一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，提供了一种阿扎胞苷注射液及制备方法。该注射液由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、pH调节剂和注射用水组成。制备方法为将焦亚硫酸钠和阿扎胞苷加入注射用水中，搅拌均匀后用调节至5.6‑6.7，然后再加入甘油和泊洛沙姆188，补加注射用水至配制总量，搅拌混合均匀调节pH值至5.5‑6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封，灯检，包装即得。本发明通过采用安瓿瓶灌装，避免了阿扎胞苷注射液由于高温出现浑浊的风险，优选助流剂和抗氧化剂提高产品的溶解度，本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射液制剂的长期存放过程后，检测各项指标均未发生明显变化，提高了药物制剂临床使用的安全性。

权利要求

1.一种阿扎胞苷注射液的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入60％～80％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用磷酸二氢钾调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH控制为5.6-6.7，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用磷酸二氢钾调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH控制为5.5-6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得；

所述阿扎胞苷注射液，由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、磷酸二氢钾和注射用水组成，以重量比计算，泊洛沙姆188∶阿扎胞苷的用量为0.5-2.5∶1；所述焦亚硫酸钠的浓度范围为0.5mg/ml～1.0mg/ml。

2.根据权利要求1所述的阿扎胞苷注射液的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：

称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用磷酸二氢钾调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用磷酸二氢钾调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得；

所述阿扎胞苷注射液，由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、磷酸二氢钾和注射用水组成，以重量比计算，泊洛沙姆188∶阿扎胞苷的用量为1.5∶1；所述焦亚硫酸钠的浓度范围为0.75mg/ml。

说明书

一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法

[0001] 本申请为分案申请，原案专利号为：201810058694.2，申请日为2018年1月22日，发明名称为：一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法。

技术领域

[0002] 本发明涉及药物合成工艺领域，具体涉及一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法。

背景技术

[0003] 骨髓增生异常综合症(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多(REAB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)及慢性粒-单核细胞白血(CMML)。

[0004] 阿扎胞苷(Azacitidine)，化学名称为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，是美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市，商品名维达扎(Vidaza)。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。临床主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)急性非淋巴细胞性白血病，也可用于治疗乳腺癌、黑色素瘤和肠癌等。

[0005]

[0006] 阿扎胞苷通过和胞苷相同的核酸运输系统快速进入细胞内以后，经过和胞苷相同的3阶段的细胞内磷酸化过程，形成阿扎胞苷三磷酸(Aza-CTP)进入RNA。另一方面，阿扎胞苷通过核苷酸还原酶经向脱氧体转换的转换反应，形成阿扎脱氧胞苷三磷酸Aza-dCTP进入DNA。一旦阿扎胞苷被纳入新合成的DNA，与DNA甲基转移酶不可逆性结合成复合体，表现出非竞争性抑制酶作用，直到游离DNA甲基转移酶耗尽。通过抑制没有吸纳阿扎胞苷的DNA链的甲基化来表现出细胞分化的诱导作用以及增殖抑制作用。MDS，与肿瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的启动子区域的高度甲基化有关。而给药阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓细胞DNA甲基化明显减少。

[0007] 阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，微溶于水，在水中易发生聚集，溶解性很差，且溶解后极易水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定性差，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。

[0008] 专利CN103251564A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，主要通过调节溶液的pH值，降低冻干后产品的有关物质。但该发明需要进行80℃水浴保温20分钟后去除活性炭，高温使阿扎胞苷降解加速，时间越长有关物质增长越多，同时也忽略了通过减少溶解时间来减少有关物质。

[0009] 专利CN101632643A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，使用维生素C来增加阿扎胞苷在水溶液中的稳定性。注射用阿扎胞苷主要有关物质来自水解产物，维生素C作为还原保护剂，无法抑制本品在水中分解，新组分的引入可能带来不必要的安全问题。

[0010] 上述专利CN103251564A和CN101632643A其主药浓度分别为4mg/ml和3.3mg/ml，相当于每瓶装量为25ml和30ml，造成冻干困难，周期加长，生产成本提高，间接降低了本品的稳定性。因此有必要提供一种工艺简单，质量稳定的注射用阿扎胞苷制剂。

[0011] 专利CN201310727931.7公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，处方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤、分装后冷冻干燥，冻干过程温度难以控制，温度的控制导致杂质的增加，给临床用药带来一定的安全因素。

[0012] 发明人在试验中发现，阿扎胞苷注射液在20℃影响因素条件下，外观性状会从无色澄明液体转变成呈现乳白色具有絮状物存在的液体，再者阿扎胞苷注射液采用预灌封注射器灌装，但是采用预灌封注射器包材成本高，生产周期长，对设备的灌装和加塞要求高，同时药液长期与胶塞接触，大大增加了产品的风险，本发明注射液采用安瓿瓶灌装，但是安瓿瓶在高温熔封的过程也会导致阿扎胞苷注射液外观性状从无色澄明液体转变成呈现乳白色具有絮状物存在的液体，发明者经过大量实验发现，目前的技术都不能解决这一问题。

