(1)的化合物，以及其药学可接受的盐、或者它们的混合物；

[0079] 该药物组合物，还可以包含一种或多种选自以下的药剂：单甘脂、IPP、白凡士林、尼泊尔金丙酯、丙二醇、尼泊尔金甲酯、丙三醇、MAP乳化剂、香精、薄荷油与水。其中式(1)的化合物 与单甘脂、IPP、白凡士林、尼泊尔金丙酯、丙二醇、尼泊尔金甲酯、丙三醇、MAP乳化剂、香精、薄荷油与水的质量比为：4.2～5.3:3.6～4.2:10～14:3～6:0.3～0.6:18～24:1.0～1.6:4～7:1～4:1～4:1～2.5:35～45。

[0080] 优选的，本实施例中式(1)的化合物 与单甘脂、IPP、白凡士林、尼泊尔金丙酯、丙二醇、尼泊尔金甲酯、丙三醇、MAP乳化剂、香精、薄荷油与水的质量比为：5:
4:12:4:0.5:20:1.5:5:3:3:2:40。

[0081] 根据本发明提供的该药物组合物为药物软膏。

[0082] 具体的，该药物组合物的药物软膏的制备方法为：在10℃条件下，在搅拌容器中加入水40g和丙二醇20g，再加入丙三醇5g和薄荷油2g，开动搅拌，加入式(1)的化合物5g，再依次加入单甘脂4g、IPP 12g、白凡士林4g、尼泊尔金丙酯0.5g、尼泊
尔金甲酯1.5g、MAP乳化剂3g和香精3g，保持在10℃的温度下搅拌2h，既得到药物软膏。

[0083] 实施例七：

[0084] 本实施例为(1)的化合物 的抗菌实验。选用炭疽杆菌和金黄葡萄糖球菌作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠
1g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)和固体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)；然后通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌处理。其次是菌液的制备，把大肠杆菌和金黄葡萄糖球菌菌种活化后，用移液枪移取
100μL活化后的菌液，置于灭完菌的100mL蒸馏水中混合均匀。最后通过紫外灯对平板进行灭菌，然后趁热将培养基快速倒入平板中，厚度约0.15cm，均匀铺平，静置，让其缓慢凝固，凝固后放入37℃的保温箱中培养一天做无杂菌检测。

[0085] 用DMF分别配置所合成的目标化合物及对照化合物溶液，置于容量瓶中待用。用打孔器在滤纸上打孔，孔径为5mm，然后将滤纸片灭菌后浸泡在浓度为0.1mg/mL的样品溶液中待用。

[0086] 在超净工作台上，点燃酒精灯，用移液枪取10μL稀释的培养液加到固体培养基表面，并涂布均匀。用无菌镊子取浸泡过的园滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验，其中一片进行空白对照。将放有药片的平板置于37℃恒温箱中培养24h，观察现象。通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。

[0087]

[0088] 可以发现，本发明提供的一种式(1)的化合物具有良好的抗菌和杀菌效果，特别是对炭疽杆菌和金黄葡萄球菌都具有较好的活性抑制。

[0089] 实施例八：

[0090] 本实施例为临床试验例，是为药物组合物的药物软膏在因胃肠性疾病导致的外表皮皮肤溃疡的护理上的应用。

[0091] 刘某，男性，43岁，因溃疡性结肠炎导致间断粘液脓血便伴四肢皮肤溃疡2年余入院。患者于入院前2年无明显诱因出现黏液脓血便，3～4次/天，四肢皮肤出现红斑，迅速发展为脓肿并出现溃疡，以双下肢为主，偶可累及前胸皮肤，伴发热、咳嗽、咳痰症状，体温最高可达39℃以上。

[0092] 入院查体：贫血貌，双肺听诊呼吸音增粗，肠鸣音活跃，双下肢近裸部可见皮肤脓肿愈合，溃疡面积最大3.0cm×4.5cm，最小为1.5cm×1.5cm，深度为0.1～0.5cm，部分溃疡基底部有不同程度的化脓或脓血性分泌物。

[0093] 首先进行常规碘伏消毒，如创面感染，先用3wt％双氧水清洁其浓性分泌物后再按程序清创，坏死组织过多的创面，宜采用少量多次的清创方法。治疗组中医护人员将软膏敷于创面，外用无菌纱布覆盖，固定，隔两日换药一次，重度感染者每日换药一次，直至愈合。空白对照组采用凡士林油纱布，浸湿1wt％庆大霉素后覆盖于创面，每日换药一次。

[0094] 治疗效果通过溃疡面愈合速度来看，治疗组第7天平均愈合速度为(0.37±0.12)cm2/天，明显快于空白对照组的(0.33±0.15)cm2/天。

[0095] 在护理因溃疡性结肠炎导致外表皮皮肤溃疡上是一种新的药物组合，在临床护理实验中，患者的皮肤溃疡的治愈速度要大于对照组，明显缩短了治愈的时间。

[0096] 特别是该药物组合用于由炭疽杆菌或/和金黄葡萄球菌引起的皮肤溃疡护理。本发明的式(1)吡嗪类化合物制成的组合物对容易引起皮肤溃疡的炭疽杆菌和金黄葡萄球菌都具有较好的活性抑制，对治愈大部分由溃疡性结肠炎导致外表皮皮肤溃疡具有良好的效果。

[0097] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。