发明内容

[0013] 针对以上不足，本发明提供了一种阿扎胞苷注射液及其制备方法，本发明注射液采用安瓿瓶灌装，发明者通过对处方的调整，克服了安瓿瓶在灌装过程由于高温熔封造成注射液外观性状改变的问题，避免了阿扎胞苷注射液由于高温出现浑浊的风险。

[0014] 本发明提供了一种阿扎胞苷注射液及其制备方法，一种阿扎胞苷注射液，由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、PH调节剂和注射用水组成。

[0015] 具体而言，本发明的过程是这样的。

[0016] 阿扎胞苷的水溶性较差，不易溶于水等无机溶剂，发明人在研发过程中加入各种助流剂，效果改善均不大，意外的发现，当发明人加入泊洛沙姆188，水溶性显著提高效果改善最为明显。进一步地，本发明又加入了焦亚硫酸钠，制备所得的注射液经检测，各项指标均符合规定。

[0017] 所述的阿扎胞苷注射液，以重量比计算，阿扎胞苷：泊洛沙姆188的用量为1：0.5-2.5。优选为1：1.5。

[0018] 所述的阿扎胞苷注射液，焦亚硫酸钠的浓度范围为0.5mg/ml～1.0mg/ml，优选为0.75mg/ml。

[0019] 所述的阿扎胞苷注射液，pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、磷酸二氢钾、乳酸或枸橼酸中的一种或几种，优选为磷酸二氢钾。

[0020] 所述的阿扎胞苷注射液，pH值为5.5-6.5，优选为6.0。

[0021] 所述的阿扎胞苷注射液，制备方法由以下步骤组成：

[0022] 称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入60％～80％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.6-6.7，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.5-6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0023] 进一步地，所述的阿扎胞苷注射液，制备方法由以下步骤组成：

[0024] 称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.6-6.7，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0025] 本发明提供的一种阿扎胞苷注射液与现有技术相比具有以下优点：

[0026] 本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装，可以有效避免阿扎胞苷注射液在高温情况下造成外观性状改变的风险，同时本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装，可以大量的节省包材成本。

[0027] 本发明优选了助流剂和抗氧化剂提高产品的溶解度，本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射液制剂的长期存放过程中，其各项指标均未发生明显变化，提高了制剂临床使用的安全性。

具体实施方式

[0028] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

[0029] 实施例1：

[0030] 处方

[0031]

[0032] 制备工艺:

[0033] 称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0034] 实施例2：

[0035] 处方

[0036]

[0037] 制备工艺:

[0038] 称取处方量、焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入60％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.6，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.5，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0039] 实施例3：

[0040] 处方

[0041]

[0042] 制备工艺:

[0043] 称取处方量、焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入80％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.7，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0044] 实施例4：

[0045] 处方

[0046]

[0047] 制备工艺:同实施例1

[0048] 实施例5：

[0049] 处方

[0050]

[0051] 制备工艺:同实施例1

[0052] 对比实施例1：

[0053] 处方

[0054]

[0055] 制备工艺:

[0056] 称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0057] 对比实施例2：

[0058] 处方

[0059]

[0060]

[0061] 制备工艺:

[0062] 称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0063] 对比实施例3：

[0064] 处方

[0065]

[0066] 制备工艺:

[0067] 称取处方量和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0068] 对比实施例4：

[0069] 处方

[0070]

[0071]

[0072] 制备工艺：

[0073] 称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和聚山梨酯80，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0074] 对比实施例5：

[0075] 处方

[0076]

[0077] 制备工艺：

[0078] 称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0079] 对比实施例6：

[0080] 处方

[0081]

[0082]

[0083] 制备工艺：

[0084] 称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。

[0085] 对比实施例7：

[0086] 处方

[0087]

[0088] 制备工艺：

[0089] 称取处方量泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、甘油和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，补加注射用水至配制总量，搅拌，过滤，灌装于预灌封注射器中。

[0090] 验证实施例

[0091] 1.样品检测

[0092] 将本发明实施例1～5与对比实施例1～6所得成品制剂在澄明度检测仪下检测其外观性状，其考察结果见下表1

[0093] 表1实施例1～5与对比实施例1～6外观性状考察结果

[0094]

[0095] 2.影响因素试验

[0096] 将本发明实施例1～5、对比实施例1-7所得成品制剂放在60℃的恒温恒湿箱中进行影响因素试验，考察其外观性状、pH值，含量和有关物质的变化情况，其考察结果见下表2。

[0097]

[0098]

[0099] 综上所述：由以上实验考察结果可知，本发明实施例1-5各项指标均未发生明显变化，但是对比实施例1-7(除对比实施例4)经过高温熔封后外观性状出现乳白色絮状浑浊，在经过60℃影响因素试验中本发明实施例1-5各项指标均未发生明显变化。